Протеогликаны – критические компоненты межклеточного матрикса и регуляции цикла волосяного фолликула
В начале своего выступления главный научный сотрудник Московского центра дерматовенерологии и косметологии, д.м.н., врач-дерматовенеролог, косметолог, президент ассоциации «Профессиональное общество трихологов», главный врач клиники лечебно-эстетической медицины «Институт красивых волос» Аида Гусейхановна Гаджигороева напомнила аудитории о том, что ткани организма – филогенетически сложившаяся система клеток и неклеточных структур, имеющих общность строения или происхождения и специализирующихся на выполнении определенных функций. С точки зрения морфофункциональной классификации выделяют эпителиальные ткани, ткани внутренней среды (соединительные ткани, лимфа, кровь), мышечную и нервную ткань.
Волосяной фолликул представляет собой совокупность тканей организма, поэтому до конца не удается понять его физиологию и определить все компоненты, которые участвуют в цикличности его функционирования.
В отношении рассматриваемой темы – протеогликаны и их роль в регуляции цикла волосяного фолликула – наибольший интерес представляет рыхлая волокнистая соединительная ткань. Особое место среди составляющих ее клеток занимают фибробласты, или семейство фибриллообразующих клеток. Они синтезируют компоненты межклеточного вещества: белки, протеогликаны, гликопротеины, необходимые для формирования основного вещества и волокон.
Синтез протеогликана начинается с синтеза корового белка в клетках соединительной ткани, далее к нему присоединяется гликозаминогликан, синтезируемый в аппарате Гольджи, и образовавшийся протеогликан выходит из клетки во внеклеточный матрикс. Распад протеогликанов происходит во внеклеточном матриксе под действием ферментов.
Протеогликаны и гликозаминогликаны, представляющие собой отрицательно заряженные цепочки сахаридов, способны связывать воду и обмениваться ионами. Это необходимо для поддержания гомеостаза в матриксе. Протеогликаны и гликозаминогликаны могут связывать и высвобождать цитокины и ростовые факторы, поэтому участвуют в ауто- и паракринной пространственно-временной регуляции всех клеточных процессов.
Протеогликаны являются компонентами клеточной мембраны и формируют гликокаликс, или внеклеточный матрикс, – обогащенную углеводами периферическую зону внешнего поверхностного покрытия мембраны большинства эукариотических клеток. Гликокаликс – это полисахаридный ворс на внешней поверхности клеток, состоящий из протеогликанов, гликопротеинов и гликолипидов.
На поверхности клеток компоненты матрикса связываются с гликокаликсом клетки, компоненты которого в свою очередь связаны с липидами и протеинами клеточной мембраны, образуя индивидуальный и типичный клеточный поверхностный слой. Эти структуры – важные компоненты передачи информации от матрикса в клетку и обратно. Таким образом обеспечивается «информационный диалог» между клеткой и внешним пространством.
В основе классификации протеогликанов лежит их локализация по отношению к клетке. Выделяют протеогликаны1:
Основными функциями протеогликанов являются:
Протеогликаны также могут связывать другие типы секретируемых белков – протеазы, ингибиторы протеаз.
Протеогликаны могут регулировать активность этих сигнальных молекул или других белков для получения определенных свойств в ткани, во-первых, за счет иммобилизации белка рядом с местом его секреции, ограничивая район действия белка, во-вторых, за счет инактивации белка, в-третьих, за счет создания резервуара белка, откуда он впоследствии может высвобождаться, в-четвертых, за счет защиты белка от протеолитической деградации, что продлевает его действие, в-пятых, за счет изменения или концентрирования белка для более эффективной его презентации рецепторам клеточной поверхности.
Фолликулярные протеогликаны играют структурную, функциональную и регулирующую роль в цикличном развитии волосяного фолликула2, 3.
По данным гистологических исследований, волосяные фолликулы экспрессируют уникальные по составу протеогликаны и распределение этих специализированных протеогликанов в волосяном фолликуле значительно меняется в течение цикла роста волоса4–6.
Поскольку факторами роста в волосяном фолликуле управляют определенные белковые структуры, протеогликаны крайне необходимы для обеспечения их участия в развитии и питании фолликула, а также регулировки этих структур2.
Перераспределение фолликулярных протеогликанов соответствует упреждающему, а не пассивному сценарию и не пропорционально относительным изменениям размеров отдельных областей фолликула4.
Для волосяных фолликулов характерны такие протеогликаны, как версикан, аггрекан, декорин и синдекан 1 (рис. 1).
Версикан обнаруживается в зрелых волосяных фолликулах с максимальной экспрессией в фазе анагена, с ее уменьшением в катагеновой и исчезновением в телогеновой фазе. При этом его присутствие в зоне bulge постоянно7.
Экспрессия версикана в сосочке уменьшается у пациентов старше 50 лет, что предполагает мощную связь с сенильной алопецией8. При андрогенетической алопеции экспрессия версикана в мелких пушковых волосах уменьшена вследствие действия андрогенов4.
В ходе исследований in vitro установлено, что принудительная экспрессия молекул версикана частично восстанавливает индуктивность клеток дермального сосочка во время реконструкции молекул кожи. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что версикан необходим для передачи сигнала от клеток дермального сосочка к стволовым клеткам фолликула и инициирования регенерации волос9.
Синдекан SDC-1 обнаруживается в эпителиальном отделе наружного корневого влагалища и сосочке волосяного фолликула в фазу анагена. В фазе телогена его представленность уменьшается. Синдекан регулирует сигналы адгезии, миграцию и рост волос посредством растворимых лигандов внеклеточного матрикса (в частности, Wnt, Shh, TFG-β, FGF, EGF).
Декорин – протеогликан, богатый лейцином. Он экспрессируется в основном в волосяном фолликуле и сальной железе. Декорин блокирует действие различных эпидермальных факторов роста, отрицательно воздействующих на волосяной фолликул. В частности, он блокирует TFG-β-1, который помимо ингибирования роста волоса стимулирует местный синтез андрогенов10, а также угнетает трансмембранный рецептор, который активируется при связывании с эпидермальным фактором роста и участвует в андрогенетической алопеции3. Анализ экспрессии генов показал, что декорин высоко экспрессирован в области bulge. С возрастом снижается экспрессия декорина, а также количество KRT15-позитивных стволовых клеток волосяного фолликула. Уменьшение количества стволовых клеток в волосяном фолликуле считается причиной старческой алопеции. Установлено, что удаление декорина способствовало дифференцировке стволовых клеток волосяного фолликула. При культивировании стволовых клеток волосяного фолликула на чашках с покрытием декорина наблюдалось еще более недифференцированное состояние: возможность стволовых клеток фолликула синтезировать себе подобные клетки сохранялась. Это крайне важно для поддержания жизни волосяного фолликула. Таким образом, был сделан вывод, что декорин функционирует как компонент ниши стволовых клеток, а дефицит стволовых клеток в волосяном фолликуле, вызванный снижением экспрессии декорина, может быть причиной возрастного выпадения волос11.
Как было отмечено ранее, с возрастом уровень протеогликанов уменьшается. Так, у 20 здоровых индивидов сравнили образцы кожи затылочной области. Пациентов разделили на две равные группы в зависимости от возраста: 33,3 ± 6,3 и 83,8 ± 2,8 года. У пожилых лиц отмечался меньший диаметр капиллярных волокон. По данным иммунофлюоресцентного анализа, в образцах их кожи показатели версикана, бигликана, хондроитина сульфата и синдекана также были существенно ниже. Исследователи сделали вывод, что процесс старения капилляров преимущественно обусловлен изнашиванием капиллярных волокон и старением фолликула вследствие снижения его комплексной активности. Полученные результаты дали основание предположить наличие связи между процессами старения и истончения капилляров и концентрацией протеогликанов11.
По данным другого исследования, при иммуногистохимическом окрашивании лобной и затылочной областей большее количество протеогликанов на гистологических срезах отмечено у детей, чем у взрослых6.
Некоторые исследователи доказали, что заместительная терапия протеогликанами, в частности версиканом и декорином, уменьшала старение капилляров, обусловленное внешними и внутренними факторами12.
Еще в конце прошлого века было показано, что во время фазы катагена в дермальном сосочке и соединительнотканной оболочке волосяного фолликула происходит утрата протеогликана хондроитина сульфата. При этом одномоментно усиливается связь активированных макрофагов с регрессирующим фолликулом13.
Чуть позже один из авторов исследования сделал вывод, что хондроитин-протеогликаны препятствуют активации цитотоксических клеток, формируя защитный барьер вокруг луковицы, и создают иммунные привилегии для фолликула в фазе анагена2.
Нарушение обмена фолликулярных протеогликанов функционально влияет на рост и жизненный цикл волосяного фолликула. Поскольку способность фолликулярных клеток синтезировать протеогликаны снижена, уменьшается концентрация биоактивных протеогликанов и, как следствие, прогрессирует фолликулярная гипогликания (рис. 2).
Выраженная фолликулярная гипогликания может приводить к постепенному изменению соотношения длительности фаз телогена и анагена и снижению максимального размера волосяного фолликула. На ранней стадии фолликулярной гипогликании отмечается субклиническое изменение размера фолликула, так называемая протеогликановая фолликулярная гипотрофия. В дальнейшем процесс усугубляется с развитием протеогликановой атрофии волосяного фолликула. Клинически она проявляется прогрессирующим уменьшением размеров фолликула.
Считается, что именно протеогликановая фолликулярная атрофия приводит к миниатюризации волос при их выпадении, что не может быть устранено удалением андрогенов.
Роль отдельных протеогликанов в механизмах роста и потери волос была подробно описана в работе А.Г. Гаджигороевой в соавторстве с учеными из Швеции и Норвегии14. В ней также рассмотрены механизмы биологической активности протеогликановой заместительной терапии продуктом Нуркрин® с комплексом Marilex® при типичной и телогеновой алопеции14.
В заключение докладчик представила собственные данные использования протеогликанов в клинической практике (рис. 3). Она подчеркнула, что применение препаратов на основе протеогликанов в составе комплексной терапии показано пациентам с потерей волос по женскому и мужскому типу: женщинам с андрогенетической алопецией первой и второй стадий, мужчинам – первой – третьей стадий. Кроме того, применение протеогликанового комплекса рекомендовано пациентам с сенильной алопецией, при гнездной алопеции – на фоне снижения дозы системной иммуносупрессивной терапии.
В России доступен единственный продукт, содержащий комплекс протеогликанов, – Нуркрин®.
Нуркрин® производится в Дании. Он показан как женщинам, так и мужчинам. Продолжительность его применения составляет от четырех до шести месяцев и более по одной таблетке два раза в день.
Продукт Нуркрин как эффективное управление ростом и восстановлением волос при алопециях различного генеза
Продолжила тему использования протеогликанов в клинической практике главный научный сотрудник лаборатории репаративных процессов НИИ общей патологии и патофизиологии РАН, научный консультант Центра дерматологии и косметологии, д.м.н., профессор Елена Николаевна ВОЛКОВА.
Выступающая отметила, что в последние годы в области трихологии особое внимание уделялось изучению механизмов влияния биологически активных веществ и других факторов на трансформацию волосяного фолликула. Два года назад на российском фармацевтическом рынке появился современный продукт для заместительной терапии – Нуркрин®.
Нуркрин® зарекомендовал себя как высокоэффективное средство. На сегодняшний день его применяют в 46 странах мира.
Нуркрин® позволяет проводить заместительную терапию протеогликанами у лиц с алопецией различного генеза, с поредением волос вследствие ряда дерматозов и старения. Его можно применять как отдельно, так и в сочетании с другими методиками лечения.
Как известно, причины и типы выпадения волос могут быть разнообразными: симптом другого заболевания, самостоятельная нозология и т.д. Однако при любой алопеции нарушается нормальный цикл роста волос.
Волосяной фолликул способен последовательно и многократно переходить в разные фазы. Смена фаз обеспечивается взаимодействием различных специализированных клеток в комплексе молекулярных сигналов.
Генерация волосяного фолликула зависит от циклической активации собственных стволовых клеток. В фазе анагена важная роль отводится активации различных сигнальных путей для регулировки работы нужных генов. Протеогликаны контролируют активацию сигнального пути, обеспечивая пролиферацию стволовых клеток в волосяной луковице.
Точная настройка активаторов и ингибиторов цикла развития волоса зависит не только от пространственно настроенной регулировки экспрессии гена, но и от протеогликанов. Это еще один биологический язык, на котором разговаривают клетки.
Для модуляции нормального циклического роста волос в фолликуле должны присутствовать определенные протеогликаны в нужной концентрации. Доказано, что при снижении содержания протеогликанов увеличивается потеря волос и ограничивается возобновление их роста.
Известно, что в регулировании цикла развития волосяного фолликула участвуют такие специфические протеогликаны, как версикан, декорин, синдекан. Протеогликаны синтезируются в организме дермальными фибробластами. Выделяют две генетически независимые популяции фибробластов – папиллярного и сетчатого слоев. При этом фибробласты папиллярного слоя синтезируют декорин, сетчатого – версикан.
Декорин относится к малым протеогликанам (молекулярный вес около 40 кДа), богатым лейцином. Он регулирует активность многих сигнальных молекул, модулирует передачу сигнала трансформирующим факторам роста β, эпидермальным факторам роста и другим факторам роста – известным участникам цикличного роста волосяного фолликула.
Декорин выступает в качестве индуктора анагена.
На фазу анагена приходится пик содержания версикана. При этом его уровень значительно снижается в фазы катагена и телогена5.
Синдекан – сложный по своему строению протеогликан. Он регулирует Wnt-сигнальный каскад (сокращение произошло от слияния названия двух генов – Wg и Int). Активация Wg и Int приводит к активации синтеза сигнального белка Wnt-активатора собственных стволовых клеток волосяного фолликула. Эти гены показывают наивысшую экспрессию в период от телогена к анагену.
Целями восстановления концентрации ключевых протеогликанов являются:
Универсальность продукта Нуркрин® заключается в том, что он нормализует физиологический цикл роста волос за счет восполнения недостатка протеогликанов и восстановления их физиологического баланса. В состав продукта Нуркрин® входят запатентованный комплекс Marilex® (фракционированный рыбий экстракт со специфическими протеогликанами – версиканом, декорином и синдеканом), аскорбиновая кислота, биотин. «Нуркрин – не витаминный комплекс. В его состав входят специфические протеогликаны, биологически активные вещества. На сегодняшний день данный продукт не имеет аналогов», – подчеркнула профессор Е.Н. Волкова.
Активные компоненты продукта Нуркрин® предназначены для питания фолликулов и пробуждения спящих фолликулов.
Так, биотин – важный микроэлемент для волос. Он контролирует обмен жиров и таким образом влияет на их содержание в коже. За счет этого улучшается структура волос. Биотин также помогает избежать раннего поседения волос и в некоторой степени остановить их выпадение.
Витамин С нормализует тонус капилляров и приток крови к волосяным луковицам. Под его влиянием улучшается микроциркуляция и, следовательно, питание волосяных луковиц. Именно благодаря этому удается остановить выпадение волос.
Таким образом, продукт Нуркрин® действует по трем направлениям:
Заместительная протеогликановая терапия продуктом Нуркрин® восстанавливает физиологический цикл роста волос, останавливает преждевременную их потерю, активирует рост новых волос на участках поредения и выпадения, восстанавливает микроциркуляцию кожи волосистой части головы, а также реструктуризирует клетки кожи волосистой части головы и самого волосяного фолликула, устраняет воспаление.
Нуркрин® повышает экспрессию факторов роста и генов факторов роста, является сигнальной молекулой по отношению к собственным стволовым клеткам волосяного фолликула и активирует пролиферацию и дифференцировку собственных стволовых клеток волосяного фолликула и дермального сосочка, является индуктором фазы анагена. Кроме того, средство активирует синтез белков экстрацеллюлярного матрикса и улучшает фиксацию фолликула в дерме.
В ряде исследований получены доказательства биодоступности протеогликанов. Показано, что протеогликаны всасываются и распределяются в организме при приеме внутрь15, 16.
Эффективность и безопасность продукта Нуркрин® подтверждаются данными клинических исследований и реальной практики. В ряде исследований продемонстрировано, что первые положительные результаты наблюдались уже через два месяца приема. Так, из 3000 женщин 62,5% отмечали улучшение состояния волос и рост новых волос уже через два месяца, 70% – через шесть месяцев, 83% – через 12 месяцев17.
В другом исследовании с участием 55 пациентов без иных видов лечения в период наблюдения в группе Нуркрина количество и плотность волос уже после шести месяцев увеличились на 35,7%, в группе плацебо – лишь на 1,5%18.
Продукт Нуркрин® можно принимать как отдельно, так и в сочетании с мезотерапией, наружной терапией, в комплексных программах омоложения. Кроме того, Нуркрин® можно применять для поддерживающей терапии и профилактики потери волос в любом возрасте.
Заканчивая выступление, профессор Е.Н. Волкова еще раз подчеркнула, что заместительная протеогликановая терапия продуктом Нуркрин® – перспективный и современный подход к решению проблемы выпадения волос.
Опыт использования протеогликанов у пациентов с разной формой потери волос
О пытом применения продукта Нуркрин® у пациентов с разными типами выпадения волос поделился президент Союза трихологов, руководитель ООО «Наутилус», к.м.н. Спартак Фанилович КАЮМОВ.
Для определения эффективности терапии использовали фототрихограмму, субъективную оценку и измерение длины роста волос с помощью штангенциркуля.
Фототрихограмма проводилась на теменной и затылочной областях с маркировкой зоны пигментом для перманентного макияжа.
Исследованы три группы:
В первую группу наблюдения вошли четыре женщины. У пациентки 37 лет диагностирована андрогенетическая алопеция первой и второй стадий, у пациентки 40 лет – хроническое телогеновое выпадение волос на фоне вегетарианской диеты. У пациентки 45 лет также отмечено хроническое телогеновое выпадение волос. Четвертая пациентка 46 лет оказалась практически здорова, но жаловалась на повышенное выпадение волос. Диагностика проводилась на основании результатов трихоскопии, фототрихограммы и жалоб больных. По ряду причин после двух месяцев из группы наблюдения выбыли две женщины – 37 и 40 лет. Несмотря на досрочное выбывание из исследования, у пациентки 40 лет с хроническим выпадением волос на фоне вегетарианской диеты после двухмесячного приема продукта Нуркрин® улучшилось качество волос, кожа головы стала менее сухой. Среди продолживших прием продукта Нуркрин® женщин также отмечен положительный эффект. У пациентки 45 лет с хроническим телогеновым выпадением волос после трех месяцев приема значительно увеличилась плотность роста волос в теменной зоне – на 39,7% (рис. 4).
Анализ данных показал, что такой эффект обусловлен появлением новых волос в фазе анагена. Так, в начале наблюдения было отмечено 68% анагеновых волос, через три месяца – 96%. При этом пропорционально уменьшилось количество волос в фазе телогена – с 32 до 4% (рис. 5).
У 46-летней практически здоровой женщины с жалобами на выпадение волос плотность волос в теменной зоне после трех месяцев приема продукта Нуркрин® увеличилась на 16,7% (рис. 6), через шесть месяцев – на 25% от исходного. Отмечено и увеличение анагеновых волос – от 88 до 91% через шесть месяцев от начала наблюдения (рис. 7).
По завершении шестимесячной терапии было принято решение прекратить прием продукта Нуркрин® для оценки динамики. Через девять месяцев при контрольном исследовании обнаружено, что плотность роста волос уменьшилась по сравнению с плотностью, достигнутой за шесть месяцев лечения, однако в целом количество волос было больше, чем на старте лечения, – 208,5 против 187,5 см2. Это свидетельствует об эффекте накопления (рис. 8).
Таким образом, результаты наблюдений показали, что нарастание волос происходит за счет увеличения доли анагеновых волос, а фаза анагена удлиняется за счет использования специфических протеогликанов.
В следующую группу наблюдения были включены четверо мужчин от 29 до 38 лет с андрогенетической алопецией. Пациент 33 лет с андрогенетической алопецией второй и третьей стадий в данный момент временно вышел из исследования. Мужчина 29 лет с андрогенетической алопецией первой и второй стадий принимал Нуркрин® в течение шести месяцев. Мужчина 38 лет, которому диагноз был поставлен по фотографиям, сначала применял миноксидил 5%-ный два раза в день в течение трех месяцев, затем Нуркрин®. Через три месяца комбинированной терапии зафиксированы активация и улучшение роста волос (рис. 9). 34-летний больной с второй и третьей стадиями андрогенетической алопеции в течение шести месяцев получал лечение 5%-ным лосьоном миноксидила, в дальнейшем еще шесть месяцев параллельно Нуркрин®. Через два месяца по окончании комбинированной терапии контрольное обследование показало лишь незначительное снижение плотности роста волос (рис. 10 и 11). Можно предположить, что применение продукта Нуркрин® способствует поддержанию и сохранению эффекта проводимой терапии.
По словам докладчика, это требует дальнейших исследований.
Данные наблюдений преподавателя школы трихологии «Наутилус», врача-дерматовенеролога первой категории Н.В. Пушкиной за пациентами с гнездной алопецией также подтверждают эффективность заместительной терапии продуктом Нуркрин®. Так, пациентка 22 лет с гнездной алопецией получала топические глюкокортикостероиды в течение 30 дней. Далее больной назначили Нуркрин® по одной таблетке два раза в день в течение двух месяцев во время еды. После курса терапии наблюдалась положительная динамика: началось краевое зарастание в зонах облысения, количество волос увеличилось. Пациентке было рекомендовано принимать Нуркрин® курсом в течение шести месяцев. По окончании лечения зоны облысения полностью заросли, нормализовался цикл роста волос, рецидивов заболевания не отмечено.
Таким образом, терапия протеогликанами проводится с целью коррекции протеогликанового дефицита, при этом большую роль играет накопительный эффект. При использовании заместительной терапии протеогликанами увеличивается продолжительность фазы анагена. Однако в случае комбинированной терапии трудно определить, какой механизм стимуляции срабатывает в первую очередь.
При отмене Нуркрина происходит постепенное уменьшение плотности роста волос, но не столь выраженное, как при отмене миноксидила. Поэтому один раз в год в течение четырех – шести месяцев рекомендуются повторные курсы продукта Нуркрин®.
Подводя итог, С.Ф. Каюмов подчеркнул, что открываются большие перспективы для использования продукта Нуркрин®, в том числе при необходимости отмены миноксидила.
Заключение
Заместительная терапия протеогликанами является эффективной при выпадении волос. В состав продукта Нуркрин® (компания «Гленмарк») входит уникальный комплекс Marileх®, являющийся источником специфических протеогликанов, участвующих в формировании и оптимизации жизненного цикла волосяных фолликулов. Кроме того, средство содержит витамины, обеспечивающие корни волос необходимыми питательными веществами.
Нуркрин® стимулирует рост волос на уровне клеток, продлевает фазу анагена, тем самым увеличивая жизненный цикл волосяного фолликула.
Продукт можно использовать при выпадении волос различной этиологии.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.