Анти-VEGF-терапии достаточно?

Таблица 1. Классификация ОКТ-биомаркеров ДР

Таблица 2. Преимущества и недостатки лазерной коагуляции сетчатки

Ежегодно в мире отмечается рост числа пациентов с сахарным диабетом (СД). К основным осложнениям СД, влияющим на зрительные функции, относятся диабетический макулярный отек (ДМО) и диабетическая ретинопатия (ДР).

ДМО представляет собой скопление жидкости и белков в макулярной области сетчатки, обусловленное повышенной проницаемостью гематоретинального барьера. ДМО является основной причиной снижения центрального зрения при ДР [1, 2].

Выделяют понятие «клинически значимый макулярный отек» (КЗМО). Согласно критериям исследования Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), к КЗМО относят следующие признаки:

• утолщение сетчатки в пределах 500 мкм от центра фовеа;
• наличие твердых экссудатов в пределах 500 мкм от центра фовеа при сочетании с утолщением прилежащей сетчатки;
• зона утолщения сетчатки размером ≥ 1 диаметра диска зрительного нерва, любая часть которой находится в пределах 1 диаметра диска от центра фовеа [1].

Оптическая когерентная томография (ОКТ) считается золотым стандартом диагностики и мониторинга ДМО. Этот метод позволяет точно измерить толщину сетчатки, определить морфологический тип отека (диффузный, кистозный, нейросенсорная отслойка) и оценить ответ на проведенную терапию [2].

ДР является ведущей причиной приобретенной слепоты среди лиц трудоспособного возраста во всем мире и представляет собой специфическое микроангиопатическое осложнение СД, поражающее сосуды сетчатки [3, 4].

Согласно клинической классификации, основанной на данных офтальмоскопии и модифицированной по результатам исследования ETDRS, ДР подразделяют на две основные формы, отражающие последовательность развития патологических изменений, – непролиферативную и пролиферативную [3, 5, 6].

В настоящее время считается, что ДМО может развиться на любой стадии ДР, однако чаще и в более тяжелой форме он встречается при прогрессирующей непролиферативной и пролиферативной ДР. ДМО всегда утяжеляет прогноз и требует коррекции лечебной тактики.

Современная диагностика ДР совершила революционный скачок с внедрением методов высокоразрешающей визуализации, прежде всего ОКТ и ОКТ-ангиографии (ОКТ-А). Данные технологии позволяют не только выявлять структурные изменения, но и отслеживать активность патологического процесса, прогнозировать его течение, а также индивидуально оценивать ответ на терапию. Сформирована концепция ОКТ-биомаркеров – количественных и качественных признаков, отражающих ключевые патогенетические механизмы ДР. Они условно подразделяются на несколько групп (табл. 1) [4, 7–21].

Углубленное изучение ОКТ-биомаркеров позволяет детально проанализировать механизмы формирования макулярного отека и выбрать схему терапии в каждом конкретном случае.

Преобладание ишемических и гемодинамических маркеров служит показанием к проведению лазерной коагуляции, тогда как доминирование воспалительных маркеров обосновывает назначение активной противовоспалительной терапии.

Динамическое наблюдение за биомаркерами служит объективным критерием эффективности лечения и способствует своевременному принятию решения о смене терапевтической тактики [10, 11, 17, 18, 22, 23].

Внедрение интравитреальных инъекций ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (анти-VEGF) в офтальмологическую практику существенно изменило парадигму лечения пациентов с ДМО. Такие инъекции стали важным компонентом терапии пролиферативной ДР.

На сегодняшний день в РФ зарегистрированы и разрешены к применению анти-VEGF-препараты ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб, фарицимаб. Они различаются строением, клинической дозой, кратностью введения. Некоторые из них имеют определенные противопоказания к применению [24].

Недавно был зарегистрирован препарат афлиберцепт в дозе 8 мг (раствор для инъекций 114,3 мг/мл) для лечения ДМО. Согласно инструкции, при лечении ДМО после трех загрузочных ежемесячных инъекций интервал перед следующей инъекцией может быть увеличен до четырех месяцев, а в дальнейшем – до пяти. При достижении и поддержании максимальных интервалов между инъекциями афлиберцепта в дозе 8 мг во второй и последующие годы лечения пациентам могут потребоваться всего две инъекции в год [25]. Увеличение интервалов между интравитреальными инъекциями способствует повышению приверженности пациентов лечению.

Результаты исследований PULSAR (пациенты с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией) и PHOTON (пациенты с ДМО) подтвердили повышение остроты зрения и улучшение анатомических показателей у пациентов, получавших афлиберцепт в дозе 8 мг, по сравнению с исходным уровнем. К окончанию основного этапа исследований (96-я неделя) примерно у каждого второго пациента в группах афлиберцепта 8 мг последний назначенный интервал между инъекциями составил 20–24 недели. Применение препарата в дозе 8 мг с увеличенными интервалами дозирования ассоциировалось с улучшением зрения и анатомических показателей. Безопасность лечения соответствовала таковой при использовании афлиберцепта 2 мг, вводимого каждые восемь недель. При этом общее количество инъекций за 96 недель было меньше у пациентов с ДМО. Несмотря на профиль безопасности, сопоставимый с таковым афлиберцепта 2 мг в ключевых исследованиях III фазы, ряд исследователей отмечали развитие воспалительных реакций у некоторых пациентов, ранее получавших интравитреальную терапию (ранибизумаб, афлиберцепт 2 мг или фарицимаб) без осложнений, связанных с инъекцией. В связи с этим требуются дальнейшие наблюдения за пациентами, применяющими афлиберцепт в дозе 8 мг [26–28].

Между тем данные реальной клинической практики отличаются от результатов исследований в силу определенных причин. В реальной клинической практике следует оценить, достаточно ли увеличения дозы препарата при одновременном уменьшении количества интравитреальных инъекций. Отказ от многократного введения антиангиогенных препаратов может привести к увеличению риска возникновения осложнений, как в случае с препаратом Озурдекс.

Что касается профиля безопасности афлиберцепта 114,3 мг/мл, согласно инструкции к применению, наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) у пациентов, получавших терапию данным препаратом, были:

• возникновение катаракты – 8,2%;
• снижение остроты зрения – 4,4%;
• отложения в стекловидном теле – 4,0%;
• кровоизлияние в конъюнктиву – 3,8%;
• отслойка стекловидного тела – 3,7%;
• кровоизлияние в сетчатку – 3,6%;
• повышение внутриглазного давления (ВГД) – 2,8%;
• боль в глазу – 2,0% [25].

Данные НЯ сопоставимы с НЯ после введения имплантата дексаметазона.

Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными при введении препарата Озурдекс, были:

• повышение ВГД (очень часто, ≥ 1/10);
• формирование катаракты (очень часто, ≥ 1/10);
• субконъюнктивальные или интравитреальные кровоизлияния (очень часто, ≥ 1/10).

Среди часто (≥ 1/100, < 1/10) возникающих НЯ выделяют:

• офтальмогипертензию;
• субкапсулярную катаракту;
• кровоизлияние в стекловидное тело;
• снижение остроты зрения;
• зрительные нарушения (пятно, линия или затемнение);
• отслойку стекловидного тела;
• помутнения стекловидного тела (включая плавающие помутнения);
• блефарит;
• боль в глазу;
• фотопсию;
• отек конъюнктивы;
• конъюнктивальную инъекцию.

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) встречаются такие НЯ, как некротический ретинит, эндофтальмит, глаукома, отслойка и разрыв сетчатки, гипотония глаза, клеточная инфильтрация/опалесценция водянистой влаги передней камеры глаза, аномальные ощущения в глазу, зуд век [29].

Тем не менее наряду с эффективностью анти-VEGF-терапии при ДМО имеет место ряд недостатков и ограничений:

• нестабильный ответ на терапию: у многих пациентов (до 30–40%) ответ недостаточен или отсутствует;
• резистентность;
• риск возникновения осложнений, таких как эндофтальмит, ядерная катаракта, травматическая катаракта, снижение остроты зрения, помутнения в стекловидном теле, кровоизлияние в конъюнктиву, отслойка стекловидного тела, кровоизлияние в сетчатку, повышение ВГД, боль в глазу, а также теоретический риск системных тромбоэмболических событий (особенно на фоне отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза);
• высокая частота инъекций: проведение курса лечения требует регулярных ежемесячных инъекций в течение длительного периода времени для поддержания эффекта, что в свою очередь повышает риск развития осложнений [30, 31].

Таким образом, в настоящее время терапией первой линии при ДМО признаны препараты – ингибиторы VEGF. Однако в ряде случаев использование имплантата дексаметазона при ДМО наиболее предпочтительно.

Согласно метаанализу четырех рандомизированных клинических исследований (521 глаз) по оценке различий в эффективности и безопасности интравитреального введения глюкокортикостероидов и анти-VEGF-терапии, имплантат дексаметазона улучшает остроту зрения при ДМО со скоростью, сопоставимой с таковой при лечении анти-VEGF-препаратами, и ассоциируется с лучшими анатомическими результатами через шесть месяцев. При этом требуется меньшее количество интравитреальных инъекций по сравнению с анти-VEGF-терапией.

Хотя среднее уменьшение толщины центральной сетчатки через 12 месяцев не показало значимой разницы между группами, статистически значимое улучшение остроты зрения от исходного уровня до 12 месяцев подтвердило эффективность анти-VEGF-препаратов. Статистически значимых различий в частоте серьезных НЯ не выявлено. Однако интравитреальное введение имплантата дексаметазона было сопряжено с более высоким риском повышения ВГД и возникновения катаракты по сравнению с антиангиогенной терапией. В связи с этим применение имплантата дексаметазона в качестве терапии первой линии целесообразно лишь в случае:

• резистентности к антиангиогенной терапии;
• невозможности ежемесячного посещения стационара для проведения загрузочных интравитреальных инъекций вследствие сопутствующих соматических заболеваний;
• отказа пациента от повторных инъекций.

Иными словами, интравитреальное введение имплантата дексаметазона преимущественно позиционируется как терапия второй линии при ДМО у пациентов с неудовлетворительным ответом на предшествующую анти-VEGF-терапию [32].

В настоящее время вопросы применения лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) при ДР остаются дискуссионными. Механизм лечебного действия ЛКС при ДМО продолжает изучаться. Данный метод зарекомендовал себя как эффективный на протяжении многих лет, а способы его технического исполнения постоянно совершенствуются.

Согласно ETDRS, основным показанием к лазерному лечению ДМО является КЗМО независимо от остроты зрения, поскольку в результате такого лечения риск потери зрения снижается на 50%. Важно определить тип ДМО, так как лазерное лечение не показано при его ишемической форме [33].

В рекомендациях ETDRS предусмотрено три основных способа ЛКС при ДМО:

• фокальная лазерная коагуляция – локальное облучение микроаневризм с признаками просачивания и интраретинальных микрососудистых аномалий; используется при фокальном варианте ДМО [34];
• методика решетки – нанесение ожогов в шахматном порядке с интервалом, равным диаметру ожога, в пределах отечной сетчатки и не ближе 500 мкм от центра макулы; применяется только при диффузном макулярном отеке [35];
• модифицированная решетка – сочетание фокальной коагуляции и методики решетки с приоритетом фокальной, то есть нанесение ожогов в шахматном порядке с фокальным облучением микроаневризм и сосудистых аномалий [36].

Необходимо также отметить, что субпороговая лазерная коагуляция с использованием импульсного и микроимпульсного режимов воздействия позволяет дополнительно добиться резорбции ДМО без осложнений, свойственных традиционной лазерной коагуляции по типу решетки (табл. 2) [37].

■■■

На основании сказанного можно сделать вывод, что терапия ДМО требует от врача-офтальмолога индивидуального подхода к каждому пациенту. При выборе тактики лечения следует исходить из принципа: ЛКС не конкурирует с антиангиогенной терапией, а дополняет ее.

Комбинированная тактика, включающая интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF для быстрого разрешения отека и неоваскуляризации, с последующим проведением панретинальной ЛКС для долгосрочной стабилизации или переход на лазерную коагуляцию при недостаточной эффективности либо резистентности к антиангиогенному лечению клинически обоснованны.

Отдельно следует подчеркнуть, что при анти-VEGF-терапии важно проведение загрузочной дозы: инъекции нельзя пропускать. Эффективность лечения зависит от выбранного препарата и его концентрации. Длительность терапии определяется индивидуальными особенностями общего статуса пациента и частотой рецидивов ДМО. 

Прозрачность финансовой деятельности. Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.