Атеросклероз – болезнь печени

Профессор М. Турц

Профессор О.М. Драпкина

Профессор C.Ю. Марцевич

Рисунок. Достижение целевого уровня ЛПНП (< 1,8 ммоль/л) в конце исследования

Метаболический синдром  и неалкогольная жировая болезнь печени

Генеральный секретарь Европейской ассоциации по изучению печени, руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии Имперского колледжа науки, технологии и медицины (Лондон), профессор Марк ТУРЦ (Mark THURSZ) отметил, что рост распространенности метаболического синдрома в мире становится глобальной проблемой. Это связано с изменением образа жизни населения, эпидемией ожирения, особенно в развитых странах, неправильным питанием. Например, в Англии и Уэльсе в 2004 г. ожирением страдали 23,6% мужчин и 23,8% женщин.

Метаболический синдром представляет собой комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений на фоне ожирения. Это сочетание факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа – резистентности к инсулину, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии. Метаболический синдром проявляется гиперинсулинемией, резистентностью к инсулину, высоким уровнем содержания в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

На фоне метаболического синдрома у пациентов нередко развиваются заболевания печени, которые могут сочетаться с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, гиперлипидемией и гипертензией. У таких больных повышен риск развития онкологических заболеваний – рака печени, колоректального рака, рака молочной железы и шейки матки.

У больных гиперлипидемией неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) наблюдается в 50% случаев. Как правило, у пациентов с высоким индексом массы тела (ИМТ) и метаболическим синдромом распространенность НАЖБП достигает 70–90%^{1, 2}. Кроме того, чем больше компонентов метаболического синдрома присутствует в разном возрасте, тем выше риск развития НАЖБП³.

Таким образом, НАЖБП – одно из ассоциированных с метаболическим синдромом заболеваний, протекающих в виде стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

НАЖБП отличается практически бессимптомным течением. В большинстве случаев заболевание выявляют случайно. Именно поэтому в целях своевременного определения НАЖБП пациентам с жалобами на утомляемость или болевые ощущения в области правого подреберья необходимо проводить расширенное клиническое обследование, включающее ультрасонографию, печеночные пробы, биохимические анализы крови. При диагностике важно помнить, что НАЖБП может принимать различные формы (стеатоз, стеатогепатит). По мере накопления жира гепатоциты становятся уязвимы к токсическому воздействию, провоцирующему воспалительные процессы в печени. С течением времени развивается фиброз, затем цирроз печени. С увеличением ИМТ возрастает риск развития стеатоза. На ранних стадиях пациенты обычно не обнаруживают симптомов заболевания, и врачи судят о его наличии по результатам анализа крови, в частности по повышенному уровню аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Профессор М. Турц подчеркнул важность наблюдения за пациентами с НАЖБП в целях предотвращения прогрессирования заболевания. Необходимо стимулировать больных к изменению образа жизни и снижению веса во избежание осложнений. Как известно, прогрессирование или регресс заболеваний печени в большей степени зависит от массы тела. Так, потеря веса ассоциируется со снижением уровня холестерина ЛПНП.

Не следует забывать, что НАЖБП считается наиболее важным прогностическим фактором развития рака печени.

Прогрессирование заболевания обусловлено множеством генетических факторов и факторов окружающей среды. На «поведение» генов повлиять невозможно, но можно изменить образ жизни, контролировать объем употребляемой пищи и выполнение физических нагрузок. Больным НАЖБП рекомендуется специальная диета, не отягощенная животными жирами.

Недавно в данной области появилось новое направление, относящееся к факторам воздействия окружающей среды. Выяснилось, что изменения кишечной микробиоты играют важную роль в развитии и прогрессировании ряда заболеваний печени.Популяция бактерий в организме больного НАЖБП отличается от таковой в организме пациента, страдающего ожирением, и здорового человека с нормальным ИМТ. Ученые, проводившие исследование, предположили, что некоторые из этих бактерий в процессе обмена веществ превращают углеводороды в спирт. То есть производство спирта самим организмом способствует развитию НАСГ⁴.

Профессор М. Турц привел клинический случай.

Пациент, 47 лет. Симптомы заболевания отсутствуют, больной регулярно употребляет большое количество алкоголя. В прошлом отмечался повышенный уровень холестерина. В ходе обследования выявлены избыточный вес и гипертензия. Функция печени в норме. Повышенные уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в сыворотке крови указывают на наличие диабета. Уровень холестерина – в пределах верхней границы нормы. Тест на гепатит отрицательный. Результаты ультрасонографии: повышенная эхогенность картины печени, вкрапления жира, размеры портальной доли в норме. Для постановки правильного диагноза необходимо оценить параметры состояния печени, в том числе гистологические характеристики. Докладчик отметил, что биопсия печени проводится при подозрении на наличие сопутствующих заболеваний. Она оправданна, когда уровень АЛТ в два раза превышает норму.

Поскольку в данном случае имеется диабет, пациенту провели биопсию печени. Результаты показали фиброз. Патологический процесс при фиброзе печени может быть обратимым в случае раннего обнаружения болезни и назначения адекватной терапии. Цель такой терапии – устранить причину, приведшую к фиброзу, и предотвратить прогрессирование заболевания.

В первую очередь необходимо изменить образ жизни и снизить массу тела. После этого можно обсуждать медикаментозную терапию, направленную на регулирование метаболического синдрома. Терапия должна предусматривать комплексный подход, поскольку у пациента имеет место не только заболевание печени, но и гипертензия, диабет, гиперлипидемия.

Пациенту провели тест на толерантность к глюкозе и комплексное обследование. Диетологи разработали специальную низкокалорийную диету. Больному показаны физические упражнения (даже один раз в день), призванные улучшить его самочувствие.

Из медикаментозной терапии были назначены метформин, антигипертензивная терапия, витамин Е. Последний эффективен при НАЖБП. Тем не менее необходимость его назначения должна быть строго обоснованна. Дело в том, что, согласно результатам эпидемиологических исследований, витамин E ассоциируется с риском развития рака простаты и увеличением смертности.

В данном клиническом случае специалисты, назначая адекватные терапевтические мероприятия, рассчитывают не только остановить прогрессирование заболевания печени, но и скорректировать другие параметры метаболического синдрома. Это позволит снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Многие препараты влияют на инсулинорезистентность. Статины воздействуют на показатели функции печени, но не вызывают развития печеночной недостаточности и фиброза печени. Они не противопоказаны пациентам с отклонением от нормы функциональных печеночных проб, циррозом и НАЖБП. Напротив, статины признаны самым эффективным средством в лечении таких пациентов. Различные инсулинсенсибилизирующие препараты часто улучшают гистологическую картину и в некоторой степени снижают воспаление, но не настолько эффективны у пациентов, страдающих фиброзом.

В ряде случаев на фоне применения статинов наблюдается повышение трансаминаз (более трех норм). У пациентов с НАЖБП это может стать препятствием к назначению статинов. В такой ситуации целесообразно применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК обладает гепатопротективным эффектом, снижает количество провоспалительных и проантифибротических цитокинов, характеризуется высоким профилем безопасности. УДХК применяется давно. В России и в других странах наиболее распространенным препаратом УДХК является Урсосан^®.

В одном из исследований эффективности УДХК в лечении больных НАСГ и фиброзом печени УДХК использовали в комбинации с витамином Е. Результаты исследования показали, что в группе пациентов, принимавших комбинированную терапию УДХК и витамином Е, наблюдались улучшения состояния функций печени⁵.

В заключение профессор М. Турц подчеркнул, что у пациентов, страдающих НАЖБП, для снижения риска сердечно-сосудистых событий необходимо проводить полную оценку состояния параметров метаболического синдрома.

Атеросклероз и болезнь печени

По словам д.м.н., профессора кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Оксаны Михайловны ДРАПКИНОЙ, еще в 1915 г. известный российский патофизиолог Н.Н. Аничков доказал роль холестерина в развитии атеросклероза. В исследовании у животных было показано, что в основе атеросклеротических поражений артерий лежит инфильтрация липидов, главным образом холестерина, в стенки сосудов.

Холестерин – сложное органическое соединение, природный жирорастворимый спирт, который относится к классу стероидов и содержится в клеточных мембранах любых живых организмов, за исключением безъядерных. Как известно, большая часть холестерина синтезируется в печени (эндогенный холестерин), меньшая абсорбируется из кишечника (экзогенный холестерин). В печени синтезируется около 1 г холестерина в сутки. И это первое доказательство того, что атеросклероз – болезнь печени.

Холестерин необходим для нормальной работы жизненно важных органов и систем. Он входит в состав клеточных мембран и обеспечивает их прочность и проницаемость. Холестерин участвует в метаболических процессах, производстве желчных кислот, различных стероидных гормонов, в том числе половых, выработке в организме витамина D. Ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза холестерина, является гидроксиметилглутарил коэнзим-Ф-редуктаза. И это второе доказательство того, что атеросклероз – болезнь печени.

Холестерин не может сам по себе переноситься кровью, поскольку, будучи липидом, не растворяется в воде. Для выполнения этой функции нужны переносчики. Функцию транспорта и депонирования липидов выполняют липопротеины. Они отвечают за транспортировку холестерина из клеток периферических тканей и его перенос в печень для окисления в желчные кислоты и выведения из организма.

Существует несколько классов липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП, липопротеины промежуточной плотности и ЛПВП. Атерогенные изменения происходят в результате дисбаланса липопротеинов в плазме крови – увеличения уровня холестерина ЛПНП и уменьшения уровня холестерина ЛПВП. Целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний является нормализация уровня ЛПНП. Уровень ЛПНП четко ассоциирован с висцеральным ожирением, а значит, с НАЖБП. И это третье доказательство того, что атеросклероз – болезнь печени.

ЛПВП – единственный класс антиатерогенных липопротеинов, способных снижать скорость окисления ЛПНП. Таким образом, в целях профилактики и лечения нарушений липидного обмена необходимо снизить уровень ЛПНП и повысить уровень ЛПВП. Однако, как показывает практика, это непростая задача.

Липопротеины представляют собой липидно-белковые комплексы. Функция доставки осуществляется с помощью специальных белков-переносчиков – лецитинхолестеринацилтрансферазы, липопротеидлипазы, печеночной липазы, микросомального белка-переносчика триглицеридов, эстерифицированного холестерина.

На уровне экзогенного и эндогенного холестерина печень играет главную роль. Основная функция ЛПВП – обратный транспорт холестерина в печень. ЛПВП осуществляют транспорт холестерина от клеток периферических органов в печень, где холестерол переводится в желчные кислоты и выводится из организма.

Высокие концентрации свободных жирных кислот стимулируют липогенез в клетках печени с чрезмерным образованием триглицеридов и синтезом ЛПОНП. В результате формируется атерогенная дислипидемия с повышенным уровнем триглицеридов, ЛПНП и сниженным уровнем антиатерогенных ЛПВП. У пациента с ожирением печени увеличивается риск развития клинического атеросклероза, или атеросклероза, который может осложниться разрывом фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки.

Показатели уровня холестерина ЛПНП используют для оценки прогноза и эффективности лечения. В соответствии с последними российскими рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза выделяют четыре категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий. Целевые уровни ЛПНП зависят от категории риска. При очень высоком риске целевой уровень ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, высоком – менее 2,5 ммоль/л, умеренном – менее 3,0 ммоль/л, низком – менее 3,5 ммоль/л. Достижение целевого уровня холестерина ЛПНП считается первостепенной задачей при коррекции дислипидемии⁶.

Метаболический синдром играет существенную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом, сахарным диабетом, НАЖБП. Последнюю можно рассматривать как независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний. Такие заболевания остаются главной причиной смерти пациентов с НАЖБП.

При метаболическом синдроме активируется обмен триглицеридов и эфиров холестерина между ЛПВП и триглицерид-богатыми липопротеинами. В результате холестерин не выводится из организма, а содержание триглицеридов повышается.

Нередко пациенты нуждаются в коррекции атерогенной дислипидемии и терапии НАЖБП. Рекомендованной схемой терапии может быть комбинация статинов с другими препаратами. Существуют комбинации статина и фибрата (отличаются выраженной токсичностью), статина и эзетимиба, статина и никотиновой кислоты (практически не используется в настоящее время), статина и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Применение сочетанной терапии статином и УДХК умеренно снижает уровень холестерина у пациентов с дислипидемией. Комбинированное применение статинов и УДХК (Урсосан^®) в качестве гиполипидемической терапии и терапии, направленной на улучшение функции печени, показано пациентам с метаболическим синдромом, дислипидемией и НАЖБП.

Профессор О.М. Драпкина подчеркнула, что исследования, посвященные взаимосвязи атеросклероза и болезни печени, продолжаются, разрабатываются новые препараты, предназначенные для защиты органов-мишеней. На сегодняшний день комбинация статинов и УДХК признана эффективным методом лечения пациентов с метаболическим синдромом, дислипидемией и НАЖБП.

Проблема повышения эффективности и безопасности  гиполипидемической терапии у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: печень или сердце? 

Доктор медицинских наук, профессор кафедры доказательной медицины ФДПОП Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Сергей Юрьевич МАРЦЕВИЧ обозначил проблемы, связанные с применением гиполипидемической терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушениями функции печени. Он подчеркнул, что в США, Европе и России сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти. Главным фактором риска их развития является гиперлипидемия.

Адекватная гиполипидемическая терапия – надежный способ снижения сердечно-сосудистого риска и смертности. Однако среди новых лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, оптимального препарата нет. Препаратов, обладающих гиполипидемической активностью, много, но у большинства из них узкий спектр переносимости. В реальной клинической практике для снижения уровня холестерина, как правило, применяют статины. На сегодняшний день это единственная группа препаратов с доказанной эффективностью в отношении снижения показателей смертности. Статины нормализуют соотношение ЛПНП/ЛПВП и благоприятно влияют на жизненный прогноз.

Американская коллегия кардиологов (American College of Cardiology – ACC) и Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association – AHA) в 2013 г. опубликовали новые клинические практические рекомендации по лечению атеросклероза. В них определена терапевтическая тактика контроля липидного обмена у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. В рекомендациях впервые не ставится задача достижения конкретного целевого уровня ЛПНП, хотя критерии их оптимального уровня не изменились. В документе сделан акцент на определении групп пациентов с наиболее высокой прогностической эффективностью липидстабилизирующей терапии. Выделены категории больных, отличающиеся степенью сердечно-сосудистого риска, и разработана стратегия лечения больных для практического врача.

Для лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений ACC и AHA рекомендуют высокодозовую статинотерапию. В частности, у больных с клиническими признаками атеросклероза для снижения исходного уровня холестерина ЛПНП на 50% в отсутствие противопоказаний и развития нежелательных явлений применяют розувастатин 20–40 мг или аторвастатин 40–80 мг⁷.

Вместе с тем не следует забывать, что статины способны вызывать побочные эффекты. Обычно это небольшое (менее трех норм) бессимптомное повышение трансаминаз, не требующее отмены препаратов.

Бессимптомное повышение аминотрансфераз отмечается у 2–3% больных, принимающих аторвастатин (80 мг) или любой статин в комбинации с эзетимибом. В 70% случаев подобные явления проходят самостоятельно. Повышение уровня аминотрансфераз в отсутствие повышения уровня билирубина не является индикатором повреждения или дисфункции печени^{8, 9}.

Клинически значимые повреждения печени на фоне приема статинов развиваются крайне редко. В литературе встречаются единичные сообщения о появлении таких эффектов.

Необходимо помнить об ограничениях в назначении статинов. Их не назначают лицам с острыми заболеваниями печени, гиперферментемиями любой этиологии, женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся адекватными методами контрацепции, детям, пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам фермента гидроксиметилглутарил коэнзим-Ф-редуктазы.

Иногда статины назначают пациентам, у которых имеются относительные противопоказания со стороны печени. В такой ситуации можно:

• сменить препарат или снизить его дозу;
• применять статины через день;
• одновременно использовать гепатопротектор.

Что касается защиты печени во время статинотерапии, последний метод считается наиболее рациональным. Изучению его эффективности был посвящен ряд исследований, в частности исследование РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) на эффективность и безопасность терапии статинами в реальной клинической практике у больных с нарушенной функцией печени»¹⁰.

Целью исследования стала оценка влияния УДХК на показатели функции печени у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, нуждающихся в терапии статинами и имеющих сочетанную патологию печени. В ходе исследования сравнивали эффективность и безопасность комбинированного применения статинов и препарата Урсосан^® с таковыми монотерапии статинами у пациентов с гиперлипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Шестимесячное исследование проводили в условиях обычной клинической практики. В базу данных было введено 255 карт больных. В исследовании участвовали 124 мужчины и 131 женщина в возрасте 31–86 лет с ИМТ 18,7–49,7 кг/м². Большинство пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2-го типа, атеросклеротические изменения в периферических артериях, острый инфаркт миокарда. Артериальная гипертензия отмечалась у 60,4% пациентов.

В исследовании участвовали пациенты с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей. Всем больным были показаны статины (общий холестерин ≥ 4,5 ммоль/л или холестерин ЛПНП ≥ 2,0 ммоль/л). Повышение активности АЛТ > 40 ЕД/л в начале исследования наблюдалось у каждого третьего пациента, аспартатаминотрансферазы > 40 ЕД/л – у 58 пациентов, общего билирубина > 20,5 мкмоль/л – у каждого пятого.

Большинство пациентов получали статины уже на момент включения в исследование. Тем не менее исходные уровни общего холестерина и ЛПНП были далеки от целевых значений. На фоне приема Урсосана удалось добиться существенных изменений. Статистический анализ показал, что комбинированный прием статинов и Урсосана приводит к дополнительному снижению показателей общего холестерина. Больные, получавшие комбинированную терапию, значительно чаще достигали целевых значений ЛПНП по сравнению с теми, кто не принимал препарат Урсосан^® или прекратил его прием (см. рисунок).

К концу исследования у пациентов, получавших комбинированную терапию статином и препаратом Урсосан^®, отрицательное влияние на показатели крови отсутствовало. Повышения уровня трансаминаз не наблюдалось.

Таким образом, исследование РАКУРС, проведенное в рамках специально организованного регистра, продемонстрировало безопасность одновременного применения статинов и УДХК (Урсосан^®) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующими заболеваниями печени. Результаты исследования показали высокую приверженность больных терапии препаратом Урсосан^®, несмотря на его достаточно высокую стоимость. Отсутствие отрицательной динамики уровня трансаминаз и билирубина к концу шестимесячной терапии свидетельствовало о гепатопротективном действии УДХК, благодаря которому был минимизирован риск побочных эффектов на фоне приема статинов. Снижение уровня холестерина к концу шестимесячной терапии позволило предположить, что УДХК либо потенцирует гиполипидемическое действие статинов, либо обладает собственным гиполипидемическим эффектом. Чтобы доказать это, необходимы дальнейшие исследования.

Заключение 

Препарат Урсосан^® (компания-производитель PRO.MED.CS Praha a.s.) эффективен в отношении проявлений метаболического синдрома, включая гиперхолестеринемию и НАЖБП. Капсула препарата Урсосан^® содержит 250 мг УДХК. Урсосан^® является гепатопротектором, поскольку защищает от вредных воздействий клетки печени, стабилизируя их мембраны, улучшая функционирование и пролонгируя срок активной работы. Защитное действие на клетки печени обусловлено многочисленными фармакологическими эффектами Урсосана, которые касаются нормализации работы органа, улучшения оттока желчи, растворения камней и профилактики их образования. На фоне применения Урсосана замедляются процессы старения клеток печени и желчевыводящих путей у больных. Кроме того, Урсосан^® устраняет застой желчи в печени и растворяет холестериновые камни.

Наибольший гиполипидемический эффект у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени достигается при комбинированной терапии статинами и УДХК. Препарат Урсосан^® рекомендован для комбинированного лечения атеросклероза.