Бета-адреноблокаторы в лечении ИБС и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом

Значению симпатоадреналовой системы (САС) в развитии ишемии миокарда и артериальной гипертензии (АГ) уже в 50–60-х гг. прошлого столетия придавали большое значение, в том числе и в России – достаточно вспомнить работы Г.Ф. Ланга и А.Л. Мясникова. Было показано, что симпатикотония не только увеличивает потребность миокарда в кислороде и может приводить к ишемии, повышает и поддерживает высокий уровень артериального давления (АД), но и увеличивает риск ряда других негативных для сердечно-сосудистой системы эффектов, таких как аритмии, гипертрофия миокарда, дисфункция эндотелия, активация тромбоцитов, дислипидемия, инсулинорезистентность [1, 2]. Интерес к САС еще более возрос после появления в клинической практике препаратов, способных на разных уровнях влиять на ее активность и прогноз пациентов. Среди этих препаратов испытание временем выдержали бета-адреноблокаторы (БАБ), эффективно используемые при самых различных состояниях [3, 4]:

• прием БАБ после инфаркта миокарда (ИМ) приводит к снижению смертности и повторных ИМ, поэтому при отсутствии противопоказаний эти пациенты должны принимать БАБ;
• при наличии клинически выраженной сердечной недостаточности (СН) и фракции выброса ниже 40% или бессимптомной дисфункции левого желудочка пациенты, принимающие в оптимальных дозах ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/антагониста рецепторов ангиотензина (иАПФ/АРА), должны принимать БАБ с доказанной эффективностью при СН: бисопролол, метопролол сукцинат, карведилол, небиволол (для пожилых пациентов). При декомпенсации может потребоваться временное снижение дозы или отмена БАБ, однако их прием следует возобновить, как только это позволит состояние пациента (вновь с малых доз с последующим титрованием);
• при стабильной стенокардии БАБ устраняют симптомы ишемии миокарда и повышают переносимость физических нагрузок, тем самым улучшают качество жизни пациентов, однако влияние БАБ на прогноз этих пациентов не доказано;
• у пациентов, подвергшихся некардиальным хирургическим вмешательствам, как правило, отмечается повышенная активность САС, приводящая к увеличению частоты сердечных сокращений, потребности миокарда в кислороде, что может быть небезопасным для больного ИБС. В этих случаях БАБ должны использоваться в периоперационном периоде, то есть назначаться 1) больным ИБС или с признаками ишемии миокарда по данным стресс-теста до операции; 2) больным, которым планируется хирургическое вмешательство высокого риска; 3) больным, ранее получавшим БАБ по поводу ИБС, АГ или нарушений ритма сердца.

Среди современных БАБ наибольшей кардиоселективностью обладает бисопролол, индекс селективности которого в 2 раза выше, чем у бетаксолола, в 5 раз – чем у метопролола и в 6–7 раз – чем у атенолола и пропранолола. Сродство бисопролола к бета1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к бета2-адренорецепторам, благодаря чему он мало влияет на периферическое кровообращение, тонус мускулатуры бронхов, не ухудшает метаболизм липидов и углеводов. Одной из важнейших для клинической практики характеристик БАБ является их липофильность (степень растворения в липидах) и гидрофильность (степень растворения в воде). От этих свойств зависит эффективность БАБ при различных заболеваниях, а также появление нежелательных побочных эффектов.

Липофильные БАБ быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте (90%) и метаболизируются в печени (80–100%). Гидрофильные БАБ всасываются в желудочно-кишечном тракте на 30–70% и в основном экскретируются с мочой. Эти свойства БАБ приходится учитывать при патологии печени и почек. Преимуществом бисопролола является его амфофильность, то есть способность растворяться и в воде, и в липидах, препарат почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте вне зависимости от факта приема пищи. Экскреция бисопролола осуществляется в равных долях печенью и почками, поэтому нет необходимости корректировать дозу при нетяжелой патологии этих органов. Благодаря продолжительному периоду полувыведения бисопролол может применяться один раз в сутки, что повышает приверженность пациентов лечению.

В отечественной и зарубежной литературе использованию БАБ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) посвящено огромное количество публикаций, поэтому в этой статье акцент будет сделан на свойствах БАБ, которые следует учитывать при лечении больных с сочетанной патологией: ИБС, АГ, сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета (СД). Связь гипергликемии и ССЗ является положительной и непрерывной, у мужчин с сахарным диабетом по сравнению с лицами без диабета риск ССЗ увеличивается в 2–3 раза, а у женщин – в 3–5 раз. Контроль гипергликемии улучшает прогноз этих больных, но риск сердечно-сосудистых осложнений остается достаточно высоким и требует энергичной кардиоваскулярной профилактики и терапии [7]. В настоящее время СД считается независимым фактором риска ИБС, который при стратификации риска рассматривается как эквивалент наличия ССЗ. Сочетание СД и ИБС неблагоприятно с точки зрения прогноза, особенно при неконтролируемой гипергликемии. Развитие, течение, профилактические мероприятия и подбор терапии у больных ИБС при СД имеют свои особенности:

• риск развития ИБС повышен в 3–5 раз, течение в большей степени зависит от длительности заболевания;
• осложнения ИБС развиваются раньше, и к 50-летнему возрасту у 40–50% больных развивается как минимум одно из осложнений;
• ИБС часто протекает бессимптомно как безболевая ишемия миокарда, вплоть до безболевого ИМ;
• ИБС нередко осложняется острым коронарным синдромом и угрожающими жизни аритмиями;
• при ИБС на фоне СД быстрее развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в том числе после ИМ;
• при ИБС часто диагностируется диффузное поражение коронарных артерий, включая дистальные участки, что затрудняет проведение реваскуляризации.

При лечении стабильной ИБС выделяют 2 основные цели:

1. устранить, уменьшить частоту приступов и таким образом улучшить качество жизни пациентов;
2. предупредить возникновение осложнений (ИМ, внезапная смерть), улучшить прогноз и тем самым увеличить продолжительность жизни пациентов.

Таким образом, если различные терапевтические стратегии одинаково эффективны в облегчении симптомов заболевания, то предпочтение следует отдать препаратам, одновременно улучшающим прогноз жизни. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что БАБ, являясь эффективными антиангинальными, антиишемическими препаратами, существенно уменьшают вероятность внезапной смерти, увеличивают продолжительность жизни после перенесенного ИМ и при развитии ХСН, то есть положительно влияют и на качество, и на продолжительность жизни. В связи с этим БАБ необходимо назначать при отсутствии противопоказаний всем больным со стабильной стенокардией после перенесенного ИМ и с ХСН. При этом предпочтение следует отдавать высокоселективным БАБ: они реже, чем неселективные, вызывают побочные эффекты, больные лучше переносят эти препараты, их эффективность была доказана в крупных клинических исследованиях (бисопролол, метопролол сукцинат, карведилол, небиволол). Следует помнить, что для достижения хорошего эффекта БАБ необходимо добиваться отчетливой блокады бета-адренорецепторов, для чего частоту сердечных сокращений в покое необходимо поддерживать в пределах 55–60 уд/мин [8–10].

В последние годы роль БАБ как антигипертензивных препаратов первой линии подверглась критике, главным образом на основании данных различных метаанализов, показавших более слабое влияние БАБ на жесткие конечные точки [13, 14]. В то же время анализ данных всех метаанализов, критикующих БАБ при лечении АГ, показал, что в них были скомпрометированы «старые» представители этого класса, прежде всего атенолол. Сегодня не существует убедительных аргументов против применения высокоселективных БАБ в качестве начальной терапии больных АГ [15, 16]. Другой причиной осторожного отношения к длительному лечению БАБ больных АГ было неблагоприятное влияние этого класса препаратов на липидный, углеводный метаболизм и повышение риска развития СД 2 типа. Однако эти эффекты были свойственны в основном неселективным БАБ, тогда как при применении современных кардиоселективных БАБ риск развития этих метаболических нарушений крайне низкий. Именно поэтому применение при показаниях бисопролола возможно у больных СД и дислипидемиями. Кроме того, пока неясно, как влияют названные выше метаболические эффекты на прогноз больных, а высокая эффективность БАБ при лечении ССЗ доказана многочисленными клиническими исследованиями [17].

Согласно различным отечественным и зарубежным рекомендациям, при лечении АГ у больных сахарным диабетом предпочтение следует отдавать иАПФ и АРА. Однако, учитывая частое сочетание АГ с ИБС, ИМ, сердечной недостаточностью, БАБ, в первую очередь высокоселективные (бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат), могут успешно применяться, особенно при комбинированной терапии. Результаты популяционных и клинических исследований во всем мире свидетельствуют о росте почечной патологии, что преимущественно связано с увеличением распространенности ССЗ, СД 2 типа и ожирения. В клиническую практику вошли такие термины, как «кардиоренальный» и «кардиоренометаболический» синдромы. Общность факторов риска и патофизиологических механизмов развития сердечно-сосудистой и почечной патологии, подходов к их профилактике стала основанием для введения этих терминов.

У больных хронической болезнью почек для достижения целевого уровня АД (< 130/80 мм рт. ст.) могут быть использованы все классы антигипертензивных препаратов, при этом подавляющему большинству пациентов требуется комбинированная терапия. Препаратами первого выбора являются ингибиторы АПФ или АРА, диуретики, а выбор третьего препарата зависит от наличия сопутствующих состояний. Так, бета-адреноблокаторы могут быть использованы при наличии дополнительных показаний: стабильной стенокардии, перенесенного инфаркта миокарда, сердечной недостаточности [19–20].

Особого внимания заслуживает использование БАБ при ХСН, поскольку за всю историю их применения в лечении ХСН БАБ прошли путь от полного отрицания до признания необходимости широкого использования [22–24]. Обоснованием к применению БАБ при ХСН является гиперактивация САС, прогрессивно нарастающая по мере увеличения тяжести декомпенсации. Имеются доказательства, что гиперактивация САС способствует увеличению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации заболевания. Таким образом, основная цель применения БАБ в лечении больных ХСН – это снижение смертности и улучшение прогноза жизни. По крайней мере три БАБ (бисопролол, метопролол сукцинат с замедленным высвобождением и карведилол) в крупных клинических исследованиях доказали эффективность и безопасность, способность уменьшать число госпитализаций, снижать в одинаковой степени риск смерти и улучшать прогноз больных с ХСН II–IV функциональных классов. Бисопролол был первым кардиоселективным БАБ, доказавшим в исследовании CIBIS-II снижение риска смерти на 34% у более чем 2600 больных ХСН III–IV функциональных классов [23].

Изучение эффективности бисопролола было продолжено в исследовании CIBIS-III среди 1050 больных с ХСН II–III функциональных классов. Было доказано, что по эффективности и безопасности начало лечения с бисопролола в течение 6 месяцев с последующим переводом на его комбинацию с эналаприлом не уступает общепринятому режиму – начало лечения с иАПФ эналаприла с последующим добавлением БАБ [24]. Сегодня БАБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН. Их способность замедлять прогрессирование заболевания, снижать число госпитализаций и улучшать прогноз больных с клинически выраженной ХСН не вызывает сомнений, БАБ должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих противопоказаний. При сочетании ХСН и СД 2 типа назначение БАБ абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются [22].

Таким образом, кардиоселективные БАБ остаются широко используемыми препаратами при лечении различных форм ИБС, АГ, ХСН и их сочетаний с СД. Среди этих препаратов бисопролол занимает ведущую позицию благодаря ряду фармакологических особенностей: высокой кардиоселективности, амфофильным свойствам, высокой биодоступности, длительному периоду полувыведения, возможности приема 1 раз в день независимо от приема пищи. Бисопролол имеет хорошую доказательную базу по снижению смертности и улучшению прогноза жизни кардиологических больных, особенно при ХСН. Благодаря высокой кардиоселективности бисопролол не оказывает существенного влияния на липидный и углеводный обмены и может эффективно применяться при наличии показаний (ИБС, АГ, ХСН) у больных с СД и метаболическим синдромом.