Дефицит витамина B12 в контексте неврологических нарушений

Дефицит витамина B₁₂ – одна из причин развития неврологических нарушений. Классическим примером симптомов дефицита витамина B₁₂ можно считать болезнь Аддисона – Бирмера (мегалобластную анемию) [1]. Неправильное представление о том, что у лиц с исключительно неврологическими симптомами дефицит B₁₂ исключен в отсутствие анемии, приводит к ошибочному или отсроченному диагнозу [2–4]. Тем не менее у многих пациентов неврологические и нейропсихологические симптомы являются основными симптомами заболевания [2]. Анемия отмечается менее чем у 20% пациентов с дефицитом В₁₂ [5, 6].

Снижение содержания витамина В₁₂ отражается на процессах жирового обмена, что приводит к нарушению синтеза миелина и поражению центральной и периферической нервной системы. Согласно данным литературы, единственным клиническим симптомом дефицита витамина В₁₂ может быть неврологическая дисфункция, представленная подострой комбинированной дегенерацией задних и боковых канатиков спинного мозга (фуникулярный миелоз), сенсомоторной полинейропатией, нейропатией зрительного нерва, различными когнитивными расстройствами [7, 8].

В рамках лабораторной диагностики определение общего уровня витамина B₁₂ в крови часто бывает недостаточно. Это связано с тем, что сывороточный витамин B₁₂ количественно определяет биологически активные и неактивные формы, которые служат для создания запасов в печени. Голотранскобаламин является биологически активной формой, связанной с транскобаламином II, и составляет от 20 до 25% общего количества измеряемого витамина B₁₂. На неактивную форму, связанную с транскобаламинами I и III, – гаптокоррин приходится 75–80% общего количества определяемого витамина B₁₂ [8–11]. Таким образом, уровень витамина B₁₂ в сыворотке может быть ложнонормальным в случаях повреждения печени, алкоголизма или миелопролиферативного синдрома, а также ложносниженным при других состояниях, например при беременности. Нормальный или повышенный уровень витамина B₁₂ может наблюдаться у лиц с функциональными аномалиями витамина B₁₂. Чтобы выявить внутриклеточный дефицит витамина B₁₂, рекомендовано измерять его клеточные биомаркеры, такие как гомоцистеин и метилмалоновая кислота [9–12]. Витамин B₁₂ дейст­вует как кофактор ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина и метилмалоновой кислоты. Повышенные уровни этих биомаркеров будут отражать дефицит витамина B₁₂ на уровне ткани [10–13].

Пациенты с хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД) 2 типа, находятся в группе риска развития дефицита витамина B₁₂. В первую очередь это обусловлено тем, что хронические состояния могут негативно влиять на усвоение питательных веществ и метаболизм. За последние два десятилетия в нескольких исследованиях было показано существенное увеличение риска развития дефицита витамина B₁₂ у пациентов с СД 2 типа на фоне терапии метформином [14]. Метформин является основным препаратом для инициации медикаментозной терапии у большинства пациентов с СД 2 типа и используется в составе сахароснижающей терапии на протяжении всего лечения при условии переносимости и отсутствия противопоказаний [15].

В многочисленных исследованиях выявлена положительная корреляция между продолжительностью лечения метформином и риском развития дефицита витамина B₁₂. В исследовании S.H. Ko и соавт. риск развития дефицита витамина B₁₂ был связан с продолжительностью приема метформина: с 9-кратным увеличением риска после десяти лет лечения и 4,6-кратным увеличением риска при продолжительности лечения от четырех до десяти лет [11]. Ряд исследователей установили повышенный риск формирования дефицита витамина B₁₂ у пожилых пациентов, использующих метформин [13, 16–18]. Примечательно, что пожилой возраст независимо от приема метформина является фактором риска развития дефицита витамина B₁₂ [19, 20]. Одновременное применение ингибиторов протонной помпы с метформином увеличивает риск возникновения дефицита витамина B₁₂ у пациентов с СД [21, 22]. Метформин связан с расстройствами пищеварения в 10–20% случаев [23], при этом почти 40% больных диабетом имеют симптоматическую гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь [23]. Следовательно, значительная часть пациентов с диабетом, регулярно получающих метформин, принимают препараты, снижающие кислотность, что также потенциально повышает риск развития дефицита витамина B₁₂ [13, 23].

В нескольких крупных исследованиях и метаанализах установлена связь уровня витамина B₁₂ у пациентов с СД 2 типа, принимавших метформин, с наличием или обострением периферической диабетической нейропатии [24, 25]. Как показали результаты мета­анализа, проведенного D. Wang и соавт., уровень витамина B₁₂ был значительно ниже у пациентов с СД 2 типа и периферической полинейропатией, чем у пациентов без периферической полинейропатии [26]. Кроме того, согласно данным рандомизированного исследования, в котором приняли участие пациенты с СД 2 типа, получавшие метформин не менее четырех лет и страдавшие диабетической нейропатией, введение 1 мг перорального метилкобаламина в течение одного года ассоциировалось со значительным улучшением нейрофизиологических параметров и значений шкал и опросников, оценивающих нейропатическую боль и качество жизни [27].

Ввиду возможности развития дефицита витамина B₁₂ у неврологических пациентов с сопутствующим диагнозом СД 2 типа приводим описание собственного клинического наблюдения.

Клинический случай

Пациент Н. 73 лет обратился в ФГБНУ «Научный центр неврологии» с жалобами на онемение и боль в ногах, эректильную дисфункцию, длительность заживления ран, нарушения сна (трудности с засыпанием), снижение концентрации внимания и кратковременной памяти, общую утомляемость. Из анамнеза известно, что в течение более пяти лет больного беспокоит постепенное снижение чувствительности в стопах (по типу «носков»), присоединение боли в стопах жгучего характера (в основном ночью). Последние два месяца стал отмечать нарастание чувст­вительных нарушений с распространением вверх до уровня средней трети голеней, а также трудности с засыпанием и снижение концентрации внимания. Среди сопутствующих заболеваний имеют место СД 2 типа, хронический гастрит, гиперурикемия, гипертоническая болезнь, по поводу которых принимает метформин, Сотагексал, аллопуринол, рабепразол.

Неврологический статус: сознание ясное, со стороны черепно-мозговых нервов патологии не обнаружено. Четкие парезы отсутствуют. Сухожильные и периостальные рефлексы в руках снижены, рефлексы ABS в ногах равные. Патологических стопных и кистевых знаков не выявлено. Снижение поверхностной болевой чувствительности от колена. Вибрационная чувствительность грубо снижена в ногах от колена. Суставно-мышечное чувство умеренно нарушено в левой стопе, грубо – в правой стопе. При проведении пробы Ромберга пациент неустойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно.

Для оценки объективного состояния, а также для отслеживания его динамики использовали следующие инструменты: шкалу оценки степени невропатических нарушений (Neuropathy Impairment Score, NIS) (18 баллов) [28], Адденбрукскую шкалу оценки когнитивных функций III (Addenbrooke’s Cognitive Examination III, ACE-III) (в целом 96/100 баллов и отдельно по доменам: внимание – 18/18 баллов, память – 22/26 баллов, скорость вербальных ассоциаций – 14/14 баллов, речь – 26/26 баллов, зрительно-пространственные навыки – 16/16 баллов) [29], Питтсбургский индекс качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) (17/21 балл).

Кроме того, была проведена стимуляционная электронейромиография. Отмечены нейрофизиологические признаки выраженного генерализованного поражения моторных и сенсорных нервов ног, сенсорных нервов рук первично-аксонального характера.

При дообследовании обнаружены снижение уровня витамина В₁₂ до 109 (норма – 187–883) пг/мл, повышение уровня гомоцистеина до 38,86 (норма – 5–12) мкмоль/л, нормальные показатели глюкозы и гликированного гемоглобина.

Установлен диагноз: хроническая сенсомоторная (преимущественно сенсорная) полинейропатия смешанного генеза (дефицитарная, диабетическая).

Назначена терапия: витамин В₁₂, в частности цианокобаламин (препарат В₁₂ Анкерманн), по следующей схеме: 1000 мкг перорально один раз в день вне зависимости от приема пищи в течение трех месяцев с последующей коррекцией.

При повторной консультации через три месяца наблюдалась положительная динамика в виде частичного регресса чувствительных нарушений в ногах (стали меньше по интенсивности и меньше по распространенности – до уровня лодыжки), уменьшения жжения в ногах, улучшения сна и концентрации внимания. Оценка состояния, проведенная с помощью инструментальных методов, также свидетельствовала о положительной динамике. Так, значения по NIS составили 16 баллов (-2 балла), по ACE-III – в целом 98/100 баллов (+2 балла) и отдельно по вниманию – 18/18 баллов, памяти – 24/26 баллов, скорости вербальных ассоциаций – 14/14 баллов, речи – 26/26 баллов, зрительно-пространственным навыкам – 16/16 баллов, PSQI – 10/21 балл (-7 баллов). При лабораторном дообследовании в динамике уровень витамина В₁₂ повысился до 480 пг/мл, показатели глюкозы и гликированного гемоглобина остались в норме.

Пациенту рекомендована профилактическая терапия по следующей схеме: каждые шесть месяцев курс витамина В₁₂ перорально в дозе 1000 мкг/сут в течение двух месяцев.

Обсуждение

Согласно данным литературы, рекомендации по терапии дефицита витамина В₁₂ сильно различаются, что связано с отсутствием крупных исследований по данному вопросу. Именно поэтому в 2024 г. был разработан Международный консенсус экспертов по диагностике и лечению дефицита витамина В₁₂ [30]. Консенсусное заключение основано на анализе данных литературы за последние 20 лет и сформировано с участием 42 международных экспертов согласно методу Дельфи по выявленным вопросам и пробелам в терапии и диагностике состояния. Ниже будут подробно описаны подходы к терапии и профилактике дефицита витамина В₁₂, согласно опубликованному заключению [30].

Профилактическое назначение витамина В₁₂ рекомендовано находящимся в группе риска по его дефициту: пациентам с атрофическим гастритом, болезнью Крона, целиакией, получающим на регулярной основе терапию ингибиторами протонной помпы, лицам после бариатрических и других операций на желудочно-кишечном тракте, принимающим препараты, снижающие уровень витамина В₁₂ (например, метформин, леводопа) [31–33], пациентам с низким уровнем потребления продуктов животного происхождения, пациенткам, у которых в анамнезе был эпизод гиповитаминоза и которые планируют беременность, находятся в периоде лактации, а также лицам пожилого возраста. Считается, что для профилактической терапии у пациентов с мальабсорбцией достаточно назначение цианокобаламина в дозе 1000–1500 мкг/сут перорально или в дозе 1000 мкг внутримышечно каждые один – три месяца [34–36].

На настоящий момент времени стандартного протокола терапии дефицита витамина В₁₂ не разработано. Таковой формируется индивидуально под каждого пациента. Желательно использовать активные формы витамина В₁₂ (цианокобаламин, метилкобаламин) [29]. Однако на текущий момент четкие данные о сравнительной эффективности и безопасности этих форм витамина В₁₂ отсутствуют. Способ введения указанных препаратов определяется остротой и тяжестью симптомов дефицита. У пациентов с выраженной клинической тяжестью симптомов предпочтителен парентеральный путь введения в течение нескольких недель с последующим пересмотром схемы и/или дозы препарата. Следует учитывать и противопоказания, например использование антикоагулянтов. При клинически выраженном дефиците или неспособности пациента усваивать витамин В₁₂ можно использовать терапевтические дозы от 1000 до 2000 мкг/сут перораль­но или дозу 1000 мкг внутримышечно (ежедневно, еженедельно, а затем в качестве поддерживающей дозы ежемесячно – в зависимости от клинического ответа). Считается, что ответ на терапию у пациентов с подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга будет более быстрым при более высокой кратности введения препарата [37].

Время достижения клинического ответа может различаться у разных больных. Однако отсутствие улучшения через четыре – восемь недель при анемии и через 6–12 месяцев при неврологической симптоматике указывает либо на то, что симптомы вызваны не дефицитом витамина В₁₂, либо на то, что необходим пересмотр протокола терапии. При этом измерение концентрации витамина В₁₂ для оценки эффективности лечения не имеет значения и может быть рассмотрено в том случае, когда врач подозревает низкую комплаентность пациента или сопутствующую мальабсорбцию (при пероральном приеме). Недостаточная компенсация состояния в течение первых трех недель не должна являться причиной прекращения терапии. Нормализация уровня гомоцистеина и метилмалоновой кислоты также не всегда соответствует клиническому улучшению.

Если на фоне терапии состояние не меняется, требуется рассмотреть альтернативы: переход на парен­теральное введение препарата (если до этого был пероральный прием и была заподозрена мальабсорбция), изменение схемы и кратности введения, наличие иного диагноза.

Обычно субъективное улучшение наступает раньше, чем объективное восстановление по результатам невро­логического осмотра. Примерно у 20% пациентов с неврологическими признаками и симптомами выздоровление может стать очевидным через три месяца от начала терапии и оставаться час­тичным [38, 39]. Симптомы нейропатии в основном улучшаются в течение нескольких месяцев, однако для исчезновения сенсорных симптомов может потребоваться до одного года после начала терапии витамином В₁₂ [40].

В представленном клиническом случае у пациента имеет место сочетание нескольких факторов риска развития недостатка/дефицита витамина В₁₂: пожилой возраст, длительный прием метформина и ингибитора протонной помпы рабепразола. На фоне, вероятно, уже имеющейся неврологичес­кой симптоматики, обусловленной дистальной симметричной сенсорной нейропатией нижних конечностей, за два месяца до обращения в ФГБНУ «Научный центр неврологии» пациент отметил нарастание симптомов. При этом наряду с усугублением дистальных сенсорных нарушений он жаловался на симптомы центрального характера: нарушения сна, затруднение концентрации внимания и ухудшение памяти. Вероятной причиной этого был признан дефицит витамина В₁₂, что подтверждалось результатами лабораторного исследования. Назначение перорального витамина В₁₂ (препарата В₁₂ Анкерманн) в дозе 1000 мкг/сут позволило достичь заметного улучшения как центральных, так и периферических симптомов.