Болезнь Фабри в практике ревматолога

Рис. 1. Ангиокератомы у больного К. в области правого коленного сустава

Рис. 2. Ангиокератомы у больного К. в поясничной области

Болезнь Фабри – прогрессирующая, мультисистемная, Х-сцепленная лизосомная болезнь накопления вследствие дефекта в гене, кодирующем фермент альфа-галактозидазу. Данная патология сопровождается высоким риском осложнений [1–3]. Кроме того, она ассоциируется с преждевременной смертью от почечной недостаточности, кардио- и цереброваскулярной патологий [4].

Основная причини болезни – неспособность расщеплять определенные гликосфинголипиды. Это приводит к прогрессирующему, внутрилизосомальному накоплению субстрата в разных типах клеток [3, 4].

Распространенность болезни Фабри варьируется от одного случая на 40 тыс. у мужчин до одного случая на 117 тыс. в общей популяции. Результаты недавно проведенного регионального пилотного скринингового исследования новорожденных свидетельствуют, что ее встречаемость среди живорожденных достигает одного случая на 3,1 тыс. Несмотря на Х-сцепленный тип наследования болезни Фабри, большая доля гетерозиготных женщин также страдает от выраженных симптомов болезни [5, 6].

Болезнь Фабри может манифестировать в разном возрасте, иметь разный набор симптомов и характер прогрессирования. Однако чаще патология проявляется в детском возрасте и у подростков [1, 5].

Клинические проявления

Одним из наиболее инвалидизирующих симптомов у детей признана периферическая нейропатическая боль. Она описывается как хроническая, ноющая, покалывающая, жгучая в ладонях и подошвах. Острая, мучительная боль в конечностях может быть вызвана болезнью, физическими упражнениями, лихорадкой, стрессом или изменениями погоды. Эти эпизоды продолжаются от нескольких минут до нескольких недель и, как правило, сопровождаются лихорадкой, болями в суставах, иногда повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Часто они ошибочно принимаются за суставные боли [7, 8].

В детском возрасте отмечаются характерные для болезни Фабри поражения кожи – ангиокератомы, которые локализуются симметрично на бедрах, спине, ягодицах, в области коленных суставов и пупка, а также гипо- или ангидроз.

При болезни Фабри происходит накопление сфинголипидов и гликопротеина в органах сердечно-сосудистой системы и почках. Поэтому отмечаются симптомы стенокардии, поражение клапанов сердца (митральная недостаточность и аортальный стеноз), гипертрофия левого желудочка, протеинурия, снижение фильтрационной способности почек, почечная недостаточность.

Артериальная гипертензия (скорее всего, почечного происхождения) усиливает нарушения со стороны сердца и способствует поражению сосудов мозга.

К изменениям со стороны желудочно-кишечного тракта относятся тошнота, рвота, диарея, боли в животе [8].

Нередко обнаруживаются деформации дистальных межфаланговых суставов, остеопороз позвонков и асептический некроз головки бедренной и таранных костей, что может стать причиной постановки неверного диагноза.

Возможна также задержка роста и полового развития.

Диагностика

Несмотря на то что болезнь Фабри, как правило, манифестирует в детском или подростковом возрасте, она часто остается незамеченной до совершеннолетия. Нередко пациенты живут с неверным диагнозом до 30-летнего возраста [1]. Данные регистра пациентов с болезнью Фабри свидетельствуют, что задержка в постановке диагноза составляет 14 лет для мужчин и 19 лет для женщин [1]. Это демонстрирует как неспецифический характер ранних жалоб, так и отсутствие распознавания врачами разных специальностей ранних симптомов патологии.

Для раннего выявления заболевания требуется взаимодействие генетиков, нефрологов, неврологов, педиатров, дерматологов, кардиологов, офтальмологов, ревматологов, гастроэнтерологов и специалистов первичного звена. Это чрезвычайно важно, поскольку эффективная патогенетическая терапия может предотвратить или замедлить его прогрессирование.

Исключить системное ревматическое заболевание в начале диагностики позволяет наличие таких признаков, как поражение суставов, кожи, почек и лихорадка.

При подозрении на болезнь Фабри проводят обследование на недостаточность фермента альфа-галактозидазы.

Лечение

В настоящее время при болезни Фабри используется фермент-заместительная терапия. Она способствует восстановлению физиологического уровня фермента, уменьшению накопления субстрата (Gb3) в тканях и нормализации функции внутренних органов.

Своевременно начатая патогенетическая терапия может значительно снизить интенсивность невропатической боли или полностью купировать ее, улучшить слух, положительно повлиять на состояние почек, сердечно-сосудистой системы, устранить гастроинтестинальные проявления болезни [9].

В настоящее время в России зарегистрированы два препарата для лечения болезни Фабри: агалсидаза альфа 0,2 мг/кг и агалсидаза бета 1 мг/кг. Препараты вводятся внутривенно один раз в две недели [9, 10].

Клинический случай

Пациент К. 29 лет доставлен бригадой скорой помощи в отделение ревматологии Пензенской областной клинической больницы с диагнозом «геморрагический васкулит».

В июне 2015 г. предъявлял жалобы на жгучие приступообразные боли в суставах кистей, локтевых и коленных суставах, онемение в руках и ногах, снижение чувствительности в ногах, высыпания без зуда на коже ног и живота, плохую переносимость жары, шум в ушах.

Из анамнеза: с десяти лет стал отмечать темно-бордовые мелкоточечные высыпания в области пупка, затем в области локтей, бедер и поясницы, на губах, веках. Получил консультацию дерматолога, поставлен диагноз «гемангиоматоз». С 12 лет – приступообразные жгучие боли в крупных и мелких суставах, без отечности, но с повышением температуры до субфебрильной. Приступы боли провоцировались пребыванием на солнце. Лечение преднизолоном и нестероидными противовоспалительными препаратами не было эффективным.

С 20 лет пациент отмечал онемение и снижение чувствительности в верхних и нижних конечностях, их похолодание.

С 28 лет присоединились головные боли, шум в ушах, с 29 лет – боли в области сердца.

За три дня до госпитализации жаловался на сильные жгучие боли в суставах.

Объективно: астеническое тело­сложение, кожа сухая, гипогидроз, на коже обоих локтей, поясницы, коленных суставов, ягодиц, бедрах, нижних отделах живота множественные мелкоточечные темно-бордового цвета высыпания (рис. 1 и 2), не исчезающие при надавливании, телеангиэктазии на верхних веках и слизистой оболочке губ. Болезненность при пальпации и умеренное ограничение в объеме движений в коленных и плечевых суставах, небольшая дефигурация проксимальных суставов обеих кистей. В легких везикулярное дыхание, частота дыхания – 18 в минуту, тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений – 80 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт. ст. Живот безболезненный.

Данные лабораторного обследования: в общем анализе крови гемоглобин – 133 г/л (норма – 120–140 г/л), эритроциты – 4,4 × 10¹²/л, лейкоциты – 8,8 × 10⁹/л, тромбоциты – 224 × 10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 6%, сегментоядерные нейтрофилы – 59%, лимфоциты – 32%, моноциты – 7%, базофилы – 2%, СОЭ – 28 мм/ч, в биохимическом: С-реактивный белок отрицательный, аланинаминотрансфераза – 8 Ед/л, аспартатаминотрансфераза – 15 Ед/л, креатинин – 87 мкмоль/л, билирубин – 12 мкмоль/л, фибриноген – 3,2 г/л, иммунологическом: циркулирующих иммунных комплексов – 50 опт. ед., ревматоидный фактор отрицательный. В общем анализе мочи: плотность – 1021 г/л, рН – 6,0, белок – 0,5 г/л, лейкоциты – 2–4 в п/зр, суточная протеинурия – 0,4 г/л.

На рентгенограмме кистей и стоп – остеопороз, высота суставных щелей не изменена, костей таза – высота суставных щелей тазобедренных суставов не изменена, ширина сакроилеальных сочленений сохранена, органов грудной клетки – легкие без очаговых и инфильтративных теней, плевральные синусы свободные, сердце в размерах не увеличено. Исходя из анамнеза, клиники, показателей лабораторных анализов, не подтверждающих ревматологическую природу поражения суставов, сделано предположение о наличии болезни Фабри.

Взят образец сухого пятна крови на активность фермента альфа-галактозидазы (проводится в России бесплатно). Выявлено снижение уровня активности фермента альфа-галактозидазы в плазме крови до 8,46 пмоль/диск*20 ч (норма – 160–2000 пмоль/диск*20 ч), что характерно для данной патологии.

В июле 2015 г. пациент направлен в отделение ревматологии Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Дополнительно проведено холтеровское мониторирование (суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ)). Обнаружены суправентрикулярные экстрасистолы, укорочение интервала PQ. На эхокардиографии – без выраженной патологии, при магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастированием – митральная регургитация первой степени.

Микроальбуминурия – 349 мг/л (норма – 30 мг/л).

Консультация офтальмолога: признаки воронковидной кератопатии.

На МРТ головного мозга – в правой задневисочной области очаговые изменения, которые могут быть расценены как химический сдвиг из-за микрокальцинатов.

Генетическое исследование. Прямое секвенирование гена выявило мутацию с.550Т>С в гемизиготном состоянии (молекулярно-генетическое исследование на болезнь Фабри проводится в России бесплатно).

Диагноз по результатам консилиума: болезнь Фабри (мутация в гене GLA) с поражением кожи (ангиокератомы), центральной (очаговые изменения в тканях головного мозга) и периферической (акропарестезии, сенсорные нарушения) нервной системы, мышц и суставов (миалгии, артралгии), потовых желез (гипогидроз), почек (протеинурия до 0,5 г/сут), органа зрения (воронковидная кератопатия), лихорадочный синдром.

Таким образом, у пациента очевидные ревматологические причины данной клинической картины исключены. Симптоматика расценена в рамках болезни Фабри, подтверждена результатами генетических и биохимических тестов.

Назначено лечение: агалсидаза бета 1 мг/кг каждые две недели пожизненно.

С февраля 2016 г. пациент еженедельно в стационаре получает препарат 1 мг/кг внутривенно капельно.

В результате лечения самочувствие больного улучшилось: отсутствие мучительных болей в суставах, лихорадки, уменьшение общей слабости, повышение аппетита.

Были взяты анализы крови у родственников больного.

У матери, бабушки по материнской линии, двоюродных сестер подтверждено носительство гена болезни Фабри.

В июле 2015 г. у брата пациента и дяди диагностирована болезнь Фабри. У дяди (45 лет) по линии матери четыре года отмечались мучительные боли в кистях и стопах длительностью до двух дней, которые усиливались при физической нагрузке и в жару, повышение температуры тела до 39 ºС, высыпания на коже без зуда (в настоящее время пациент обследуется). У родного брата пациента отмечаются перебои в работе сердца после физической нагрузки и высыпания на коже в паховой области и области пупка. Из анамнеза: с 18 лет высыпания бурового цвета в области пупка и на слизистой оболочке верхней губы, перебои в работе сердца. При обследовании пациента в отделении ревматологии Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева проведено генетическое исследование, подтвердившее мутацию. Объективно: в паховых областях и околопупочной области обнаружены ангиокератомы, суставы не изменены, тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений – 76 в минуту, артериальное давление – 110/70 мм рт. ст. В общем анализе мочи: белок – 0,09 г/л, суточная протеинурия – 0,04 г/л, микроальбуминурия – 76 мг/л. На ЭКГ – синдром преждевременного возбуждения желудочков, МРТ сердца с контрастированием – митральная регургитация первой степени. Консультация офтальмолога: признаки воронковидной кератопатии. Диагностирована болезнь Фабри с поражением кожи (ангиокератомы), почек (микроальбуминурия), органа зрения (воронкообразная кератопатия).

С февраля 2016 г. по прибытии на место жительства пациент еженедельно получает в стационаре агалсидазу бета 1 мг/кг внутривенно капельно. Эффект терапии положительный.

Заключение

В своей практике ревматологи могут столкнуться с ревматологическими проявлениями болезни Фабри. Своевременная диагностика этой патологии позволит назначить адекватное лечение, улучшить прогноз и качество жизни пациентов. 

Прозрачность исследований. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонораров за статью.