Потенциальное влияние фармакотерапии на течение болезней почек при дисбиозе кишечника

Введение

Микробиом человека представляет собой динамическую совокупность микроорганизмов с окружающей их средой, которая трансформируется в течение жизни под влиянием различных факторов, таких как диета, лекарственные препараты, различные заболевания [1].

Микробиота кишечника, состоящая из триллионов бактерий, выполняет такие функции, как сохранение целостности кишечного барьера, ингибирование патогенной флоры, модулирование метаболизма и регуляция физиологических и иммунных процессов [2, 3].

Пристальное внимание исследователей к микробиому кишечника обусловлено его системным влиянием на организм. Симбиотическая микробиота не только обеспечивает переваривание и всасывание веществ, поступающих с пищей, но и ограничивает проникновение патогенов и токсичных метаболитов в кровоток [4], а также препятствует воспалению [5].

Установлено, что при дисбиозе, то есть при количественном и качественном изменении состава и метаболической активности кишечной микробиоты, прогрессируют ожирение, диабет, рак. Его значение в развитии других патологий, в частности заболеваний почек, предстоит еще выяснить [6].

Механизмы оси «кишечник – почки»

Кишечный микробиом участвует в переваривании пищи главным образом через два катаболических пути: сахаролитический и протеолитический [7]. Преобладание того или иного пути зависит от доминирующего энтеротипа, который в свою очередь обусловлен диетой [8]. В сахаролитическом катаболическом пути бактерии метаболизируют углеводы с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) [9], обладающих противораковым и противовоспалительным эффектами [10]. В протеолитическом пути белки ферментируются с образованием как КЦЖК, так и других метаболитов, в частности аммиака, различных аминов, фенолов и индолов, причем многие из них имеют преимущественно почечный клиренс [11, 12].

В случае потери функции почек мочевина секретируется в желудочно-кишечный тракт [13]. При этом микроорганизмы, способные к гидролизу мочевины, продуцируют большое количество аммиака, к которому чувствительны комменсальные бактерии кишечника. В результате состав микробиома изменяется в сторону увеличения количества бактерий, обладающих уреазой, уриказой, а также индол- и п-крезолообразующими ферментами, способными расщеплять азотистые метаболиты [14]. В результате образуются уремические токсины, такие как индоксил сульфат, п-крезил сульфат, индол-3-уксусная кислота и триметиламин-N-оксид (TMAO) [15, 16].

Вероятно, указанные выше события происходят у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), которая ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью взрослого населения во всем мире [17]. На поздних стадиях ХБП, предположительно, наблюдается адаптивная повышенная секреция мочевой кислоты толстой кишкой [18]. Вследствие возникающей уремии в сочетании с недостаточным потреблением клетчатки и приемом лекарственных препаратов [19, 20] развивается дисбиоз со смещением микробного сообщества в сторону микроорганизмов, способных расщеплять азотистые метаболиты. Однако образующиеся со­единения усугубляют повреждение почек. Порочный круг замыкается. Чтобы разорвать его, необходимо понять эффекты, оказываемые уремическими токсинами.

Уремические токсины и их вклад в прогрессирование хронической болезни почек

Уремические токсины – соединения, полученные в основном за счет микробиоты кишечника и накапливающиеся в крови и тканях при прогрессировании почечной недостаточности, что в свою очередь приводит к нарушению моторики, секреции и всасывания веществ в пищеварительном тракте [21].

В нормальных условиях уремические токсины, которые связываются с альбумином плазмы, выводятся с мочой с помощью канальцевой секреции [22, 23]. Несвязанные токсины удаляются посредством клубочковой фильтрации. Однако у пациентов с ХБП выведение токсинов с помощью канальцевой секреции снижается, что приводит к их накоплению в крови [24–26]. Как правило, они не могут быть удалены с помощью диализа [27], поскольку мелкие частицы способны проходить через искусственный фильтр.

Триптофан метаболизируется кишечными бактериями в индол и индолилуксусную кислоту, а печенью – в индоксил сульфат [28]. В исследованиях на животных показано, что индоксил сульфат может вызывать повреждения клеток почечных канальцев, связанные с тубулоинтерстициальным фиброзом, а также снижать жизнеспособность подоцитов [29, 30]. Этот уремический токсин также приводит к развитию патологии периферических сосудов и тромбозу сосудистого русла. Кроме того, он служит предиктором почечной недостаточности [31]. Индолилуксусная кислота способствует прогрессированию ХБП за счет стимуляции склероза клубочков и интерстициального фиброза [32].

Тирозин и фенилаланин метаболизируются в п-крезол бактероидами, лактобациллами и клостридиями [33, 34], далее в печени – в п-крезил сульфат. Последний вызывает повреждение почечных канальцев и стимулирует фиброз почек [35]. Высокие уровни обоих токсинов коррелируют со снижением скорости клубочковой фильтрации, прогрессированием почечной недостаточности до терминальной стадии и увеличением смертности пациентов с ХБП [36].

Продуктом распада холина, фосфатидилхолина и пищевого L-карнитина является ТМАО. Его концентрация ассоциируется с присутствием клостридий и пептострептококков [37, 38]. ТМАО стимулирует тубулярный интерстициальный фиброз [39]. Уровни TMAO значительно повышены у пациентов с ХБП по сравнению со здоровой популяцией [40–42]. Кроме того, повышенное содержание этого уремического токсина связано с более высоким риском смерти страдающих ХБП [39, 40]. В целом результаты исследований указывают на отрицательную корреляцию циркулирующих концентраций уремических токсинов и функции почек [43–45].

Образование большого количества аммиака и продуктов его обмена повышает рН, что приводит к раздражению слизистой оболочки [46], разрушению межклеточных эпителиальных контактов с ухудшением барьерной функции кишечника и увеличением его проницаемости [47, 48]. В случае возникновения дефектов в непрерывном слое кишечного эпителия происходит перемещение компонентов бактерий, при этом липополисахариды и тейхоевые кислоты связываются с рецепторным комплексом в макрофагах, что приводит к выработке воспалительных цитокинов, таких как интерфероны β и γ, интерлейкины 1b, 6 и 12, фактор некроза опухоли α, а за счет В-клеток – образованию специфических иммуноглобулинов G [49].

Уремические токсины и цитокины попадают в кровоток, достигают почек и вызывают повреждение эндотелиальных клеток и подоцитов за счет воспаления и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводя к фиброзу [50, 51].

Почечная артериальная гипертензия, обусловленная дисбиозом

Воздействие на почки не является изолированным. Системное воспаление в кровеносных сосудах, эндотелиальная дисфункция и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы являются общими признаками ХБП и гипертонии [52]. Эти заболевания взаимосвязаны. Так, у 85–90% пациентов с ХБП третьей – пятой стадий имеет место артериальная гипертензия [53]. Длительная гипертония приводит к повышению внутригломерулярного давления, что впоследствии ухудшает клубочковую фильтрацию [54].

На сегодняшний день получены данные о важной роли микробиоты кишечника в развитии гипертонии и ХБП [55]. КЦЖК, продуцируемые сахаролитическими бактериями, ассоциируются с более низким артериальным давлением [56–58]. Образующиеся уремические токсины повышают риск возникновения заболеваний периферических сосудов, атеросклероза и тромбоза [59]. Липополисахариды при дисбактериозе вызывают системное воспаление и оказывают как метаболическое, так и сердечно-сосудистое воздействие [60].

Изменения в микробиоме при хронической болезни почек

Выявлены закономерности в изменении состава микробиоты при ХБП. У пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми лицами наблюдается снижение культивируемых анаэробных бактерий (Lactobacillus и Bifidobacterium) [61]. В кишечнике страдающих ХБП часто обнаруживается меньшее бактериальное разнообразие, чем у здоровых лиц [62]. Так, снижается количество бактерий Lactobacillus spp. и Prevotella spp., которые принадлежат к нормальной микробиоте толстой кишки и образуют КЦЖК [63, 64], почти в 100 раз увеличивается количество бактерий семейств Enterobacteriaceae [65, 66], Enterococcaceae, Catabacteraceae и Peptostreptococcaceae, представленность которых в нормальной микробиоте незначительна [67, 68]. Увеличение числа протеолитических бактерий на фоне сокращения числа сахаролитических, что было показано с помощью методов полимеразной цепной реакции и секвенирования, вписывается в парадигму влияния дисбиоза на метаболизм и выработку уремических токсинов с последующим повреждением почек и других органов и систем.

Терапевтические стратегии

Модуляция кишечного микробиома может быть новой терапевтической мишенью для замедления прогрессирования ХБП и сопутствующих заболеваний [69, 70]. Однако важно поддерживать идеально сбалансированный микробиом кишечника. Испытания на мышах показали, что отсутствие бактерий коррелировало с низкими уровнями уремических токсинов, однако повреждение почек у таких животных было значительно серьезнее, предположительно из-за снижения выработки ренопротективных КЦЖК и неэффективного использования аминокислот [71].

С учетом небольшого числа исследований, посвященных рациону, влияющему на микробиоту кишечника при ХБП, невозможно сделать однозначный вывод, какие питательные вещества должны быть приоритетными [15]. Именно поэтому необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности каждого пациента и его микробиома.

Руководствуясь концепцией уремических токсинов, целесообразно снижать потребление продуктов животного происхождения при всеядных диетах. Например, циркулирующие уровни TMAO отражают повышенное потребление пищевых предшественников [72, 73]. Для замедления прогрессирования ХБП и снижения сердечно-сосудистого риска были предложены растительные диеты, что, возможно, частично объясняется снижением выработки ТМАО. Диета с высоким содержанием клетчатки способствовала росту бактерий, продуцирующих КЦЖК, и опосредованно замедляла фиброз почек [74]. Более того, инфузия бутирата натрия в интрамедуллярную область почки положительно влияла на гломерулосклероз, фиброз почек и уровень альбумина в моче [75]. Было также показано, что диета с высоким содержанием жиров увеличивала разнообразие микробиома и концентрацию КЦЖК в толстой кишке по сравнению с диетой с низким содержанием жиров и большим количеством углеводов [76]. Вместе с тем было доказано, что в дополнение к изменению состава кишечной микробиоты диеты с высоким содержанием жиров ассоциировались с избыточным весом и ожирением [77]. Таким образом, выбор диеты при ХБП должен быть обусловлен и сопутствующей патологией, например наличием ожирения и сахарного диабета [78, 79].

Неоднозначен также вопрос использования антибио­тиков при ХБП. Установлено, что частое применение антибиотиков изменяет состав бактериального сообщества, уменьшая его разнообразие [80]. Однако манипуляции с микробиотой кишечника с помощью антибиотиков могут быть полезны для контроля гипертонии, что показано в экспериментах на животных [81, 82]. Поскольку почки играют важную роль в выведении лекарственных веществ, их применение у пациентов с ХБП требует осторожности [83, 84]. В качестве альтернативы может применяться терапия бактериофагами [85, 86].

Определенный интерес вызывает возможность применения пробиотиков [87, 88] и пребиотиков [89, 90] при уремическом дисбактериозе. Пробиотики – живые микроорганизмы, которые оказывают положительное воздействие на организм хозяина [91]. Считается, что пробиотики снижают уровень мочевины за счет ее гидролиза, поскольку определенные микроорганизмы синтезируют уреазу. Однако пробиотические штаммы способствуют росту бактерий с уреазной активностью, которая через образование аммиака, субстрата для увеличения выработки мочевины в печени, может привести к повышению уровня мочевины в плазме. Проведены исследования изменения уровня уремических токсинов после пробиотического вмешательства, однако их результаты противоречивы [92–94].

Иная стратегия – применение пребиотиков. Пребио­тики – неперевариваемые пищевые ингредиенты, такие как пищевые волокна, олиго- и полисахариды и устойчивые крахмалы, которые избирательно изменяют состав или активность кишечной микро­биоты в зависимости от потребностей организма хозяина [95]. Бактериальная ферментация пребиотиков стимулирует рост определенных бактерий толстой кишки, особенно видов бифидобактерий и лактобактерий [13]. В результате ферментации пребиотиков до КЦЖК снижается рН толстой кишки, восстанавливается целостность кишечного барьера, уменьшается воспаление и воздействие уремических токсинов [96–100].

Для выявления наиболее значимых терапевтических стратегий с целью модуляции микробиома у пациентов с ХБП необходимо проведение крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований.

Заключение

На сегодняшний день нельзя отрицать влияние кишечной микробиоты на состояние здоровья, по­этому изучение ее роли в организме продолжается. Сохранение симбиотической микробиоты может облегчить течение такого грозного заболевания, как хроническая болезнь почек. Понимание связи между микробиомом кишечника и состоянием почек, а вместе с этим и других органов и систем, например сердечно-сосудистой, может помочь в поиске новых подходов к лечению, маркеров и предикторов развития ХБП. Вклад уремических токсинов в тяжесть течения этого заболевания продолжает изучаться. И хотя точные механизмы их влияния пока неизвестны, их нельзя игнорировать.

Принимая во внимание роль уремических токсинов, а также кишечного микробиома в прогрессировании ХБП, необходимо найти стратегии модуляции микробиоты для восстановления ее состава и функциональной целостности.

Для успешного лечения ХБП требуется комплексный, синергетический подход с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.