Диагностика и лечение болезни Крона

Таблица 1. Индекс активности болезни Крона по Бесту (CDAI)

Таблица 2. Дифференциальный диагноз болезни Крона и язвенного колита

Болезнь Крона – хроническое, рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может затрагивать все его отделы с преимущественным поражением терминального отрезка подвздошной кишки и илеоколитом в 50% случаев. Заболевание неясной этиологии. Характеризуется трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений.

Эпидемиология

Болезнь названа по имени американского гастроэнтеролога Баррила Бернарда Крона, который в 1932 г. вместе с двумя коллегами из Нью-Йоркской больницы Леоном Гинзбургом и Гордоном Оппенгеймером впервые описал 14 случаев заболевания [1]. Все 14 пациентов Б. Крона, описанные им в оригинальной статье, были евреями. И хотя сам Б. Крон отказался от гипотезы специфической чувствительности евреев к этому заболеванию, связь между еврейской этничностью и повышенным риском воспалительных заболеваний кишечника привлекла внимание исследователей. В ряде работ показано, что в Израиле болезнь Крона и язвенный колит чаще встречаются среди евреев ашкенази – выходцев из Северной Африки. Высокая распространенность этих заболеваний отмечается также среди евреев, проживающих в других странах, например США, Англии, Швеции. Еврейская этничность как фактор риска рассматривается и в современных эпидемиологических исследованиях. Накопленная к настоящему времени информация позволяет сделать вывод, что болезнь Крона, как и язвенный колит, поражает почти все этнические группы мира, включая население стран, где ранее частота этих заболеваний была достаточно низкой (Япония, Южная Корея, Бразилия) [1–3].

Распространенность заболевания в странах Европы составляет 25–27 случаев на 100 тыс. населения. У 90% пациентов патологический процесс локализуется в терминальном отделе тонкой кишки, у 10% – в других отделах тонкого или толстого кишечника. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 20–30 лет, второй пик заболеваемости – на возраст 60–70 лет. Показатели заболеваемости у мужчин и женщин практически не различаются [2, 4].

Этиопатогенез

Этиология воспалительных заболеваний кишечника, в том числе болезни Крона, не установлена. Болезнь Крона развивается под воздействием нескольких факторов. Речь идет о генетической предрасположенности, дефектах врожденного и приобретенного иммунитета, составе кишечной микрофлоры, факторах окружающей среды [2–4]. Обсуждается роль вирусов, бактерий и продуктов их жизнедеятельности в этиопатогенезе заболевания.

Морфологическим субстратом болезни служат гранулемы, образующиеся в подслизистом слое кишки, инфильтраты, эрозии и язвы, их перфорация с образованием межкишечных свищей, сужений просвета кишки и развитием кишечной непроходимости. Не известно, отвечает ли конкретный бактериальный штамм за индукцию воспаления кишечника. Вместе с тем описаны случаи увеличения в результате бактериальной инвазии ткани при болезни Крона и язвенном колите. Кроме того, количественный и качественный дисбаланс микрофлоры при болезни Крона, определяемый как дисбактериоз, характеризуется увеличением Rhodococcus spp., Shigella spp. и Escherichia spp., но снижением в определенных случаях Bacteroides spp. [2, 3].

Об аутоиммунном развитии заболевания свидетельствуют [2, 4]:

• связь с определенными HLA-антигенами (установлена положительная ассоциация с антигенами A3 и В14);
• лимфоплазматическая инфильтрация в очаге поражения (эпителиоидная гранулема, поражающая все слои стенки кишки);
• противотканевые антитела (противотолстокишечные аутоантитела наблюдаются у 60–75% больных, значительно реже у них обнаруживаются ANCA – антинейтрофильные цитоплазматические антитела);
• системность патологического процесса (имеют место внекишечные поражения – полиартрит, анкилозирующий спондилоартрит, язвенно-некротический дерматит, тиреоидит, иридоциклит, склерозирующий холангит);
• эффективность терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и иммунодепрессантами.

Классификация

Монреальская классификация 2005 г. вариантов болезни Крона разработана с учетом возраста больных, локализации воспалительного процесса, фенотипа заболевания [3].

Под возрастом больного понимают возраст, когда болезнь Крона была впервые диагностирована окончательно рентгенологически, эндоскопически, гистологически или оперативным путем:

• A1 – 16 лет или младше;
• А2 – 17–40 лет;
• А3 – старше 40 лет.

При оценке локализации воспалительного процесса учитывается весь вовлеченный сегмент (сегменты) ЖКТ в любое время перед первой резекцией. Минимальная степень вовлечения: любое афтозное повреждение или изъязвление, недостаточная гиперемия и отек слизистой оболочки [3, 4]. Обследуются тонкая и толстая кишки:

• L1 – терминальный илеит – болезнь ограничена пределами подвздошной кишки (нижняя треть тонкой кишки) с проникновением или без проникновения в слепую кишку;
• L2 – колит – любая локализация в толстой кишке между слепой и прямой кишкой без вовлечения тонкой кишки или верхнего отдела ЖКТ;
• L3 – илеоколит – поражение терминального отдела с вовлечением или без вовлечения слепой кишки, любая локализация между восходящим отделом толстой кишки и прямой кишкой;
• L4 – верхний отдел ЖКТ – проксимальнее терминального отдела (исключая полость рта) независимо от дополнительного вовлечения терминального отдела подвздошной кишки или толстой кишки.

Возможное сочетание локализаций: L1 + L4; L2 + L4; L3 + L4.

В зависимости от фенотипического варианта болезнь Крона подразделяют:

• на В1 – нестриктурирующую (просветную, неосложненную);
• В2 – стриктурирующую (стенозирующую);
• В3 – пенетрирующую (свищевую).

Перианальные поражения (свищи, анальные трещины, перианальные абсцессы) могут дополнять любой из указанных фенотипических вариантов, а также быть самостоятельным проявлением болезни Крона.

Что касается течения болезни Крона, выделяют [1, 3]:

• острое (менее шести месяцев от дебюта заболевания);
• хроническое непрерывное (отсутствие более чем шестимесячных периодов ремиссии на фоне адекватной терапии);
• хроническое рецидивирующее (наличие более чем шестимесячных периодов ремиссии).

Степень тяжести заболевания оценивают исходя из индекса активности болезни Крона, индекса Беста (CDAI) (табл. 1). В течение семи дней анализируют частоту жидкого и кашицеобразного стула, выраженность боли в животе, общее самочувствие, наличие внекишечных проявлений, свищей, анальных трещин, прием антидиарейных препаратов, наличие инфильтрата в брюшной полости и уровень гематокрита, определяют температуру (лихорадка выше 37,8 ºС) и массу тела [3, 4]. При сумме баллов менее 150 имеет место неактивная форма болезни Крона (клиническая ремиссия), 150–300 баллов – болезнь Крона низкой активности (легкая), 301–450 баллов – умеренной активности (средней тяжести), более 450 баллов – высокой активности (тяжелая).

Клинические проявления

Выделяют местные и общие симптомы, а также внекишечные проявления заболевания [1, 2, 4]. Местные симптомы включают боль в животе, диарею, кровотечение.

Боль в животе встречается у 85–90% больных. Характерна рецидивирующая боль в нижнем правом квадранте живота, причем она может симулировать картину острого аппендицита или непроходимости кишечника. В то же время у многих больных резкой боли нет, а основными симптомами болезни являются дискомфорт, тяжесть в животе, вздутие и умеренная схваткообразная боль, усиливающаяся при нарушении диеты.

Диарея наблюдается у 90% больных. Консистенция кала чаще кашицеобразная, реже жидкая. Тяжелая диарея отмечается у больных с распространенными поражениями.

Анальные и перианальные поражения характеризуются вялотекущими парапроктитами, многочисленными анальными трещинами и свищами. Анальные трещины при болезни Крона отличаются вялым течением и медленной регенерацией. Свищи прямой кишки формируются в результате самопроизвольного или оперативного вскрытия перианальных или ишиоректальных абсцессов [1, 4]. Глубокие язвы (трещины) кишечной стенки служат источником кровотечений.

Общие симптомы при болезни Крона возникают вследствие воспалительного процесса в кишечнике или иммунопатологических реакций. К ним относятся лихорадка, слабость, уменьшение массы тела, анемия [4]. Лихорадка обычно связана с наличием гнойных процессов (свищи, инфильтраты, абсцессы) или системными осложнениями. Снижение массы тела при болезни Крона обусловлено недостаточным поступлением питательных веществ из-за отсутствия аппетита и боли в животе, нарушением процесса их всасывания и усилением катаболизма.

Внекишечные проявления аналогичны таковым при язвенном колите. Атака болезни может сопровождаться острой артропатией, сакроилеитом, эписклеритом и передним увеитом, узловатой эритемой, гангренозной пиодермией. У 10% больных в полости рта выявляются афты [1, 4, 5].

Осложнения

В качестве местных осложнений болезни Крона рассматриваются анальные и перианальные поражения (свищи прямой кишки, абсцессы в параректальной клетчатке, анальные трещины), стриктуры кишечника, инфильтраты и абсцессы брюшной полости, наружные и внутренние свищи [1, 4]. К осложнениям, связанным с патологическим процессом в кишечнике, относят также токсическую дилатацию толстой кишки, перфорацию и массивное кишечное кровотечение. Осложнения болезни Крона обусловлены трансмуральным характером поражения стенки кишечника и анального канала.

Массивное кишечное кровотечение как одно из осложнений болезни Крона отмечается у 1–2% больных.

Перфорация в брюшную полость в большей степени характерна для язвенного колита, чем для болезни Крона. Диагноз окончательно подтверждается немедленной лапаротомией. Большинство перфораций располагается на стороне, противоположной брыжеечному краю кишки.

Токсическая дилатация, редко наблюдаемая при болезни Крона, обусловлена приемом антидиарейных препаратов, ирриго- или колоноскопией, инфекцией [2, 5].

При болезни Крона иногда имеют место инфильтраты и абсцессы брюшной полости. Преимущественная локализация процесса – в правой подвздошной области. Адекватный диагноз удается установить лишь при эндоскопическом или рентгеноэндоскопическом исследовании, позволяющем установить характерные для гранулематозного колита изменения слизистой оболочки толстой и тонкой кишок. В известной мере высокая лихорадка и лейкоцитоз свидетельствуют об абсцедировании, а обнаружение пузырьков воздуха в области инфильтрата на рентгено­грамме окончательно верифицирует диагноз.

Кишечная непроходимость – патогномоничный признак болезни Крона, особенно при локализации изменений в тонкой кишке. Воспаление кишечной стенки, отек, спазм, а впоследствии и рубцовые изменения ведут к сужению просвета и нарушению пассажа кишечного содержимого. Полной тонко- или толстокишечной непроходимости, как правило, не наблюдается. Этим объясняется выжидательная тактика при обструкции в случае болезни Крона [1, 4].

Диагностика и дифференциальный диагноз

Физикальное обследование обязательно включает осмотр перианальной области, пальпирование прямой кишки. При физикальном осмотре могут отмечаться проявления болезни Крона, такие как лихорадка, наличие инфильтрата брюшной полости, перианальные и внекишечные симптомы и др. [4].

Перечень необходимых лабораторных исследований включает [2, 3, 6]:

исследование крови (общий анализ крови, гематокрит, скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, гемокоагулограмма, общий белок, альбумины, печеночные пробы, электролиты). При клиническом анализе крови могут быть диагностированы анемия, лейкоцитоз (на фоне хронического воспаления, при наличии абсцесса или использовании ГКС). Биохимическое исследование позволяет выявить электролитные нарушения, гипопротеинемию, в частности гипоальбуминемию;

анализ кала при остром начале диареи (для исключения острой кишечной инфекции), исследование токсинов А и В Clostridium difficile (для исключения псевдомембранозного колита). Для выявления инфекции в 90% случаев требуется минимум четыре образца кала. При постановке диагноза выполняется анализ кала на яйца глистов и паразиты;

оценку уровня фекального кальпротектина (чувствительный маркер воспаления). Кальпротектин – белок, продуцируемый нейтрофилами слизистой оболочки кишечника. Его уровень при болезни Крона и язвенном колите повышен [4]. Высокий уровень кальпротектина отражает активность воспаления в слизистой оболочке кишечника, а также является предиктором близкого обострения у пациентов с болезнью Крона в фазе ремиссии.

Проводятся также инструментальные исследования.

Рентгенологические методы позволяют оценить ширину просвета кишки, выраженность гаустрации, контуры кишечной стенки, а также изменения слизистой оболочки. Ведущим рентгенологическим симптомом болезни Крона является сужение пораженного участка кишки. Степень сужения прямо пропорциональна давности заболевания. Контуры пораженного участка кишки обычно мелко- или крупнозубчатые. Иногда на контуре кишки имеются весьма характерные для болезни Крона остроконечные спикулоподобные выступы, которые являются отражением поперечно расположенных и глубоко проникающих в стенку кишки щелевидных изъязвлений – фиссур [2–4].

Компьютерная томография (КТ) традиционно считается золотым стандартом выявления внекишечных проявлений заболевания, таких как абсцессы, флегмоны, увеличение лимфатических узлов. КТ дает возможность не только оценить толщину стенки пораженных участков кишечника, но и распознать осложнения (перфорацию, свищи). Информативность результатов КТ в значительной мере зависит от степени контрастирования просвета кишечника, поэтому при проведении исследования используются специальные методики. Наиболее достоверным считается метод КТ-колонографии [4].

Эндоскопическими критериями диагностики болезни Крона являются регионарное (прерывистое) поражение слизистой оболочки, симптом «булыжной мостовой» (сочетание глубоких продольно ориентированных язв и поперечно направленных язв c островками отечной гиперемированной слизистой оболочки), линейные язвы (язвы-трещины), афты, а в некоторых случаях – стриктуры и устья свищей [4]. Высокоинформативным методом обследования при болезни Крона является видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) [3–5].

К классическим ультразвуковым признакам воспалительных изменений стенки кишечника, выявляемых при поперечном сечении, относится конфигурация в виде кольца, так называемый симптом мишени. Этот феномен коррелирует с выраженностью изменений кишечной стенки. В продольном сечении наблюдается ее протяженное анэхогенное утолщение. Отмечается также сужение просвета пораженного участка кишки, ослабление или отсутствие на этом отрезке перистальтики [6].

Магнитно-резонансная энтерография может быть полезна для дифференцировки воспалительных и фиброзных стриктур. Характеризуется высокой чувствительностью при определении абсцессов, внутренних свищей и перианальных осложнений [4, 5].

Болезнь Крона необходимо дифференцировать от ряда других заболеваний. Гранулематозное поражение тонкой кишки часто диагностируется как аппендикулярный абсцесс или острый аппендицит, поскольку дифференцировать их крайне трудно. Иногда невозможно отличить болезнь Крона от воспаления в дивертикуле Меккеля и других острых заболеваний брюшной полости. Болезнь Крона с локализацией процесса в тонкой кишке и правых отделах толстой кишки дифференцировать от туберкулеза кишечника достаточно сложно, поскольку последний иногда протекает без поражения легких [6].

Наиболее сложной считается дифференциальная диагностика с язвенным колитом (табл. 2), от которого болезнь Крона отличается отсутствием поражения прямой кишки в 50% случаев, более глубокими язвами толстой кишки, асимметричностью и прерывистостью процесса, тенденцией к формированию стриктур и свищей [2, 3, 6].

Лечение

Терапия направлена на индукцию ремиссии и ее поддержание. Медикаментозное лечение активной формы болезни Крона зависит прежде всего от степени активности и течения заболевания, локализации процесса.

Лекарственные препараты, назначаемые пациентам с болезнью Крона, условно подразделяют [4, 6]:

1) на средства для индукции ремиссии:

• системные (преднизолон и метилпреднизолон) и топические ГКС (будесонид);
• иммуносупрессоры для предупреждения гормональной резистентности или зависимости к лечению (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат);
• биологические генно-инженерные препараты: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаба пэгол) и моноклональные антитела к интегринам, селективно действующие только в ЖКТ (ведолизумаб);
• антибиотики;
• салицилаты;

2) средства для поддержания ремиссии:

• иммуносупрессоры (азатиоприн, 6-меркаптопурин);
• биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол и ведолизумаб);
• 5-аминосалициловая кислота и ее производные;

3) вспомогательные симптоматические средства:

• парентеральные препараты железа для коррекции анемии;
• препараты для коррекции белково-электролитных нарушений;
• средства для профилактики остеопороза (препараты кальция) и др.

В зависимости от степени тяжести атаки и локализации патологического процесса разработаны схемы консервативного лечения болезни Крона.

Тяжелая атака болезни Крона любой локализации требует интенсивной противовоспалительной терапии системными ГКС [4, 7]. Назначается внутривенное введение ГКС: преднизолон 2 мг/кг/сут (например, по 25 мг четыре раза в сутки) в течение 7–10 дней с последующим переходом на пероральный прием ГКС (преднизолон 1 мг/кг массы тела или метилпреднизолон 8 мг/кг). В первые 5–7 дней целесообразно комбинировать пероральные ГКС с дополнительным внутривенным введением преднизолона 50 мг/сут. Показаны иммуносупрессоры: азатиоприн (2–2,5 мг/кг), 6-меркаптопурин (1,5 мг/кг), при непереносимости тиопуринов – метотрексат (25 мг/нед подкожно или внутримышечно). В первой линии антибактериальной терапии применяются метронидазол 1,5 г/сут и фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) внутривенно 10–14 дней, во второй – цефалоспорины внутривенно 7–10 дней. Инфузионная терапия предполагает коррекцию белково-электролитных нарушений, дезинтоксикацию. В алгоритм лечения входит также коррекция анемии (гемотрансфузии при анемии ниже 80 г/л, затем терапия препаратами железа, предпочтительно парентерально). Истощенные пациенты получают питание энтерально.

По достижении клинической ремиссии лечение (поддерживающая терапия иммуносупрессорами/биологическая терапия, снижение дозы пероральных ГКС) проводится так же, как и при среднетяжелой атаке. В отсутствие эффекта на фоне 7–10-дневной терапии ГКС (внутривенно) показаны биологическая терапия или хирургическое лечение [3, 4, 7].

Показаниями к оперативному вмешательству при болезни Крона служат острые и хронические осложнения, а также неэффективность консервативной терапии [4, 6].

Специфические методы реабилитации пациентов с болезнью Крона отсутствуют. Меры медицинской реабилитации направлены на профилактику осложнений консервативной терапии и нежелательных последствий хирургического лечения. Поскольку в подавляющем большинстве случаев терапия болезни Крона сопряжена с применением иммуносупрессоров, основным видом реабилитации остается профилактика оппортунистических инфекций. К факторам риска их развития относят применение преднизолона в дозе 20 мг/сут и выше в течение двух недель, иммуносупрессоров и биологических препаратов [3, 4].

Прогноз

Для болезни Крона характерны периодические ремиссии и обострения. Частота рецидивов в течение десяти лет составляет 90%, кумулятивная вероятность ситуаций, требующих хирургического лечения на протяжении более десяти лет, – около 38%. Согласно имеющимся данным, около 80% пациентов, находящихся в состоянии ремиссии в течение года, будут оставаться в таком состоянии и впоследствии. Пациенты с активной формой болезни в текущем году имеют 70%-ную вероятность клинической активности заболевания в следующем году [2, 4, 5].

Прогностически неблагоприятные факторы при болезни Крона – курение, дебют заболевания в детском возрасте, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип заболевания и распространенное поражение тонкой кишки. С пациентом-курильщиком обязательно проводится беседа о необходимости отказа от курения [1, 5].