Дисфункция щитовидной железы и вспомогательные репродуктивные технологии

Алгоритм обследования и ведения пациенток, планирующих беременность с помощью вспомогательных репродуктивных технологий

Нарушение функции щитовидной железы (ЩЖ) нередко встречается у женщин репродуктивного возраста и может приводить к патологическому течению беременности и родов. Распространенность субклинического гипотиреоза составляет около 5–7%, манифестного гипотиреоза – 0,2–4,5%, тиреотоксикоза – 0,3–1,0%. До 5–10% женщин репродуктивного возраста страдают аутоиммунным тиреоидитом [1].

О связи между репродуктивной системой и функцией ЩЖ стало известно еще в 1905 г., когда F. Kendle описал случай преждевременного полового созревания у пациентки с тяжелым гипотиреозом [2]. В дальнейшем была доказана ассоциация как гипотиреоза, так и гипертиреоза с репродуктивными нарушениями у женщин и мужчин [3].

Тиреоидные гормоны играют ключевую роль в росте и развитии организма, а также в функционировании практически всех органов и тканей. Гормоны ЩЖ непосредственно и опосредованно влияют на репродуктивную систему, рецепторы тиреоидных гормонов идентифицированы в стромальных и текальных клетках гранулезы яичников, в развивающихся и зрелых ооцитах. Тиреоидные гормоны потенцируют влияние гонадотропинов на синтез стероидов, совместно с фолликулостимулирующим гормоном оказывают стимулирующее воздействие на клетки гранулезы яичников, экспрессию рецепторов лютеинизирующего гормона, хорионического гонадотропина (ХГЧ) и подавление апоптоза [3]. Во время беременности тиреоидные гормоны способствуют закладке и развитию нервной, костной и других систем плода, дифференцировке и миграции нейроцитов, формированию отделов головного мозга. С учетом того что ЩЖ плода начинает функционировать после 12-й недели гестации, в первом триместре беременности потребности плода полностью покрываются тиреоидными гормонами матери. Для обеспечения более высокой потребности ЩЖ матери претерпевает ряд физиологических изменений, в частности увеличивается объем ЩЖ – на 10% у проживающих в регионах с достаточным потреблением йода, на 20–40% – в регионах с йодным дефицитом. Как правило, продукция трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) возрастает на 30–50%, при этом для обеспечения возросшего биосинтеза гормонов ЩЖ суточная потребность в йоде также увеличивается практически вдвое [3].

Повышение функциональной активности ЩЖ в первом триместре беременности в первую очередь обусловлено стимулирующим действием ХГЧ, представляющего собой пептидный гормон, состоящий из двух субъединиц – α и β. Структурное сходство α-субъединицы ХГЧ и тиреотропного гормона (ТТГ) объясняет стимулирующий эффект ХГЧ на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную систему, что при беременности приводит к небольшому и кратко­временному повышению концентрации свободного тироксина (св. Т4) и, как следствие, снижению уровня ТТГ, максимальное подавление которого в конце первого триместра соответствует пику концентрации ХГЧ. Кроме того, повышение уровня эстрогенов во время беременности сопровождается повышением тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня общего Т4 и снижению содержания свободной фракции гормона в сыворотке крови вплоть до гипотироксинемии.

Изменение функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы во время беременности и роль гормонов ЩЖ в развитии плода обусловливают необходимость определения специфических нормальных референсных значений ТТГ у беременных. При этом до сих пор в тиреоидологии остается дискутабельным вопрос о скрининге нарушений функции ЩЖ у беременных.

Эволюция представлений о норме ТТГ в период беременности менялась от принятых в течение многих лет референсных границ для общей популяции до триместр-специфических норм – до 2,5 мЕд/л в первом триместре и 3,0–3,5 мЕд/л во втором и третьем, широко принятых в 2005–2017 гг., и далее до популяционных специфических норм для беременных [4].

Манифестные формы нарушения функции ЩЖ ассоци­ируются с изменением менструальной функции и субфертильностью. В некоторых случаях проблемы с зачатием и вынашиванием могут сохраняться и после наступления стойкого эутиреоза, особенно у пациенток с аутоиммунной патологией ЩЖ. Согласно определению экспертов Международного комитета по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий, бесплодие – заболевание репродуктивной системы, характеризующееся неспособностью наступления клинической беременности после 12 месяцев и более регулярной половой жизни без предохранения [5]. В такой ситуации беременность может наступить в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в первую очередь экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).

Количество проведенных циклов ВРТ за последние три десятка лет увеличилось в девять раз. Россия по данному показателю занимает пятое место в мире [5].

Учитывая высокую распространенность аутоиммунной патологии ЩЖ у женщин репродуктивного возраста, особенно со сниженной фертильностью и бесплодием, которые планируют забеременеть с помощью ВРТ, эксперты Европейской тиреоидологической ассоциации (European Thyroid Association – ETA), исходя из результатов исследований, разработали в 2021 г. клинические рекомендации по диагностике и ведению патологии ЩЖ при использовании ВРТ [6].

Гипотиреоз, бесплодие и вспомогательные репродуктивные технологии

Манифестный гипотиреоз может быть причиной овуляторной дисфункции и недостаточности желтого тела с низким уровнем прогестерона. Различные формы нарушения менструального цикла определяются у 25–60% пациенток с гипотиреозом и только у 10% женщин без патологии ЩЖ [1]. При этом компенсация функции ЩЖ левотироксином натрия в большинстве случаев приводит к нормализации менструального цикла и соответственно фертильности.

Патогенетические механизмы при гипотиреозе связаны со снижением уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и повышением активности ароматазы, что приводит к снижению содержания общего тестостерона и эстрадиола. При гипотиреозе гиперпродукция гипоталамусом тиреотропин-рилизинг гормона увеличивает секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Возрастание уровня пролактина может влиять на пульсирующую секрецию гонадотропинов, обусловливая развитие синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе с различными формами нарушения менструального цикла, галактореей и снижением фертильности.

Хорошо известна ассоциация субклинического гипотиреоза с неблагоприятными исходами беременности, такими как спонтанное прерывание беременности, преэклампсия, отслойка плаценты, преждевременные роды, неонатальная смерть, как при спонтанно наступившей беременности, так и вследствие применения ВРТ [7, 8]. В связи с этим актуальным является оценка влияния терапии левотироксином натрия на исходы беременности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия аутоиммунной патологии ЩЖ и способов наступления беременности. Так, назначение левотироксина пациент­кам с субклиническим гипотиреозом, планирующим беременность с помощью ВРТ, снижало риск спонтанного прерывания беременности и увеличивало шансы наступления не только беременности, но и родов [9, 10]. Мета­анализ четырех рандомизированных плацебоконтролируемых исследований не показал положительного влияния заместительной терапии левотироксином субклинического гипотиреоза, развившегося вследствие аутоиммунного тиреоидита (АИТ), на частоту наступления беременности и живорождения, однако было отмечено значимое снижение риска прерывания беременности [11].

Таким образом, компенсация субклинического гипотиреоза целесообразна и рекомендуется всем планирующим беременность с помощью ВРТ [6].

Актуальными остаются вопросы дефиниции субклинического гипотиреоза во время беременности и нормального уровня ТТГ при планировании и ведении беременности, наступившей в результате применения ВРТ. В исследованиях уровень ТТГ > 3,5 мЕд/л ассоциировался с неблагоприятными исходами ВРТ, а назначение заместительной терапии левотироксином натрия при уровне ТТГ > 4,0 мЕд/л увеличивало число живорождений [7, 12].

Учитывая зависимость ТТГ от этнической принадлежности, уровня потребления йода в регионе проживания и других факторов, эксперты Американской и Европейской тиреоидологических ассоциаций рекомендуют для каждой популяции определять свои специфические триместр-зависимые нормы ТТГ [4, 6]. В отсутствие локальных норм верхняя граница референсного диапазона при планировании любой беременности, как спонтанной, так и после ВРТ, у женщин с исходно нормальной функцией ЩЖ соответствует принятой норме для общей популяции или меньше ее на 0,5 мЕд/л, то есть около 4,0 мЕд/л. Пациенткам с манифестным или субклиническим гипотиреозом, получающим заместительную терапию левотироксином натрия, рекомендуется достижение целевого уровня ТТГ < 2,5 мЕд/л в период планирования беременности до контролируемой стимуляции овуляции и в первом триместре беременности [4, 6].

Аутоиммунный тиреоидит и бесплодие

Аутоиммунный тиреоидит является одной из распространенных патологий ЩЖ и ведущей причиной развития первичного гипотиреоза. Распространенность АИТ в общей популяции зависит от пола, возраста, уровня потребления йода в регионе и, по некоторым оценкам, достигает 8–14% [3]. Встречаемость АИТ в десять раз выше среди женщин, при этом значимо выше среди пациенток с синдромом поликистозных яичников и бесплодием по сравнению с фертильными женщинами – 26,0 и 9,7% соответственно. Распространенность субклинического гипотиреоза вследствие АИТ также значимо выше у женщин с синдромом поликистозных яичников – от 10 до 25% [13]. Кроме того, АИТ ассоциируется с риском неблагоприятных исходов беременности, в частности ее прерывания, преждевременных родов [8]. Однако данные исследований противоречивы, а риск невынашивания может быть связан и с такими факторами, как возраст, уровень ТТГ, иная сопутствующая аутоиммунная патология, в том числе антифосфолипидный синдром.

Распространенность носительства антитиреоидных антител у женщин с бесплодием и нормальной функцией ЩЖ составляет около 10% [14]. У женщин, обращающихся в центры репродукции, положительные антитиреоидные антитела определяются чаще, чем в общей популяции. Патогенетические механизмы, лежащие в основе данных связей, остаются не до конца понятными, поскольку большая часть данных была получена в исследованиях in vitro и на животных [3, 8]. Обсуждается роль локального снижения Т3, антитиреоидных антител, выявленных в фолликулярной жидкости, и гипотезы овариальных фолликулов [15]. Кроме того, могут иметь значение ассоциированные с АИТ нарушения врожденного и приобретенного иммунитета.

В связи с этим представляется важным ответить на вопрос о возможности влияния аутоиммунной патологии при нормальной функции ЩЖ на исходы протоколов ВРТ, течение беременности и родов.

Ряд систематических обзоров и метаанализов были посвящены изучению связи между АИТ и результатами ЭКО/ИКСИ [8, 16–18]. На сегодняшний день не получено убедительных данных о влиянии АИТ, носительства антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и/или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) при эутиреозе на исходы ВРТ – имплантацию, число наступивших беременностей. Однако доказана ассоциация с риском самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре и снижения частоты живорождения [8, 16]. В другом мета­анализе не было показано повышения риска прерывания беременности после ИКСИ у носительниц тиреоидных аутоантител [17]. В метаанализе 14 исследований также не выявлено связи АИТ с вероятностью наступления беременности и неблагоприятными исходами беременности после ЭКО/ИКСИ [18]. Не установлена также ассоциация носительства антитиреоидных антител со сниженным овариальным резервом, числом живорождений, риском прерывания беременности и неонатальных осложнений [19]. На сегодняшний день наиболее убедительными представляются данные о риске прерывания беременности у пациенток с АИТ на фоне эутиреоза.

Еще одним спорным вопросом является влияние назначения левотироксина натрия на исходы ВРТ у эутиреоидных пациенток с положительными АТ-ТПО. В ретроспективном исследовании у носительниц АТ-ТПО ответ на стимуляцию яичников и исходы ЭКО был хуже. При этом назначение левотироксина натрия положительно влияло на результаты стимуляции яичников, однако не отразилось на количестве успешных имплантаций и беременностей после ЭКО [14]. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании также не было показано связи между назначением левотироксина натрия носительницам АТ-ТПО и наступлением беременности, частотой выкидышей и живорождения после ВРТ [20].

Эксперты ETA не рекомендуют назначение левотироксина натрия женщинам в эутиреозе с положительными АТ-ТПО, планирующим беременность с помощью ВРТ [6].

Патология щитовидной железы на фоне контролируемой стимуляции яичников

Контролируемая стимуляция овуляции является важной частью протоколов ВРТ и сопровождается быстрым и значимым повышением уровня эстрадиола, сопоставимым с повышением во второй половине беременности. Как следствие, увеличивается уровень ТСГ, что может привести к снижению уровня св. Т4, последующей стимуляции гипофиза и повышению содержания ТТГ. Таким образом, контролируемая стимуляция яичников (КОС) может активировать гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось вплоть до развития субклинического гипотиреоза.

Анализ изменения уровня тиреоидных гормонов на фоне контролируемой стимуляции яичников в рамках протокола ВРТ показал значимое увеличение уровня ТТГ после стимуляции и при наступлении беременности, при этом максимальное увеличение отмечалось у пациенток, исходно получавших заместительную терапию левотироксином натрия по поводу гипотиреоза [21–23]. Уровень св. Т4 при этом обычно менялся незначимо [21]. У трети эутиреоидных женщин после КОС значения ТТГ превышали 2,5 мЕд/л [22]. Высокий уровень ТТГ сохранялся длительное время и определялся у 51% пациенток с исходным гипотиреозом и 16% – с нормальной функцией ЩЖ на цикле ВРТ [23]. В связи с этим у женщин, получающих заместительную терапию левотироксином натрия, рекомендуется титрация дозы препарата до достижения целевого уровня ТТГ < 2,5 мЕд/л перед стимуляцией яичников [6]. Показано, что контролируемая стимуляция овуляции может приводить к развитию субклинического гипотиреоза [24]. Кроме того, в группе риска развития гипотиреоза на фоне стимуляции овуляции находятся пациентки с носительством антитиреоидных антител, в связи с чем в данной группе пациенток целесообразен контроль ТТГ после стимуляции овуляции.

Таким образом, учитывая роль гормонов ЩЖ в функционировании репродуктивной системы, влияние манифестного и субклинического гипотиреоза на фертильность и исходы ВРТ, потенциальные риски, ассоциированные с аутоиммунной патологией ЩЖ, при обследовании бесплодной пары, планирующей беременность с помощью ВРТ, целесообразно исследование уровня ТТГ и АТ-ТПО (рисунок) [6]. При уровне ТТГ > 2,5 мЕд/л и отрицательном титре АТ-ТПО для исключения аутоиммунной патологии ЩЖ эксперты ETA рекомендуют проведение исследования на АТ-ТГ или ультразвукового исследования ЩЖ. Положительные АТ-ТПО ассоциируются с риском развития гипотиреоза после контролируемой стимуляции яичников и при беременности, а также с риском развития послеродового тиреоидита, что требует мониторинга функции ЩЖ у эутиреоидных лиц.

Заместительная терапия левотироксином показана всем женщинам с субклиническим гипотиреозом и уровнем ТТГ > 4,0 мЕд/л, планирующим беременность с помощью ВРТ, несмотря на наличие АТ-ТПО. Целевым уровнем ТТГ на фоне терапии левотироксином натрия при планировании беременности является уровень менее 2,5 мЕд/л.

Спорным вопросом при планировании и наступлении беременности остается терапия левотироксином натрия при уровне ТТГ от 2,5 до 4,0 мЕд/л. Учитывая слабую доказательную базу, эксперты ETA полагают возможным назначение малых доз левотироксина натрия (25–50 мкг) при планировании беременности с помощью ВРТ некоторым женщинам с положительными АТ-ТПО, особенно при наличии других факторов риска, таких как возраст более 35 лет, анамнез привычного невынашивания [6]. Данные факторы риска должны быть более четко определены в будущих контролируемых исследованиях.

При планировании заместительной терапии субклинического гипотиреоза преимущества могут иметь безлактозные формы левотироксина натрия, характеризующиеся большей стабильностью действующего вещества, что влияет на его биодоступность. Особенно это важно пациент­кам с сопутствующей непереносимостью лактозы.

На сегодняшний день остается неоспоримой роль дисфункции и аутоиммунной патологии ЩЖ в различных аспектах женской репродуктивной дисфункции. Дисфункция и аутоиммунная патология ЩЖ непосредственно или опосредованно влияют на фертильность, течение и исходы беременности. Тем не менее, несмотря на большое количество проведенных за последнее десятилетие исследований, открытыми и актуальными остаются вопросы нормальных значений ТТГ при беременности, особенно при планировании ВРТ, и пороговых значений ТТГ для назначения левотироксина натрия с позиции влияния на исходы ВРТ, беременности и родов.