Длительное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа: эффекты, перспективы применения в урологической практике

В настоящее время препараты – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) широко используются специалистами в терапии эректильной дисфункции (ЭД). Фосфодиэстераза 5 типа является ферментом, обеспечивающим снижение внутриклеточной концентрации циклического нуклеотида – циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), поэтому ее ингибирование приводит к усилению расслабления гладкомышечных клеток в ответ на сексуальную стимуляцию и, соответственно, к увеличению силы и продолжительности эрекции.

Ингибиторы ФДЭ-5 применяют с 1998 г., их высокая эффективность у мужчин вне зависимости от этиологии ЭД была неоднократно доказана многоцентровыми исследованиями, поэтому в соответствии с современными рекомендациями эти лекарственные средства относят к первой линии терапии [1]. В мире зарегистрированы семь препаратов – ингибиторов ФДЭ-5, в России разрешены к применению силденафил, варденафил, тадалафил и уденафил.

Фармакокинетика ингибиторов ФДЭ-5 достаточно изучена. В зависимости от скорости выведения из организма они могут быть отнесены к двум подгруппам: препаратам короткого действия (силденафил и варденафил, периоды полувыведения которых составляют примерно 3 и 4 часа соответственно) и препаратам длительного действия (тадалафил и уденафил, периоды полувыведения которых составляют примерно 18 и 12 часов соответственно). Согласно инструкции, все разрешенные в России ингибиторы ФДЭ-5 можно применять «по требованию», в том числе и ежедневно, но не чаще 1 р/сут. Есть практика ежедневного применения ингибиторов ФДЭ-5 длительного действия в меньших дозировках, в настоящее время такой режим приема зарегистрирован и в России.

Несмотря на то что уденафил был разработан последним среди ингибиторов ФДЭ-5, уже накоплена достаточная доказательная база, подтверждающая его эффективность и безопасность [2]. В многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях уденафила, предшествовавших его появлению в клинической практике в Южной Корее и России, был продемонстрирован дозозависимый эффект препарата, а также отмечена высокая степень удовлетворенности принимавших препарат пациентов. Уденафил эффективен у мужчин с трудно поддающейся коррекции ЭД, обусловленной развитием сахарного диабета, может быть успешно использован у пациентов с артериальной гипертензией, применяющих антигипертензивные средства, а также у больных, которые получают альфа-адреноблокаторы в связи с симптомами нижних мочевых путей [3, 4].

Одной из причин выбора ежедневного использования ингибиторов ФДЭ-5 мужчины называли неудобство применения препарата «по требованию»: необходимость принятия таблетки каждый раз перед предполагаемой сексуальной активностью и ожидание наступления эффекта. Согласно проведенным исследованиям, спонтанность считают важной составляющей сексуальных отношений большинство опрошенных респондентов. Ингибиторы ФДЭ-5 короткого действия также не полностью удовлетворяли мужчин, которые хотели иметь несколько половых контактов в течение суток. Наблюдения за пациентами, ежедневно принимавшими ингибиторы ФДЭ-5, показали, что такой режим эффективен, безопасен [5], улучшает качество жизни мужчин и их партнерш [6], а применение препаратов длительного действия в меньших дозах реже вызывает нежелательные побочные явления. Кроме того, было установлено, что ежедневное использование ингибиторов ФДЭ-5 может способствовать эффектам, которые не наблюдались при употреблении этих препаратов в режиме «по требованию».

Известно, что у 20–40% мужчин не удается устранить ЭД при помощи приема ингибиторов ФДЭ-5 в режиме «по требованию». В эту группу, в частности, входят пациенты с васкулогенной и нейрогенной ЭД, обусловленной перенесенными оперативными вмешательствами и метаболическими расстройствами. Оказалось, что у 30–35% мужчин, которым не помог режим приема ингибиторов ФДЭ-5 «по требованию», ЭД была устранена при ежедневном их применении. Кроме того, длительное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа сопровождалось признаками реабилитации полового члена: повышением скорости пенильного кровотока, восстановлением спонтанных эрекций, нормализацией показателей анкеты Международного индекса эректильной функции (МИЭФ), которые сохранялись и после отмены препаратов [7]. Способность ингибиторов ФДЭ-5 в режиме ежедневного приема улучшать результаты лечения больных с ЭД и восстанавливать эректильную функцию имеет достаточную доказательную базу и отмечена в рекомендациях Европейского общества урологов.

Режим ежедневного приема ингибиторов ФДЭ-5 для пенильной реабилитации особенно актуален для мужчин, перенесших радикальную простатэктомию по поводу аденокарциномы предстательной железы. Известно, что, несмотря на широкое внедрение нервосберегающей операционной техники, в послеоперационном периоде более половины пациентов отмечают ухудшение эректильной функции вплоть до развития полной ЭД. Нейропраксию и гипоксию кавернозных тел вследствие интраоперационного повреждения нервов и артериальных ветвей считают двумя ведущими и взаимосвязанными патогенетическими факторами, способствующими появлению ЭД и ее прогрессированию в послеоперационном периоде. Гипоксия приводит к апоптозу гладкомышечных клеток, кавернозному фиброзу и нарушению работы вено-окклюзивного механизма. Нейропраксия сопровождается снижением выработки синтазы оксида азота (NO), что способствует снижению артериального притока к кавернозным телам и еще более выраженной гипоксии. Таким образом, патологический порочный круг, приводящий к прогрессированию ЭД, замыкается.

Экспериментально доказано, что непрерывное применение ингибиторов ФДЭ-5 после повреждения кавернозных нервов способствует повышению концентрации синтазы оксида азота, увеличению индекса соотношения «гладкие мышцы/коллаген» и снижению индекса апоптоза в гладкомышечных клетках кавернозных тел. Кроме того, нормализуются показатели кавернозометрии и усиливается эректильный ответ кавернозных тел на введение папаверина. Эти данные также подтверждены в условиях реальной клинической практики: доказано, что длительная терапия ингибиторами ФДЭ-5 после нервосберегающей радикальной простатэктомии позволяет достичь пенильной реабилитации у 35–75% мужчин [8]. Длительное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа также способствовало сохранению эректильной функции у пациентов, которым в связи с раком предстательной железы была проведена лучевая терапия [9].

У многих мужчин ЭД развивается на фоне метаболических нарушений, воспалительных и инфекционных процессов, способствующих развитию атеросклероза в результате снижения способности организма компенсировать оксидативный стресс и сопротивляться появлению субэндотелиальных жировых отложений. Активация синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках при длительном применении ингибиторов ФДЭ-5 может приводить к препятствующим этому местным и системным эффектам [10], что открывает перспективы их использования при других, не связанных с ЭД состояниях. Исследования показали эффективность длительного применения препаратов этой группы при легочной артериальной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности [11]. В последнее время появляется все больше данных, указывающих на способность ингибиторов ФДЭ-5 оказывать благоприятное воздействие на отдельные звенья патогенеза атеросклероза, связанное с активизацией работы звена NO-цГМФ. Усиление его активности приводит к стимуляции противовоспалительных эффектов никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (НАДФ-Н-оксидазы) [12], положительно влияет на маркеры эндотелиальной дисфункции и воспаления, а также усиливает выработку инсулина [13]. Снижение гипоксии в легочной артерии при ежедневном применении ингибиторов ФДЭ-5 длительного действия сопровождается положительной динамикой уровней медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1бета [14]. Такая терапия приводит к увеличению числа циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, способствующих восстановлению повреждений эндотелия и, следовательно, препятствующих атеросклеротическому поражению артерий [15]. Клинически способность ингибиторов ФДЭ-5 при длительном использовании восстанавливать микроциркуляцию и функциональный резерв кавернозных тел подтверждается данными дуплексного сканирования пенильных артерий [16] и появлением спонтанных эрекций, сохраняющихся даже после отмены препарата [17].

Еще одним свидетельством возможности применения этой группы лекарственных средств для коррекции вызванных метаболическими расстройствами экстрагенитальных дисфункций является доказанная эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при симптомах нижних мочевых путей у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [18]. Длительное применение этих лекарственных средств при ДГПЖ в будущем, вероятно, также позволит установить клиническое значение обнаруженной способности ингибиторов ФДЭ-5 тормозить превращение фибробластов в миофибробласты, способствующее прогрессированию этого заболевания [19]. Не исключено, что при дальнейших исследованиях появятся данные, подтверждающие способность ингибиторов ФДЭ-5 вызывать расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря и снижать проявления его гиперактивности [20]. Получены доказательства их эффективности у мужчин с синдромом хронической тазовой боли: они вызывают снижение индекса симптомов хронического простатита, уменьшение выраженности симптомов нижних мочевых путей, повышение индекса МИЭФ и качества жизни [21].

Использование ингибиторов ФДЭ-5 в режиме ежедневного приема повышает копулятивную активность мужчин и способствует повышению уровней общего и свободного тестостерона в крови. Экспериментально доказано, что такая терапия сопровождается стимуляцией клеток Лейдига и появлением в них ультраструктурных изменений, свидетельствующих о возросшей способности вырабатывать тестостерон [22]. Известно, что ответ на терапию ингибиторами ФДЭ-5 уменьшается по мере снижения андрогенной насыщенности организма и заместительная гормональная терапия тестостероном у мужчин с андрогенным дефицитом может не только нормализовать копулятивную функцию, но и увеличить вероятность успешного использования ингибиторов ФДЭ-5 для коррекции ЭД. Выявленные закономерности свидетельствуют не только о синергизме проэректильных эффектов тестостерона и ингибиторов ФДЭ-5, но также, принимая во внимание значение тестостерона в регуляции углеводного и жирового обмена, открывают перспективы для изучения роли такой комбинированной терапии при метаболических расстройствах. В экспериментах in vivo обнаружена способность ингибиторов ФДЭ-5 нейтрализовать повреждающий эффект на эндотелий диеты с высоким содержанием жира, а также усиливать базальную секрецию инсулина [23].

Таким образом, в практике специалистов-урологов появился еще один эффективный и безопасный способ коррекции ЭД различной этиологии – ежедневное применение ингибиторов ФДЭ-5. Этот подход также позволяет получить симптоматический эффект у мужчин с расстройствами мочеиспускания при ДГПЖ. Будущие исследования позволят оценить целесообразность длительного использования ингибиторов ФДЭ-5 при других заболеваниях органов мочевой и мужской половой системы, а также дадут возможность судить о влиянии этой группы препаратов на регуляцию работы других органов и систем организма. Особый интерес при этом представляет изучение ингибиторов ФДЭ-5 длительного действия, после однократного употребления которых эффективная концентрация сохраняется в течение суток.