Дюфастон в профилактике и лечении привычного невынашивания беременности. Международная конференция Клуба специалистов по проблеме невынашивания беременности Per Speculum

Н.К. Тетруашвили

академик РАМН В.Н. Серов

Профессор Т.Н. Демина

профессор Н.В. Башмакова

Профессор Е.В. Елисеева

Современные тенденции в терапии привычного невынашивания беременности

Как отметила в своем докладе Н.К. ТЕТРУАШВИЛИ (д. м. н., руководитель отделения профилактики и лечения невынашивания беременности НЦАГиП им. В.И. Кулакова, Москва), причины осложненной беременности, в том числе привычного невынашивания, очень многообразны. Во многом патология беременности – это нарушение иммуногенетических взаимодействий организма матери и плода. В настоящее время стало известно, что уже с первых недель беременности происходит своеобразный диалог между иммунными клетками эндометрия и непосредственно развивающимся трофобластом. Актуальность проблемы очень высока, поскольку риск репродуктивных потерь возрастает с увеличением числа неудач и достигает 50% после 3 самопроизвольных выкидышей. Кроме того, женщины планируют беременность в более позднем репродуктивном возрасте, каждая беременность становится уникальной, а следствием роста числа преждевременных родов является и рост числа недоношенных детей.

Проблему привычного невынашивания нельзя решить в процессе беременности. Для того чтобы лечение по сохранению беременности было эффективным, необходимо знать причины и понимать патогенез тех нарушений, которые ведут к прерыванию беременности. Обследование супружеских пар с привычными ранними выкидышами вне беременности должно быть направлено на выявление всех доступных изучению причин, включая генетические, анатомические, гормональные, инфекционно-воспалительные, тромбофилические нарушения, с обязательным определением иммунных факторов невынашивания. Среди заболеваний, осложняющих течение беременности, в 25% случаев – это экстрагенитальная патология. По поводу структуры причин повторных потерь беременности мнения расходятся: одни зарубежные клиницисты, которые не занимаются проблемой первичного выкидыша, считают, что в 70% случаев этиология не ясна, другие полагают, что в 63% случаев – это осложнения, связанные с тромбофилическими и иммунологическими состояниями. По мнению Н.К. Тетруашвили, именно нарушение инвазии трофобласта лежит в основе ранних и поздних осложнений гестации. «Привычный выкидыш – пример реализации механизма отторжения трофобласта, являющегося “носителем” фетальных антигенов. Взаимодействие иммунной системы потенциальной матери с отцовскими антигенами начинается до зачатия. В данном случае цель терапии – предотвратить отторжение, способствовать адекватному распознаванию фетальных антигенов, инвазии трофобласта, предупредить микротромбоз в сосудах формирующейся плаценты», – уточнила докладчик. В этой связи обследование и предгестационная подготовка женщин с привычными ранними выкидышами способствует реабилитации репродуктивной функции женщины в целом. Известно, что иммунологические нарушения, лежащие в основе ранних гестационных потерь, обусловлены аллоиммунными и аутоиммунными механизмами.

Доступны следующие направления иммуномоделирующего лечения: терапия гестагенами; гепаринотерапия + аспирин (в терапии антифосфолипидного синдрома); лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ); терапия иммуноглобулинами; кортикостероиды. Применение кортикостероидных препаратов должно быть ограничено случаями, когда это действительно необходимо. Это касается тяжелого антифосфолипидного синдрома, аутоиммунно-обусловленной тромбоцитопении, вторичного аутоиммунного синдрома и редких случаев гиперандрогении вследствие ВГКН, когда необходимо предотвратить гиперандрогенизацию плода женского пола. В настоящее время наиболее эффективным и доказанным методом иммуномодуляции при проблемной беременности является применение гестагенов. Иммуномодуляция гестагенами состоит в том, что они способствуют правильному ответу со стороны материнской иммунной системы по отношению к плоду. Иными словами, они предотвращают отторжение плода материнскими иммунными клетками, что является одной из существенных причин самопроизвольного выкидыша. Гестагены подавляют киллерные реакции отторжения в эндометрии и децидуальной ткани, улучшают распознавание фетальных антигенов через систему HLA-G, вызывают индукцию синтеза антиотцовских антител, маскирующих антигены плода отцовского происхождения. «Мы применяем препарат Дюфастон® (дидрогестерон) уже в течение многих лет и считаем его исключительно эффективным при привычном выкидыше. Причем мы его применяем при большом спектре патологий: при аллоиммунных нарушениях, инфекционно-воспалительных, анатомических проблемах, при гормональных нарушениях и антифосфолипидном синдроме (АФС). Дюфастон® – это ретропрогестерон, который обладает более высоким сродством к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Именно поэтому дидрогестерон легко связывается с рецепторами даже в проблемном эндометрии, оказывая все необходимые для поддержки беременности прогестероновые эффекты: гестагенный, иммуномодулирующий, токолитический, а также предупреждает развитие первичной фетоплацентарной недостаточности. Мнение о том, что следует бояться гормонов при АФС, неверно, потому что при АФС назначается поддержка низкомолекулярными гепаринами, и не происходит никакого воздействия на систему гемостаза. У наших пациенток на фоне лечения гестагенами, в частности Дюфастоном, не наблюдается никакого нарушения свертывающей системы крови», – подчеркнула Н.К. Тетруашвили.

В качестве циклической гормональной терапии при подготовке к беременности у пациенток с пороками развития матки, хроническим эндометритом, генитальным инфантилизмом, секреторной трансформацией эндометрия Н.К. Тетруашвили рекомендует назначать препарат Фемостон® 2/10 с добавлением 10 мг Дюфастона с 16-й по 25-й день менструального цикла. Показаниями к проведению лимфоцитоиммунотерапии считаются наличие не менее трех последовательных выкидышей от одного и того же партнера или два выкидыша, если был доказан нормальный кариотип в каждом случае, совместимость супругов по системе HLA и повышенный уровень периферических NK-клеток. Наиболее эффективным является сочетание ЛИТ с терапией Дюфастоном: лимфоцитоиммунотерапия проводится до 10-го дня менструального цикла, а во второй фазе цикла назначается Дюфастон® в дозе 20 мг/сут. Показано, что достаточными являются 2 курса, в результате чего уровень периферических NK-клеток снижается в полтора-два раза. Использование ЛИТ в сочетании с внутривенным капельным введением средних доз иммуноглобулина на ранних этапах беременности у пар со сложными аллоиммунными нарушениями с момента диагностики беременности способствует успешному исходу I триместра беременности и снижению частоты формирования плацентарной недостаточности.

Завершая выступление, Н.К. Тетруашвили отметила, что только тщательное обследование вне беременности и выявление причинных факторов позволяют выбрать самый приемлемый для пациентки метод предгестационной подготовки и более рациональное ведение беременности, способное обеспечить ее успешное течение и рождение здорового ребенка.

Профилактика осложнений беременности высокого риска

В своем выступлении академик В.Н. СЕРОВ (академик РАМН, д. м. н., руководитель отделения восстановительного лечения НЦАГиП им. В.И. Кулакова, президент Российского общества акушеров-гинекологов) заострил внимание участников конференции на наиболее важных и дискуссионных моментах предотвращения гестационных осложнений. К одной из причин патологии беременности можно отнести синдром потери плода. Согласно данным зарубежной литературы, этот синдром обусловлен тромбофилическими осложнениями. По словам академика В.Н. Серова, выраженная тромбофилия обычно протекает на фоне синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). «Синдром системного воспалительного ответа и нарушение гемостаза – два неразделимых состояния. Если имеется воспалительный ответ, обязательно будет нарушен гемостаз», – отметил докладчик.

Гестоз – не однородная патология. Наиболее тяжело протекают формы, обусловленные аутоиммунной патологией, которая также развивается на фоне ССВО. При нормальной беременности регистрируемый синдром системного воспалительного ответа остается компенсированным. Однако при генетических аномалиях, антифосфолипидном синдроме, гипертонической болезни, диабете и другой экстрагенитальной патологии ССВО приобретает генерализованный характер и проявляется тромбофилическим состоянием с последующими осложнениями. В процессе беременности возникает огромное количество эмбриотропных антител, которые влияют на ростовые факторы, поэтому, по мнению докладчика, необходимо определять не только антифосфолипидные, но и другие антитела (АХГЧ, АДНК и др.). «Когда к нам обращаются женщины по поводу привычного невынашивания, я сам в первую очередь определяю только две вещи – уровень C-реактивного белка и наличие антител. Выявление высокого уровня C-реактивного белка и антител к нему говорит об активной воспалительной реакции», – пояснил академик В.Н. Серов.

Во время беременности происходит перестройка иммунной и эндокринной систем. Норма беременности представляет собой оксидативный стресс. Дефицит витаминов и микронутриентов, экстрагенитальные заболевания, хроническая инфекция, вирусоносительство, стрессы, неблагоприятная экология и пр. могут спровоцировать переход оксидативного стресса в стадию полиорганной недостаточности. Учитывая вышесказанное, академик В.Н. Серов заметил, что он является сторонником назначения беременным женщинам в качестве профилактики возможных осложнений витаминов и соответствующих препаратов (аспирин, актовегин, Дюфастон®, низкомолекулярные гепарины). «Прекрасным антиоксидативным свойством обладает Дюфастон®. Препарат прекрасно изучен и является уникальным аналогом натурального прогестерона», – отметил докладчик.

В иммунной системе есть цитокины провоспалительного и противовоспалительного действия, и во время беременности благополучие иммунитета определяется их соотношением. Если будут преобладать провоспалительные цитокины, это вызовет целый ряд скрытых патологических состояний. Если соотношение будет в сторону противовоспалительных цитокинов, беременность сохранит свое нормальное течение. «Дюфастон® является гестагеном, который благоприятно меняет иммунную направленность и переводит парадигму беременности в нормальное русло», – подчеркнул академик В.И. Серов. Показано, что препарат не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической или кортикоидной активностью, метаболически нейтрален. Все вышесказанное доказывает очевидную целесообразность широкого использования Дюфастона в клинической практике. Дюфастон® является профилактикой привычного невынашивания, серьезной защитой от развития фетоплацентарной недостаточности, гестозов, преэклампсии.

Иммуногормональные взаимоотношения при угрозе прерывания беременности ранних сроков

Профессор Т.Н. ДЕМИНА (д. м. н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Украина) познакомила участников конференции с результатами рандомизированного проспективного контролируемого исследования. Цель исследования состояла в оценке иммуномодулирующего эффекта дидрогестерона (Дюфастона) в лечении угрозы прерывания беременности на ранних сроках. Исследование проводилось группой авторов под руководством члена-корр. АМН Украины В.К. Чайки (профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФИПО ДонНМУ им. М. Горького) и профессора Ю. Шекерес-Барто (Julia Szekeres-Bartho) из Высшей медицинской школы университета г. Пеш. Авторы исходили из следующей рабочей гипотезы: применение дидрогестерона в лечении прерывания беременности обеспечивает рост уровня прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF) и восстановление иммунологического сдвига в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов над провоспалительными, что соответствует норме при физиологически протекающей беременности.

Критерии включения были следующие: клинические признаки прерывания беременности, срок гестации 7–8 недель, исключение предшествующей гормональной коррекции у пациентки. Из исследования исключались пациентки с тяжелой соматической патологией, аномалиями развития матки, АФС, инфекциями, диагностированными хромосомными материнскими/отцовскими транслокациями. Участники были рандомизированы на две группы: в основную вошли 30 женщин с угрозой прерывания беременности, которым проводили лечение препаратом Дюфастон® (дидрогестерон) в дозировке 10 мг 2 раза в сутки; в группу сравнения – 30 женщин с угрозой прерывания беременности, которым проводили терапию без гормональных препаратов. Группу контроля составили 20 женщин с физиологически протекающей беременностью. «Мы исследовали гормональный профиль, определяли показатели T-клеточного иммунитета, цитокинов, а уровень PIBF в моче определяли наши коллеги в иммунологической лаборатории Высшей медицинской школы университета города Пеш», – уточнила профессор Т.Н. Демина. На первом этапе проводился сравнительный анализ исходных данных у женщин с угрозой аборта и физиологически протекающей беременностью; на втором – оценка эффективности применения различных методов лечения в исследуемых группах; на третьем – сравнительная оценка эффективности лечения между исследуемыми группами; на четвертом – сравнительный анализ показателей PIBF и цитокинов у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности.

На основании результатов исследования были сделаны следующие выводы.

1. При физиологически протекающей беременности наблюдается повышение уровня PIBF и толерантности иммунной системы женщины, которая выражается в преобладании цитокинов Th2 над цитокинами Th1, в снижении уровня опухоль-некротизирующего фактора и IL-2, CD-16.
2. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между показателями PIBF и IL-10, а также отрицательная – между PIBF и гамма-интерфероном, что доказывает непосредственное влияние PIBF на цитокиновый статус беременной.
3. Обнаружено статистически значимое снижение уровня PIBF у пациенток с угрозой прерывания беременности, приводящее к изменениям в иммунной системе в сторону провоспалительных цитокинов (соотношение гамма-интерферона к IL-10 равно 2,2; повышение уровня опухоль-некротизирующего фактора в 2,1, а IL-2 – в 1,9 раза).
4. Доказано, что применение дидрогестерона (Дюфастон®) приводит к повышению уровня PIBF и восстановлению нарушенной иммунной модуляции, при этом показатели уровня клеточного иммунитета и цитокинового статуса соответствуют таковым при физиологически протекающей беременности.
5. Применение дидрогестерона у женщин с угрозой прерывания в I триместре позволило снизить частоту самопроизвольных абортов с 33,3% до 13,3%. При этом препарат не оказывал побочного действия и хорошо переносился.

Перинатальные исходы при первичном и вторичном невынашивании беременности

Задержка развития плода как манифестация плацентарной недостаточности является интегральным показателем внутри-утробного неблагополучия: люди, рожденные маловесными, живут меньше, болеют больше, чем рожденные с нормальной массой тела. По словам профессора Н.В. БАШМАКОВОЙ (д. м. н., главный акушер-гинеколог УФО, заместитель директора НИИ ОММ, Екатеринбург), больные с привычным невынашиванием составляют группу риска по развитию плацентарной недостаточности, ведущей к гипотрофии, хронической внутри-утробной гипоксии плода и неблагоприятным исходам беременности. Плацентарная недостаточность (ПН) – это патофизиологический феномен, состоящий из комплекса нарушений трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, ведущих к ее неспособности поддерживать адекватный и достаточный обмен между организмами матери и плода. Привычное невынашивание беременности в 47–77% случаев осложняется плацентарной недостаточностью. «Согласно данным, собранным за последние 8 лет деятельности нашего института, в структуре объяснимых причин невынашивания беременности первое место принадлежит тромбофилии различного генеза (63%), а среди наиболее часто встречающихся форм тромбофилии доминируют антифосфолипидный синдром (27%) и сочетанные формы (26%), поэтому без диагностической базы для постановки диагноза “тромбофилия” мы сегодня не можем решать проблему невынашивая беременности», – отметила профессор Н.В. Башмакова. Плацентарная недостаточность формируется всегда, когда имеет место неблагоприятный фон для наступления и вынашивания беременности со стороны материнского организма. Первичная ПН характеризуется острой отслойкой и тромбозом, вторичная ПН – хронической маточно-плацентарной компенсацией и синдромом задержки развития плода.

Профессор Н.В. Башмакова представила участникам результаты ретроспективного когортного исследования 266 беременных женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре с привычным невынашиванием в анамнезе. Исследование проводилось с целью изучения течения беременности и раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с привычной потерей плода в зависимости от репродуктивного дебюта. Из 266 женщин, в зависимости от репродуктивного дебюта, была выделена группа из 175 пациенток с первичным привычным невынашиванием (ППН) и группа из 91 пациентки со вторичным привычным невынашиванием (ВПН). Критериями исключения были следующие: первая беременность, многоплодная беременность, тяжелая экстрагенитальная патология и антенатальная гибель плода при исследуемой беременности. Исследования последних лет показали, что формирование внутриутробного неблагополучия начинается на ранних сроках развития беременности. Причинами этого часто являются прерывание первой беременности, патология эндометрия и как следствие – неполноценное формирование экстраэмбриональных структур. Инфекционный анамнез показал, что фон по хламидиозу, уреаплазмозу, микоплазмозу и по условно-патогенной флоре при первичном привычном невынашивании достоверно выше, чем при вторичном. Инфекционный фон определяет инфекционную составляющую плацентарной недостаточности при первичном невынашивании. При вторичном невынашивании неполноценность эндометрия связана в основном с наличием генетических и/или аутоиммунных тромбофилий. Своевременное назначение прогестинов при обеих формах невынашивания, в частности дидрогестерона (Дюфастона), нормализует уровень гормонов фетоплацентарного комплекса, купирует угрозу прерывания беременности, модулирует материнский иммунный ответ. Дидрогестерон, влияя на иммунокомпетентные клетки (CD56+), синтезирует прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF) и является серьезной защитой беременности при тромбофилии. Метод противотромбической терапии предусматривает применение в I триместре беременности низкомолекулярных гепаринов. «Однако я бы рекомендовала сочетание низкомолекулярных гепаринов с Дюфастоном, поскольку это дает эффект хорошей малоинвазии плюс наблюдается отсутствие действия тромбофилии», – подчеркнула профессор Н.В. Башмакова. Включение дидрогестерона в терапию привычного невынашивания позволило практически в одинаковой степени сохранить беременность у женщин с ППН (в 85% случаев) и с ВПН (в 82%). Разница была получена при анализе некоторых показателей новорожденных у женщин с различным репродуктивным дебютом. Так, например, росто-весовые показатели новорожденных у женщин с первичным привычным невынашиванием оказались лучше, чем у женщин со вторичным. Сравнительная характеристика новорожденных по шкале Апгар (в зависимости от типа невынашивания и применения прогестинов у матерей) продемонстрировала более высокие результаты на первой и пятой минуте в группах с первичным и вторичным невынашиванием при использовании прогестинов (ППН – 7 баллов, ВПН – 6–7 баллов), нежели в аналогичных группах без терапии дидрогестероном (5–6 баллов). Общий комплекс структурных изменений в плацентах, характеризующий состояние материнско-плодовой гемодинамики, при доношенной беременности у женщин с ППН был приближен к аналогичным при ее физиологическом течении.

Выводы, сделанные на основе результатов исследования, были сформулированы профессором Н.В. Башмаковой следующим образом: ППН чаще обусловлено развитием инфекционного эндометрита, тогда как при ВПН неполноценность эндометрия связана в основном с наличием генетических и/или аутоиммунных (АФС) тромбофилий; своевременное назначение Дюфастона при обеих формах невынашивания беременности эффективно профилактирует развитие субкомпенсированных форм ПН за счет улучшения условий инвазии трофобласта, что существенно улучшает перинатальные исходы; наличие генетических
и/или приобретенных тромбофилий у пациенток с различными формами невынашивания беременности диктует необходимость сочетать назначение прогестинов (Дюфастон®) с адекватной противотромботической терапией.

Эффективность различных гестагенов при невынашивании беременности: взгляд клинического фармаколога

Согласно определению ВОЗ, рациональное использование лекарственных средств (ЛС) требует, чтобы больные получали медикаменты, соответствующие их клиническим нуждам, в дозах, отвечающих их индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного промежутка времени и по наименьшей стоимости для них и для общества. По мнению профессора Е.В. ЕЛИСЕЕВОЙ (д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии ВГМУ, Владивосток), главным ориентиром при назначении пациентам ЛС должна быть не его цена, а эффективность, определяемая проведенными клиническими исследованиями. «Мы должны подбирать лекарственные препараты для пациента именно на основании клинических исследований. Мы не случайно требуем, чтобы уважающий себя производитель лекарственных средств представлял данные по клиническим исследованиям своих препаратов в специализированных журналах. И если препарат имеет доказанную клиническую эффективность, адекватный профиль безопасности и приемлемую стоимость лечения заболевания, на такое лекарство должны опираться наши протоколы и формуляры», – пояснила докладчик.

Профессиональная аналитика в сфере лекарственного обеспечения сегодня имеет приоритетное значение, поскольку ни один врач не может иметь личный клинический опыт по применению всех лекарственных средств, которых только по официальным регистрам насчитывается порядка 15 тысяч. Но он может самостоятельно изучить и оценить аналитические сведения по интересующему его препарату. В этой связи можно рекомендовать два очень популярных источника. Первый – это Кокрановское Сотрудничество, где публикуются так называемые Кокрановские обзоры. Такой обзор пишется по специально разработанной методике, автор обзора заявляет тему, получает протокол по сбору информации. Причем он должен проанализировать не одну сотню статей по данному вопросу на разных языках. Его работу контролируют независимые эксперты. Кокрановский обзор должен постоянно пополняться, пересматриваться с учетом вновь вышедших публикаций. В России пока нет собственных информационных источников такого уровня. Однако наши врачи могут воспользоваться сайтом (www.cochrane.org) и прочитать медицинский текст по своей специальности. «Когда речь идет о принятии решения, о том, какой препарат необходимо выбрать для пациента или какой препарат включить в формуляр, важно обращать внимание на уровни доказательности. Мы должны запросить рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования или метаанализы. Метаанализ позволяет нам проанализировать результаты многих публикаций», – уточняет докладчик. По словам профессора Е.В. Елисеевой, на сайте представлено большое количество публикаций по дидрогестерону, вышедших в течение последних 5 лет. Одна из них, к примеру, посвящена анализу клинической эффективности дидрогестерона и микронизированного прогестерона. 675 пациентов были рандомизированы на 2 группы: одна группа получала дидрогестерон, вторая  – микронизированный прогестерон. Результаты исследования показали, что частота наступления беременности была достоверно выше в группе дидрогестерона, чем в группе прогестерона. В исследовании, опубликованном в журнале BJOG (2005), было показано, что частота прерывания беременности в группе дидрогестерона была в два раза ниже, чем в группе сравнения. Словом, эффективность вынашивания беременности на фоне терапии дидрогестероном подтверждена в многочисленных международных исследованиях.

Профессор Е.В. Елисеева представила еще один независимый экспертный источник, аналога которому в нашей стране пока нет, – это Electroniс Orange Book FDA. «В электронной версии Orange Book FDA все препараты, оригинальные и воспроизведенные, разделены на 2 группы. Первая группа – A – это те лекарственные средства, для которых терапевтическая эквивалентность подтверждена либо прямыми клиническими исследованиями, либо исследованиями по фармакокинетике. Если это антибиотики или противовирусные, бактерицидные ЛС, то – активностью in vitro. Мы были приятно удивлены тем, что дидрогестерон там присутствует», – подчеркнула докладчик.

В заключение профессор Е.В. Елисеева отметила: на сегодняшний день такие понятия, как клиническая фармакология, фармакокинетика, фармаконадзор, фармакоэпидемиология, фармакоэкономика, получили широкое распространение и приносят большую пользу врачам всех специальностей. Следующим этапом развития станет переход к персонализированной медицине, когда, наконец, появится возможность подбирать терапию больному индивидуально, с учетом всех факторов риска и генетических особенностей.

Вместо заключения

Все докладчики привели неопровержимые доказательства целесообразности широкого применения дидрогестерона (Дюфастона) в клинической практике. Позитивное влияние дидрогестерона на иммуномодуляцию способствует сохранению беременности и правильному формированию плаценты. Дюфастон® увеличивает синтез PIBF и является профилактикой привычного невынашивания, серьезной защитой от развития ФПН, гестозов и преэклампсии.