Эффективность и безопасность различных режимов назначения эторикоксиба у пациентов с аксиальным спондилоартритом, включая анкилозирующий спондилит

Таблица. Клиническая характеристика пациентов с аксСпА на момент начала исследования

Рисунок. Эффективность эторикоксиба в дозе 90 мг, назначаемого в разных режимах

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются средствами первой линии при многих воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидном, псориатическом и подагрическом артритах) [1]. НПВП признаны едва ли не самыми употребляемыми во всем мире [1]. Нередко НПВП рассматривают и применяют как симптоматические средства для купирования боли и жара. Вместе с тем им принадлежит особая роль в лечении аксиальных спондилоартритов (аксСпА). НПВП воздействуют на метаболизм арахидоновой кислоты, изменяя тем самым активность циклооксигеназы (ЦОГ). Таким образом достигается противовоспалительный эффект. Это позволяет отнести лечение НПВП к патогенетическим видам терапии спондилоартритов (в том числе анкилозирующего спондилита (АС)) [2, 3]. Более того, уже имеются данные о способности НПВП не только подавлять воспаление в различных отделах опорно-двигательного аппарата, но и снижать прогрессирование структурных изменений в позвоночнике, замедляя рост синдесмофитов, возможно, за счет подавления активности мезенхимальных клеток-предшественников остеобластов [4–7]. Именно поэтому некоторые ученые и врачи стали рассматривать НПВП не только как симптом-модифицирующие, но и как болезнь-модифицирующие препараты при аксСпА.

Тем не менее до сих пор нет ответа на ряд важных для лечения аксСпА вопросов: как долго и в каких режимах назначать НПВП, когда отменять и возобновлять терапию? С одной стороны, учитывая персистирующий характер воспаления, больные аксСпА должны принимать НПВП длительно, а возможно, и постоянно. С другой – нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, системы гемостаза и почек [8, 9], связанные с приемом НПВП, ограничивают возможность продолжительного приема данных препаратов и требуют изучения различных режимов назначения НПВП для выбора оптимального с точки зрения соотношения «польза – риск» [10].

Целью настоящего исследования стало изучение клинико-лабораторных показателей эффективности и безопасности различных режимов применения эторикоксиба (ЭТ) у пациентов с аксСпА, включая АС.

Материал и методы исследования

В исследовании участвовали 40 пациентов с аксСпА в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии Областной клинической больницы г. Саратова в 2012 г. Пациенты включались в исследование после подписания формы информированного согласия на участие.

Все пациенты удовлетворяли критериям Международного общества специалистов по спондилоартритам (Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS) для постановки диагноза аксСпА [11]. У 24 (60%) пациентов рентгенография показала признаки двустороннего сакроилеита II стадии или одностороннего сакроилеита III–V стадии [12] и удовлетворяла модифицированным Нью-Йоркским критериям для анкилозирующего спондилита [13]. 16 (40%) пациентов имели признаки остеита по данным магнитно-резонансной томографии в отсутствие признаков сакроилеита по данным рентгенографии [14]. Все участники показали высокую степень клинической активности аксСпА – индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – Батский индекс активности анкилозирующего спондилоартрита) ≥ 4. В исследование включали больных, ранее не принимавших НПВП, получавших НПВП прерывисто (курсами до 14 дней) или принимавших постоянно в дозах, ниже рекомендованных для конкретного препарата. Из исследования исключали тех, кто перенес инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, имел неконтролируемую артериальную гипертонию, страдал сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, а также пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений ЖКТ, кровотечений в анамнезе, пациентов с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.

Выбор ЭТ для настоящего исследования определен тем, что постоянный прием НПВП в течение 12 недель требовал особого внимания к состоянию ЖКТ [15–17]. Вероятность развития сердечно-сосудистых событий в обследуемой популяции мы попытались снизить путем ограничения возраста обследуемых, исключения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким сердечно-сосудистым риском. C учетом указанных особенностей планируемого исследования для длительного приема нами выбран ЭТ (MSD, Аркоксиа®) как препарат с наилучшей желудочно-кишечной безопасностью, обусловленной максимальной селективностью в отношении ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 (105) [18], и как препарат, ранее показавший высокую эффективность в терапии АС [19].

Пациенты были рандомизированы (метод конвертов) на две группы. 30 пациентов из группы постоянного приема получали ЭТ в дозе 90 мг ежедневно, десять пациентов из группы прерывистого приема – 90 мг ЭТ один – три раза в неделю. Характеристика особенностей пациентов представлена в таблице.

Эффективность лечения оценивали на 2-й и 12-й неделе. Для этого изучали изменение индексов активности аксСпА (BASDAI [20], ASDAS – Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – индекс активности анкилозирующего спондилита) [21], динамику лабораторных показателей – скорости оседания эритроцитов (СОЭ) методом Панченкова и уровня С-реактивного белка (вчСРБ), определяемого высокочувствительным иммунофотодиметрическим методом с применением реактивов фирмы Diasis (аппарат Hitachi). Учитывали число (процент) пациентов, достигших ответа ASAS20, ASAS40 и частичной ремиссии ASAS, улучшения индекса BASDAI на 50% (BASDAI50) [22]. Удовлетворенность пациента и врача лечением оценивали с помощью индексов PASS (Patient Acceptable Symptom State – состояние приемлемых симптомов для пациента) и PhASS (Physician Acceptable Symptom State – состояние приемлемых симптомов для врача) [23, 24].

Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделе путем подсчета числа НЯ, контроля общего состояния и показателей жизнедеятельности (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление и др.), определения лабораторных показателей – общего анализа крови, общего анализа мочи, уровней общего билирубина и его фракций, аспартат- и аланинаминотрансфераз, гаммаглутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина и глюкозы.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли критерии Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Нормальным считалось распределение при p > 0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовалось среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M ± SD). Для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывались медиана, верхний и нижний квартили – Me [Q25; Q75]. Чтобы сравнить две группы с нормальным распределением количественного признака, определяли t-критерий Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). При изучении корреляции двух нормально распределенных количественных признаков использовали метод Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию, с расчетом доверительного интервала (ДИ) для получения окончательного результата. Достоверность разницы количественных значений внутри одной группы рассчитывали с помощью критерия Вилкоксона. Различие считалось достоверным при p < 0,05 [25].

Одобрение локального этического комитета Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Минздрава России получено.

Результаты

Пациенты групп постоянного и прерывистого приема ЭТ были сопоставимы по возрасту, полу, активности аксСпА и соотношению пациентов с дорентгенографическим аксСпА и АС (см. таблицу).

Эффективность лечения в группе постоянного приема ЭТ оказалась выше. На 2-й неделе ответа ASAS20 достигли 25 (83,3%, 95% ДИ [56,6; 98,6]%) и 4 (40%, 95% ДИ [12,2; 72,8]%) пациента из групп постоянного и прерывистого приема соответственно, ответа ASAS40 – 17 (56,7%, 95% ДИ [37,4; 74,5]%) и 2 (20%, 95% ДИ [2,5; 55,6]%), частичной ремиссии ASAS – 7 (23,3%, 95% ДИ [9,9; 42,3]%) и 0 (0%, 95% ДИ [0,0; 30,8]%) пациентов соответственно (различия между группами достоверны, p < 0,01 для всех). На 2-й неделе улучшение индекса BASDAI на 50% наблюдалось только у 2 (20%, 95% ДИ [2,5; 55,6]%) пациентов из группы прерывистого приема и у 11 (36,67%, 95% ДИ [19,9; 56,1]%) больных из группы постоянного приема. На 12-й неделе в группах постоянного и прерывистого приема ответа ASAS20 достигли 28 (93,3%, 95% ДИ [68,7; 99,4]%) и 4 (40%, 95% ДИ [12,2; 73,8]%) пациента, ответа ASAS40 – 22 (73,3%, 95% ДИ [49,3; 85,6]%) и 2 (20%, 95% ДИ [2,5; 55,6]%) пациента, частичной ремиссии ASAS – 7 (23,3%, 95% ДИ [9,9; 42,3]%) и 1 (10%, 95% ДИ [0,3; 44,5]%) пациент соответственно (p < 0,01 для всех). Пациентов с положительным PASS в группе постоянного приема ко 2-й неделе было 11 (36,67%, 95% ДИ [19,9; 56,1]%), к 12-й неделе – 18 (60%, 95% ДИ [40,6; 77,3]%). Число больных с положительным PASS в группе прерывистого приема ко 2-й неделе составило 2 (20%, 95% ДИ [2,5; 55,6]%), к 12-й неделе – 4 (40%, 95% ДИ [12,2; 73,8]%). До начала исследования пациентов с положительным PASS в обеих группах не было.

На фоне проводимой терапии у больных отмечалось уменьшение активности аксСпА. У пациентов из группы постоянного приема ко 2-й неделе индекс BASDAI снизился с 8 [4,6; 9,8] до 5,6 [2,8; 7,6], ASDAS – с 3,8 [2,6; 4,6] до 2,9 [2,3; 3,4], вчСРБ – с 9,5 [5,6; 13,3] до 4,5 [2,3; 6,7] мг/л соответственно. В группе прерывистого приема ко 2-й неделе индекс BASDAI уменьшился с 7,6 [3,9; 9,4] до 6,3 [3,7; 9,2], ASDAS – с 3,5 [2,8; 4,7] до 3,2 [2,6; 3,66], вчСРБ – с 8,8 [5,5; 12,3] до 6,5 [3,3; 7,4] мг/л соответственно. Различия всех показателей достоверны для обеих групп (p < 0,05). К 12-й неделе отмечено увеличение полученного эффекта – показатели активности снизились еще больше. Так, у пациентов группы постоянного приема к 12-й неделе индекс BASDAI снизился до 4 [2,2; 6,1], ASDAS – до 2,6 [2,1; 3,2], вчСРБ – до 3,9 [1,3; 5,6] мг/л соответственно. В группе прерывистого приема к 12-й неделе индекс BASDAI уменьшился незначительно по сравнению с группой, в которой пациенты принимали ЭТ постоянно (до 6,0 [3,2; 8,1]), индекс ASDAS снизился до 3,1 [2,5; 3,6], вчСРБ – до 4,5 [2,3; 7,2] мг/л соответственно. Различия всех начальных и итоговых показателей достоверны для обеих групп (p < 0,05). Существенной динамики значений СОЭ не отмечено. Изменения основных показателей активности представлены на рисунке.

В ходе контроля безопасности лечения зафиксировано пять НЯ: три – у пациентов с постоянным и два – у пациентов с прерывистым приемом ЭТ. НЯ были представлены изжогой, появившейся через семь дней постоянного приема ЭТ, купировавшейся после коррекции диеты и приема омепразола по 20 мг/сут (при эзофагогастродуоденоскопии изменений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки не выявлено); повышением печеночных трансаминаз в пределах двух нормальных уровней на 2-й неделе у двух пациентов группы постоянного приема (показатели нормализовались на фоне коррекции диеты); у одного пациента с прерывистым приемом – появлением транзиторной микрогематурии (при обследовании дополнительный сосуд и дистопия правой почки); у пациента с прерывистым приемом – бессонницей на фоне эмоционального перенапряжения на 12-й неделе, НЯ купировалось после седативной терапии. Ни одно НЯ не потребовало отмены препарата. Серьезные НЯ не зарегистрированы.

Обсуждение

В настоящем исследовании показана эффективность приема ЭТ в дозе 90 мг при лечении пациентов с аксСпА. В цели настоящего исследования доказательство эффективности ЭТ при лечении АС не входило, поскольку эффективность НПВП и ЭТ, в том числе при аксСпА, была продемонстрирована в ряде контролируемых работ. Так, B. Amor и соавт. (1995) показали, что при терапии АС прием НПВП почти в четыре раза эффективнее, чем при устранении механической боли в спине [26]. В работе D. van der Heijde и соавт. (2005) отмечено превосходство ЭТ над плацебо при АС [19]. В других исследованиях продемонстрирована эффективность ЭТ в лечении аксиального поражения, ахиллобурсита и других проявлений аксСпА [27–30]. Коксибы уже включены в рекомендации первой линии для лечения АС, поскольку обладают максимальной желудочно-кишечной безопасностью и соответственно оптимально подходят для длительного лечения относительно молодой популяции пациентов с аксСпА [22, 30, 31]. Показано, что прием ЭТ снижает число эндоскопически выявляемых дефектов слизистой оболочки ЖКТ по сравнению с другими НПВП [28]. Анализ экономической эффективности применения эторикоксиба и других НПВП показывает, что ЭТ обладает экономическим превосходством над другими препаратами группы НПВП, если учитывать стоимость лечения желудочно-кишечных осложнений [31, 32]. Вместе с тем в применении коксибов у пациентов с АС остается много белых пятен. Неизвестно, насколько данные препараты уменьшают прогрессирование структурных повреждений позвоночника, есть ли необходимость в их ежедневном приеме. В настоящем исследовании мы установили преимущество постоянного приема ЭТ в дозе 90 мг/сут у пациентов с аксСпА по сравнению с прерывистым. Прием препарата один – три раза в неделю не только ассоциировался с худшими результатами лечения, но и характеризовался более медленным наступлением терапевтического эффекта. Интересно, что при обоих режимах дозирования препарата наблюдалось нарастание положительного эффекта, о чем свидетельствовало снижение как клинических, так и лабораторных показателей активности после двух недель терапии, и увеличение числа пациентов, достигших определенных результатов лечения. В известных нам исследованиях по эффективности НПВП при АС нарастания эффекта терапии не установлено [19, 33, 34]. Несоответствие данных, полученных нами, имеющимся данным, возможно, объясняется, во-первых, тем, что проводимые ранее исследования не включали пациентов с дорентгенографическим аксСпА. Ведь именно за счет улучшений у больных этой группы может нарастать положительный эффект лечения в целом. Во-вторых, во многих исследованиях при неэффективности НПВП пациентов переводили на лечение биологическими препаратами, не дожидаясь появления эффекта от терапии. Наши данные согласуются с результатами исследования INFAST (2014), в первой части которого показано, что у 35% пациентов с аксСпА, принимавших НПВП, развивается частичная ремиссия по критериям ASAS [35]. Более скромные результаты нашего исследования могут быть объяснены большей продолжительностью симптомов у пациентов (в INFAST участвовали с симптомами аксСпА, продолжавшимися менее трех лет). Д. Поддубным показано, что срок болезни менее трех лет – это прогностически благоприятный признак для лечения аксСпА [2, 6, 7, 8]. Частичная ремиссия у пациентов, не принимавших НПВП, сохранялась в течение 12 недель (медиана), у пациентов, принимавших НПВП, – до 26 недель [36]. Этот факт представляет несомненный интерес, поскольку в ходе настоящего исследования осталось неясным, как долго следует продолжать лечение ЭТ пациентам с частичной ремиссией.

Анализ литературы позволяет сделать следующий вывод: наше исследование является первым в изучении эффективности разных режимов применения НПВП. Полученные результаты согласуются с данными проспективных когортных исследований, показывающих, что чем выше суммарная доза принятого НПВП, тем эффективнее лечение и меньше риск прогрессирования аксСпА. Однако в указанных работах авторы принципиально учитывали среднее количество принятого пациентом препарата и не учитывали, в каком режиме и какой препарат принимали пациенты. Полученные нами данные представляются значимыми для клинической практики, хотя ввиду малочисленности выборки для расчета соотношения польза/риск необходимы длительные исследования с включением большего числа пациентов и оценкой не только клинико-лабораторной эффективности, но и структурно-модифицирующей составляющей эффективности лечения.

Заключение

На основании полученных данных можно сделать следующий вывод: ежедневный прием 90 мг ЭТ у пациентов с аксСпА, включая больных АС, превосходит по эффективности прерывистый режим применения препарата (три раза и менее в неделю).