Применение нетакимаба для лечения анкилозирующего спондилита и псориатического спондилита в реальной клинической практике

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с СпА, получавших терапию нетакимабом в реальной клинической практике

Таблица 2. Динамика значений BASDAI на фоне лечения нетакимабом, балл

Динамика значений BASDAI на фоне лечения нетакимабом у пациентов с анкилозирующим спондилитом и псориатическим спондилитом на фоне лечения нетакимабом

Cпондилоартриты (СпА) – группа хронических воспалительных заболеваний с вовлечением позвоночника, крестцово-подвздошных суставов, периферических суставов, энтезисов, которые могут привести к необратимым структурным повреждениям опорно-двигательного аппарата и внутренних органов.

СпА – довольно крупная и разнообразная по клиническим проявлениям группа заболеваний. Она включает как преимущественно аксиальные (классический представитель – анкилозирующий спондилит), так и периферические (псориатический артрит (ПсА)) формы. Тем не менее именно аксиальное поражение (вовлечение позвоночника) является наиболее характерным для СпА, и зачастую аксиальные формы представляют собой наиболее проблемные в плане терапии варианты болезни. Так, если при ПсА с преимущественным поражением периферических суставов можно рассчитывать на эффективность стандартных базисных препаратов, таких как метотрексат, то при псориатическом спондилите (аксиальном псориатическом артрите – аксПсА) в случае недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) стандартные базисные препараты заведомо малоэффективны, поэтому необходимо обсудить возможность назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Раннее выявление и своевременное вмешательство имеют решающее значение для предотвращения долгосрочных структурных повреждений, улучшения качества жизни и снижения бремени болезни. При этом имеется достаточно узкое окно возможностей для назначения наиболее активных ГИБП с целью получения максимального эффекта [1].

Помимо своевременности применения современной терапии необходим правильный выбор препарата. Важно учитывать не только клиническую эффективность, но и возможность предотвращения прогрессирования структурных изменений в позвоночнике, лежащее в основе необратимых функциональных нарушений [2]. Если в течение десятилетий наиболее распространенными ГИБП при СпА были ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), за последние несколько лет на первое место в терапии как анкилозирущего спондилита (АС), так и ПсА вышли ингибиторы интерлейкина 17А (ИЛ-17А). Это обусловлено патогенетически – ИЛ-17А является ключевой мишенью терапевтического воздействия при СпА [3]. Кроме того, получено множество доказательств клинической и структурно-модифицирующей эффективности ингибиторов этого важнейшего противовоспалительного цитокина [2, 4].

На сегодняшний день особое внимание привлекает российский оригинальный препарат из группы ингибиторов ИЛ-17А нетакимаб (Эфлейра®, ЛП-005439, АО «БИОКАД»). Нетакимаб доказал свою эффективность в рамках рандомизированных клинических исследований (РКИ) фазы III при псориазе [5], АС [6] и ПсА [7]. В настоящее время нетакимаб широко применяется для лечения разных форм СпА. Однако исследований, посвященных оценке его применения в реальной клинической практике, пока недостаточно.

Целью данного исследования стала оценка эффективности и безопасности нетакимаба при СпА с преимущественно аксиальным поражением – анкилозирующим и псориатическим спондилитами.

Материал и методы

Проведено открытое наблюдательное исследование, в основу которого легли данные Московского областного регистра больных ревматическими заболеваниями, получающих генно-инженерную биологическую и таргетную терапию. Регистр был создан на инициативной основе в отделении ревматологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и утвержден приказом Министерства здравоохранения Московской области от 18.03.2019 № 256 «О создании Московского областного ревматологического центра».

Нами были проанализированы случаи лечения нетакимабом пациентов с наиболее клинически значимыми заболеваниями из группы СпА. В исследование включали лиц с диагнозами «анкилозирующий спондилит» (код М45 по Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10)) и «псориатический спондилит», «аксиальный псориатический артрит» (код М07.2 по МКБ-10), старше 18 лет, которые получали терапию нетакимабом на протяжении трех месяцев и более в условиях дневного стационара с января 2021 г. по июнь 2023 г.

Диагноз АС устанавливался по модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984 г. [8], включая наличие двустороннего сакроилиита не менее второй стадии по данным рентгенографии таза. Все больные АС также соответствовали классификационным критериям Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS) 2009 г. для аксиального СпА [9]. Пациенты с аксПсА соответствовали Классификационным критериям псориатического артрита (CASPAR) для ПсА [10]. Кроме того, у них инструментально (с помощью рентгенографии или магнитно-резонансной томографии) был подтвержден сакроилиит, а также имела место другая симптоматика спондилита, а именно: боль воспалительного характера в спине, ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника, синдесмофиты [11].

В соответствии с инструкцией по применению нетакимаб назначался при активном АС пациентам с недостаточным ответом на стандартную терапию, а также при активном ПсА (включая аксПсА) в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на стандартную терапию. До назначения нетакимаба больные могли получать другие ГИБП.

При АС нетакимаб применялся в дозе 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата каждая. Препарат вводился один раз в неделю на нулевой, первой и второй неделях, затем – каж­дые две недели. При аксПсА нетакимаб вводился в дозе 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата каждая по следующей схеме: один раз в неделю на нулевой, первой и второй неделях, затем – каждые две недели до десятой недели включительно. С 14-й недели нетакимаб вводился в дозе 120 мг один раз в четыре недели. При недостаточном ответе он применялся в дозе 120 мг один раз в две недели.

В качестве основного метода оценки патологического процесса использовали Батский индекс активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) [12]. Это один из основных индексов, применяющихся при СпА, отличающийся простотой, доступностью и высокой скоростью оценки. В клинических рекомендациях Минздрава России данный индекс рекомендован также при ПсА [13].

Значения BASDAI четыре балла или более рассматривались как высокий уровень активности болезни, требующий коррекции терапии.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics v.22. Числовые значения непрерывных параметров представлены в виде средних значений и среднеквадратичного отклонения. С целью установления значимости различий для ранговых значений применялся хи-квадрат Пирсона. Для определения значимости различий средних значений использовались непараметрические тесты: критерий знаковых рангов Вилкоксона, U-критерий Манна – Уитни. Принимался 5%-ный уровень статистической значимости (p < 0,05).

Результаты

В исследование включены 45 больных, из них 27 (60%) мужчин и 18 (40%) женщин. Средний возраст участников исследования составил 46,89 ± 12,69 года. Диагноз АС установлен у 19 (42,2%) больных, аксПсА – у 28 (57,8%).

Основные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Длительность болезни к моменту назначения нетакимаба в среднем составила около семи лет.

Пациенты с АС и аксПсА статистически значимо не различались по полу, возрасту и длительности болезни, а также исходному значению BASDAI. HLA-B27-позитивность наблюдалась у 37,8%, однако это число может быть заниженным, поскольку у части пациентов тест не был проведен, так как расходы на него не покрываются в рамках системы обязательного медицинского страхования.

У всех больных имели место признаки спондилита: инструментально подтвержденный сакроилиит, у большинства в сочетании с такими симптомами, как воспалительная боль в спине, ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника, наличие синдесмофитов. Среди внескелетных проявлений наиболее часто наблюдались периферический артрит (73,3%) и энтезиты (62,2%). Развитие дактилитов зафиксировано у 13,3% больных. У двух пациентов с аксПсА обнаружены рентгенологические признаки акроостеолиза.

До назначения нетакимаба 64,0% больных получали стандартные базисные противовоспалительные препараты (от одного до четырех), большинство – метотрексат. Системную терапию глюкокортикоидами (внутрь или внутривенно в виде пульс-терапии) применяли 17,8% пациентов.

В 68,9% случаев нетакимаб назначался в качестве первого ГИБП. Ранее 31,1% больных получали другие ГИБП (либо ингибиторы ФНО, либо другие ингибиторы ИЛ-17А – секукинумаб или иксеки­зумаб). При этом трое больных получали препараты обеих групп. Основной причиной отмены предшествовавшей терапии ГИБП была вторичная неэффективность.

Среднее значение исходной активности болезни по BASDAI составило 4,72 ± 1,39 балла, что соответствовало высокому уровню активности болезни.

Средняя продолжительность лечения нетакимабом в указанный период составила 9,4 ± 4,07 месяца. Длительность приема – от трех до 24 месяцев. Так, 44 (98,0%) больных получали нетакимаб шесть месяцев и более, 17 (37,7%) – 12 месяцев и более. На момент окончания периода наблюдения 39 (86,7%) пациентов продолжали получать нетакимаб. У шести (13,3%) нетакимаб был отменен. Причиной отмены нетакимаба у пяти (11,1%) пациентов была вторичная неэффективность (ускользание эффекта) через 9–12 месяцев от начала лечения, у одного (2,2%) – первичная неэффективность через три месяца от начала лечения. Случаев отмены нетакимаба из-за непереносимости не зафиксировано.

Двое больных были переведены на адалимумаб, один – на голимумаб, один – на инфликсимаб, двое пациентов – на секукинумаб.

Динамика значений BASDAI на фоне лечения представлена в табл. 2.

Если средние значения BASDAI исходно соответствовали высокому уровню активности процесса и требовался пересмотр терапии, то уже через три месяца от начала лечения нетакимабом его значения соответствовали уровню умеренной/приемлемой активности и оставались такими на протяжении всего периода наблюдения с тенденцией к дальнейшему снижению. Небольшое повышение среднего значения BASDAI к 15-му месяцу может быть объяснено малым количеством пациентов, которые находились на лечении 15 месяцев и более. Таковых было восемь человек.

Изменение значения BASDAI на всех контрольных точках (с третьего до 15-го месяца) относительного исходного значения было статистически значимым (p < 0,05).

Динамика показателей BASDAI на фоне лечения нетакимабом у пациентов с АС и аксПсА представлена на рисунке. В целом по каждому из состояний в отдельности она повторяла динамику во всей группе. Так, значимое снижение значений BASDAI наблюдалось уже через три месяца терапии нетакимабом как при АС, так и при аксПсА. Статистически значимых различий между исходными значениями BASDAI и его значениями на всех контрольных точках (с третьего до 12-го месяца) не получено (p < 0,05).

Статистически значимых различий в отношении изменения показателей BASDAI на фоне лечения в зависимости от пола, позитивности по HLA-B27, наличия в анамнезе опыта лечения другими ГИБП не выявлено (p < 0,05).

Был также проведен анализ возможных факторов, отличавших пациентов, которым нетакимаб был отменен. Значимых различий в зависимости от пола, возраста, позитивности по HLA-B27, наличия в анамнезе опыта лечения другими ГИБП, исходного значения BASDAI не отмечено (p < 0,05). Значения BASDAI у больных, у которых нетакимаб был отменен уже к третьему месяцу терапии, увеличились на 0,97 балла, в то время как у продолживших лечение снизились на 1,07 балла. Однако данные различия не были статистически значимыми в связи с малым количеством наблюдений с отменой нетакимаба – всего шесть больных.

На фоне лечения нетакимабом серьезных нежелательных реакций не наблюдалось.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первая публикация открытого регистрового исследования нетакимаба при АС и аксПсА в реальной клинической практике. Ранее были описаны отдельные клинические случаи успешного применения нетакимаба при псориазе [14]. При ревматической патологии подобные публикации нам неизвестны.

Результаты нашей работы подтвердили достаточно высокую эффективность нетакимаба при наиболее клинически важных формах СпА с преимущественно аксиальным поражением – АС и аксПсА (псориатическом спондилите). Полагаем, что данные нозологии могут быть функционально объединены общностью клинических проявлений и течения, хотя между ними, несомненно, имеются определенные различия.

В исследуемой когорте клинические проявления и активность болезни по BASDAI при АС и аксПсА были практически сопоставимы, что подтверждает мнение ряда зарубежных исследователей [15].

Нам представляется особенно важным получение доказательства эффективности нетакимаба при аксПсА, которая не отличалась от эффективности при АС, поскольку исследований, демонстрирующих положительный эффект ингибиторов ИЛ-17А при псориатическом спондилите немного. Так, в один из последних метаанализов РКИ при аксиальном СпА, включая АС, вошли девять крупных РКИ, посвященных лечению ингибиторами ИЛ-17А [4], в том числе нетакимабом [16].

Оценке лечения аксПсА ингибиторами ИЛ-17А было посвящено РКИ MAXIMIZE [17]. В исследовании показано, что секукинумаб в дозах 300 и 150 мг по сравнению с плацебо обеспечивал значительное улучшение признаков и симптомов аксиального заболевания у пациентов с ПсА и аксиальными проявлениями при неадекватном ответе на НПВП. Опубликованы результаты субанализов РКИ фазы III, демонстрирующие эффективность при аксПсА ингибитора ИЛ-17А иксекизумаба [18] и ингибитора ИЛ-23 гуселькумаба [19], а также ингибитора янус-киназ упадациниба [20].

В рамках исследования фазы III PATERA также проводился субанализ эффективности нетакимаба по таким показателям, как значения BASDAI и шкалы активности заболевания при анкилозирующем спондилите (ASDAS) с определением уровня С-реактивного белка, используемой преимущественно для оценки аксиального поражения. Через год терапии более чем у 80% пациентов отмечались значения BASDAI менее четырех баллов, а у 38,9% – значения ASDAS менее 1,3 балла [7, 21].

Выводы

В отношении лечения ингибиторами ИЛ-17А в условиях реальной клинической практики в основном получены данные по секукинумабу. В частности, продемонстрированы хорошие результаты в отношении продолжительности лечения (retention rate) и клинического ответа при АС и ПсА [22–24], без конкретизации эффективности при аксПсА.

Результаты нашего исследования, проведенного в условиях клинической практики, подтвердили результаты РКИ нетакимаба при АС и ПсА, особенно при аксПсА. Так, доказана высокая эффективность и безопасность препарата. Это позволит правильно позиционировать его как препарат первого ряда биологической терапии при разных вариантах СпА.

С одной стороны, определенные ограничения накладывают небольшой объем когорты и открытый характер исследования. С другой стороны, подобные работы способствуют правильному позиционированию лекарственных препаратов.

Полученные нами данные позволяют рассматривать нетакимаб в качестве препарата с хорошим потенциалом при АС и псориатическом спондилите. За 2,5 года лечение нетакимабом продолжили 86,7% больных. Его безопасность можно оценить как высокую, поскольку не было произведено ни одной отмены в связи с развитием нежелательных реакций, а серьезные нежелательные реакции отсутствовали.

Считаем, что целесообразно продолжить исследование нетакимаба при АС и аксПсА в реальной клинической практике, в том числе с применением методов инструментального контроля.