Патогенетическая терапия спондилоартритов на современном этапе

Роль ключевых цитокинов в патогенезе спондилоартритов

Таблица 1. Генно-инженерные биологические и таргетные синтетические препараты, зарегистрированные в России для лечения спондилоартритов*

Таблица 2. Исследование секукинумаба при аксиальном спондилоартрите в исследованиях серии MEASURE фазы III

Введение

Спондилоартриты (СпА) представляют собой достаточно разнообразную группу заболеваний, объединяемых по основным клиническим проявлениям и ассоциации с иммуногенетическим маркером HLA-B27. К данной группе заболеваний относятся аксиальный спондилоартрит (аксСпА), представленный вариантами рентгенологического (анкилозирующий спондилит (АС)) и нерентгенологического аксиального спондилоартрита (нр-аксСпА), псориатический артрит (ПсА), включая псориатический спондилит, а также другие состояния – реактивные артриты, ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника спондилоартрит, недифференцированный (неклассифицируемый) спондилоартрит.

Концепция этой группы заболеваний, первоначально названной серонегативными спондилоартритами, впервые была представлена в 1974 г. [1], теперь она известна как спондилоартриты. В дальнейшем было обнаружено, что ее основной характеристикой является развитие энтезита [2, 3] как первичного поражения суставов при воспалении, связанном с СпА [4]. Общими также признаны молекулярные механизмы иммунного воспаления.

За последние несколько лет в ходе генетических, экспериментальных и клинических работ собраны доказательства того, что ось провоспалительных цитокинов «интерлейкин 23/интерлейкин 17» (ИЛ-23/ИЛ-17) играет критическую роль в патогенезе СпА. К таковым относятся полногеномные ассоциативные исследования и идентификация клеток, продуцирующих ИЛ-23 и ИЛ-17, у людей, экспериментальные исследования на животных, которые подтверждают функциональную роль активации оси «ИЛ-23/ИЛ-17» в формировании энтезита и энтезиальной кости [5–7]. Уникальный костный фенотип, который наблюдается при ПсА и АС, представляет собой сосуществование системной потери костной массы и новообразования периостальной и энтезиальной костей, что, вероятно, является результатом совместного действия ИЛ-23 и ИЛ-17 на кость [6, 7].

При очевидном синергизме биологических эффектов характеристики ИЛ-23 и ИЛ-17 существенно различаются (рисунок). Гиперпродукция ИЛ-23 наблюдается на ранних этапах активации адаптивного иммунного ответа. ИЛ-23 продуцируется в основном активированными миелоидными клетками (дендритными клетками, моноцитами/макрофагами), ИЛ-17 – Т-клетками и врожденными лимфоидными клетками [6].

ИЛ-23 принадлежит к семейству ИЛ-12 и действует как мост между врожденным и адаптивным компонентами иммунной системы [8].

ИЛ-17 играет ключевую роль в иммунитете к бактериальным и грибковым патогенам [9]. Семейство ИЛ-17 состоит из нескольких цитокинов: ИЛ-17A, ИЛ-17B, ИЛ-17C, ИЛ-17D, ИЛ-17E и ИЛ-17F, из которых лучше всего изучен ИЛ-17A.

ИЛ-17A – провоспалительный цитокин, который помимо индукции воспалительных реакций также способен стимулировать ангиогенез и остеокластогенез [10]. Он необходим и для модулирования взаимодействия между комменсальными микробами и эпителиальными клетками в кишечнике, на коже и слизистых оболочках. Процесс взаимодействия между микробиотой и клетками, продуцирующими ИЛ-17A, является звеном патогенеза иммуноопосредованных воспалительных и онкологических заболеваний [11]. На сегодняшний день дисбиоз кишечника и кожи рассматривается как один из вероятных путей индукции иммуновоспалительного процесса при СпА и псориазе, поэтому роль продукции ИЛ-17 возможна уже на этапе предболезни.

Помимо ИЛ-17A во взаимодействие организма с микробиотой вовлечены и другие цитокины этого семейства [11]. Наиболее близкий к ИЛ-17А белок ИЛ-17F. Он связывается с тем же рецепторным комплексом – гетеродимером «ИЛ-17-рецептор А/ИЛ-17-рецептор С» и индуцирует качественно, но не количественно сходный сигнал, поскольку биологические эффекты ИЛ-17А гораздо более выражены, чем эффекты ИЛ-17F [10, 11].

Получено множество доказательств участия продуцирующих ИЛ-17 клеток в патогенезе СпА. Так, уровни Т-хелперов, продуцирующих ИЛ-17 (Th17), в периферической крови у пациентов с АС и ПсА были выше, чем у здоровых лиц [12]. Сообщалось об увеличении количества Th17 в синовиальной жидкости у больных СпА [13]. Иммуногистологический анализ фасеточных суставов у лиц с АС также выявил более высокую экспрессию ИЛ-17+ Т-лимфоцитов [14]. При АС установлена корреляция между количеством Th17 и активностью заболевания, оцениваемой по BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [15].

Цитокины семейства ИЛ-17 продуцируются Th17-лимфоцитами (ИЛ-17+CD4+ T-лимфоцитами, идентифицированными в 2005 г.), γδT-клетками, мукозо-ассоциированными инвариантными Т-клетками (MAIT), врожденными лимфоидными клетками 3-го типа (ILC3), а также резидентными Т-клетками памяти, CD3-CD56+NK-клетками и тучными клетками [7].

Считается, что ИЛ-23 является основным фактором, который регулирует дифференцировку CD4+-нативных Т-клеток в Th17 (см. рисунок). Однако в ряде исследований показано, что ИЛ-23 не является необходимым для этого процесса [16, 17].

В нескольких исследованиях, посвященных СпА, установлено, что активация врожденной иммунной системы может иметь большее значение, чем адаптивной [18].

Как было отмечено ранее, существенный вклад в продукцию ИЛ-17А при СпА вносят такие функционирующие в качестве компонентов системы врожденного иммунитета источники, как тучные клетки [14, 19], MAIT [20], γδT [9, 21, 22], ILC3 [23]. В частности, ИЛ-17-продуцирующие MAIT были идентифицированы в коже и крови у пациентов с псориазом [24], а также в синовиальной жидкости у пациентов с ПсА [25]. Доля ИЛ-17+-MAIT была повышена в крови и синовиальной жидкости при АС [26, 27], причем наблюдалась корреляция количества активированных MAIT и активности заболевания, оцениваемой по ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [26]. Повышенные уровни ILC3 были выявлены в периферической крови у пациентов с ПсА по сравнению со здоровым контролем, при этом они коррелировали с активностью заболевания [28]. ILC3 идентифицировали в энтезисе у пациентов с АС [29]. Высокие уровни ILC3 были обнаружены в периферической крови, кишечнике, костном мозге и синовиальной жидкости больных АС [30]. Локальная активация ILC3 может быть обусловлена генетически и эпигенетически, механическим стрессом, а также воспалительными реакциями, вызванными дисбиозом кишечника [5].

Это подчеркивает значение разных, в том числе связанных с дисфункцией врожденных механизмов иммунитета, путей гиперпродукции ИЛ-17 в патогенезе СпА.

ИЛ-17A участвует в патогенезе не только СпА, но и ревматоидного артрита. ИЛ-17A является мощным индуктором других провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [31]. В целом как ИЛ-17A, так и ИЛ-17F действуют синергически с ФНО-α [32]. В то же время клинические данные свидетельствуют о том, что блокада ФНО-α у пациентов с АС не влияла на ось «ИЛ-23/ИЛ-17» [33, 34].

Особого внимания заслуживает регуляторное влияние ИЛ-17A на гомеостаз кости, которое осуществляется посредством активации сложных клеточных и молекулярных взаимодействий. ИЛ-17A может оказывать прямое положительное или отрицательное воздействие на остеокластогенез в зависимости от его концентрации in vitro. Косвенное стимулирование остеокластогенеза ИЛ-17A реализуется за счет продукции или индукции экспрессии рецептора-активатора лиганда ядерного фактора κB. Кроме того, ИЛ-17A обладает различными эффектами в отношении созревания клеток-предшественников остеобластов в остеобласты в зависимости от стадии дифференцировки клеточного предшественника. Полагают, что именно ИЛ-17A действует как связующее звено между костной тканью и иммунной системой. Это объясняет, почему блокада ИЛ-17A, с одной стороны, ингибирует костную эрозию и может замедлять системную потерю костной массы при ПсА и АС, а с другой – уменьшает остеопролиферацию и образование энтезофитов/синдесмофитов при ПсА [6, 35].

Таким образом, получено значительное количество данных в пользу того, что ИЛ-17A, а возможно, и другие представители семейства ИЛ-17 могут претендовать на роль самостоятельного фактора развития хронического воспаления и костной ремодуляции при СпА. Кроме того, имеются доказательства независимой от ИЛ-23 продукции ИЛ-17 [10, 14, 16–30]. Стратегии блокирования ИЛ-23 на моделях у животных способствовали предотвращению развития СпА, но не подавляли уже развившееся заболевание, что, возможно, указывает на роль ИЛ-23 в инициации врожденного иммунного заболевания, тогда как персистирующее заболевание зависит от активации Т-клеток памяти, которые стимулируют выработку ИЛ-17А независимо от ИЛ-23 [36]. Это может быть объяснением недостаточной эффективности ингибиторов ИЛ-23 при аксСпА [37].

Знание иммунологических механизмов развития воспаления при СпА лежит в основе наиболее эффективных методов современной терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и таргетными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (тсБПВП). Более глубокое понимание патогенетической роли оси «ИЛ-23/ИЛ-17», клеточных источников этих цитокинов и их молекулярной регуляции при СпА необходимо для разработки новых терапевтических стратегий, нацеленных на эти механизмы [38].

Спектр клинических показаний для назначения ГИБП и тсБПВП в соответствии с официальными инструкциями по применению [39] представлен в табл. 1.

Поскольку регистрация показаний базируется на результатах специально проведенных клинических исследований, только шесть препаратов из двух групп зарегистрированы для лечения основных форм СпА (аксСпА/АС, нр-аксСпА и ПсА): из ингибиторов ФНО-α – этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаба пэгол и голимумаб, из ингибиторов ИЛ-17А – секукинумаб и иксекизумаб.

Исходя из приведенных выше данных о ключевой роли ИЛ-17А в патогенезе СпА, особое внимание следует обратить на группу ингибиторов этого цитокина. Среди них наиболее изученным является секукинумаб (СЕК), активно применяющийся в нашей стране с 2016 г.

Секукинумаб при аксиальном спондилоартрите и анкилозирующем спондилите

Еще в первом пилотном исследовании СЕК продемонстрировал способность быстро снижать выраженность клинико-лабораторной активности АС при хорошей переносимости [40]. Эффективность СЕК при аксСпА оценивалась в пяти многоцентровых исследованиях серии MEASURE фазы III [41], включая четыре рандомизированных двойных слепых исследования: MEASURE 1 – двухлетнее исследование с продлением на три года [42], MEASURE 2 – пятилетнее исследование [42, 43], MEASURE 3 – трехлетнее исследование [44], MEASURE 4 – двухлетнее исследование [45], а также открытое исследование MEASURE 2-J в японской популяции [46]. Основные характеристики и результаты исследований серии MEASURE представлены в табл. 2 [41].

В исследования включали пациентов 18 лет и старше с активным АС по модифицированным Нью-Йоркским критериям, с активностью процесса 4 балла и более по BASDAI и болью в позвоночнике 4 см и более по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ), несмотря на лечение максимально переносимыми дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Пациенты, ранее получавшие не более одного ингибитора ФНО, допускались в исследование, если наблюдались недостаточный ответ на препарат в стабильной дозе в течение трех месяцев и более или непереносимость хотя бы одной его дозы. Во всех исследованиях средний возраст пациентов составлял 40–45 лет. От 61 до 78% ранее не получали ингибиторы ФНО. Первичной конечной точкой во всех исследованиях была доля больных, которые на 16-й неделе соответствовали критериям 20%-ного ответа по ASAS (Аssessment of SpondyloArthritis International Society) (ASAS 20). Помимо этого применялся критерий хорошего ответа (ASAS 40) и оценивалась динамика BASDAI.

Пациенты в исследованиях MEASURE 1–4 были рандомизированы в одну из двух групп с разными режимами дозирования СЕК или группу плацебо. Рандомизация была стратифицирована по исходному использованию ингибиторов ФНО [41].

Начиная с 16-й недели больные, первоначально рандомизированные в группу плацебо, переводились на активную терапию СЕК.

Как видно из табл. 2, лечение СЕК было высокоэффективным по сравнению с применением плацебо в отношении ответа на терапию по ASAS 20, ASAS 40 и BASDAI.

Одним из важнейших выводов из исследований серии MEASURE было структурно-модифицирующее действие СЕК. В исследовании MEASURE 1 СЕК в дозе 150 мг уменьшал выраженность воспаления (отека костного мозга/остеита) в крестцово-подвздошных суставах (КПС) у пациентов с АС по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [42, 47]. Кроме того, применение СЕК ассоциировалось с более выраженным средним снижением активности спондилита относительного исходного показателя по данным МРТ (ASspi-MRI-a) [42]. Достигнутое на 16-й неделе применения СЕК уменьшение воспаления сохранялось в течение четырех лет лечения [47]. МРТ-ремиссия (оценка спондилита по Берлинской шкале < 2) была достигнута у 33% пациентов [47].

Терапия СЕК в дозе 150 мг обусловливала низкую скорость рентгенологического прогрессирования при длительном использовании [47]. В исследовании MEASURE 1 среди 78 пациентов, которые первоначально были рандомизированы для приема СЕК в дозе 150 мг и проводили лечение на протяжении четырех лет, у 79% не было определено рентгенологического прогрессирования – изменение mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score) < 2 по сравнению с исходным уровнем [47].

Секукинумаб при нерентгенологическом аксиальном спондилоартрите

СЕК изучался при нр-аксСпА в исследовании PREVENT. Из 555 рандомизированных пациентов большинство были НLA-B27-позитивные [48]. Больные получали СЕК в дозе 150 мг еженедельно в течение четырех недель подкожно с и без загрузочной дозы либо плацебо. Ответ по ASAS 40 у ранее не получавших ингибиторы ФНО был значительно выше в группе СЕК 150 мг с загрузочной дозой (41,5%) по сравнению с группой плацебо (29,2%) на 16-й неделе (р = 0,0197) и значительно выше в группе СЕК 150 мг без загрузочной дозы (39,8%) по сравнению с группой плацебо (19,9%) на 52-й неделе (р < 0,0021). Доля достигших BASDAI 50 была значительно выше среди получавших СЕК 150 мг с загрузкой (37,3%) или без нее (37,5%) по сравнению с принимавшими плацебо (21,0%) (р = 0,0001 и р = 0,0002 соответственно). Обе схемы назначения СЕК по сравнению с применением плацебо значительно снижали выраженность внутрикостного отека в области КПС по данным МРТ – -1,68 и -1,03 против -0,39 (р < 0,0001 в обоих случаях) [48].

При субанализе результатов эффективности в разных подгруппах больных нр-аксСпА частота ответа по ASAS 40 на 16-й неделе в подгруппе с повышением уровня С-реактивного белка и наличием активного сакроилиита по данным МРТ (СРБ+/МРТ+) составила 52,3% на фоне лечения СЕК и 21,8% на фоне применения плацебо (р < 0,0001). Частота ответа по ASAS 40 для СЕК и плацебо составила 43,9 и 32,6% в подгруппах HLA-B27-позитивных больных, 32,7 и 16,4% в подгруппах HLA-B27-негативных, 51,2 и 30,8% у мужчин и 31,7 и 25,3% у женщин соответственно [49].

Секукинумаб при псориатическом артрите

При псориазе и ПсА в коже и суставах ИЛ-17A действует на клеточные мишени, включая кератиноциты, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, фибробласты, остеокласты, хондроциты и остеобласты, стимулируя выработку хемокинов, провоспалительных и про-пролиферативных цитокинов, которые способствуют развитию воспаления и ремоделированию костной ткани [50]. Поэтому применение СЕК также активно изучалось при ПсА. Исследование фазы II показало высокую клиническую эффективность при 24-недельном применении СЕК у 42 больных ПсА [51], что было подтверждено дальнейшими исследованиями серии FUTURE фазы III.

В двойном слепом исследовании FUTURE 1 были рандомизированы 606 пациентов с ПсА в соотношении 1:1:1 на два режима дозирования СЕК или плацебо [52]. Частота ответа по АCR 20 (American College of Rheumatology) на 24-й неделе была значительно выше в группах СЕК 150 мг (50,0%) и СЕК 75 мг (50,5%), чем в группе плацебо (17,3%) (р < 0,001 для обоих сравнений с плацебо). По показателям «достижение ответа по ACR 50» и «замедление структурного повреждения суставов» (вторичные конечные точки исследования) группы СЕК значительно превосходили группу плацебо. Улучшение сохранялось в течение 52 недель.

В двойном слепом исследовании FUTURE 2 были рандомизированы 397 пациентов для получения СЕК 300 мг (n = 100), СЕК 150 мг (n = 100), СЕК 75 мг (n = 99) или плацебо (n = 98). Значительно более высокая доля пациентов достигла ACR 20 на 24-й неделе при применении СЕК в дозе 300 мг по сравнению с применением СЕК в дозе 150 и 75 мг или плацебо – 54% (p < 0,0001 по сравнению с плацебо), 51% (p < 0,0001 по сравнению с плацебо), 29% (p = 0,0399 по сравнению с плацебо)  и 15% [53].

В исследовании FUTURE 3, в котором больные стратифицировались в зависимости от применения ингибиторов ФНО в анамнезе (n = 414), в общей группе частота ответа по ACR 20 на 24-й неделе была значительно выше в группах СЕК 300 мг (48,2%; p < 0,0001) и СЕК 150 мг (42%; p < 0,0001) по сравнению с группой плацебо (16,1%) [54]. Достигнутый результат сохранялся в течение 52 недель. Частота ответа по ACR 50 через 24 недели также была значительно выше в группах СЕК 300 мг (34,5%; p < 0,0001) и СЕК 150 мг (18,8%; p < 0,05) по сравнению с группой плацебо (8,8%).

В исследовании FUTURE 5, в котором использовались четыре варианта дозирования СЕК без плацебо-контроля, у 996 рандомизированных больных наблюдались аналогичные с предыдущими исследованиями клинические результаты [55]. В данном исследовании фокус делался на рентгенологическом прогрессировании. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение vdH-mTSS по сравнению с исходным уровнем ≤ 0,5) составила 91,8, 85,2 и 87,2% в группах СЕК 300 мг с нагрузкой и СЕК 150 мг с нагрузкой и без нагрузки соответственно на 52-й неделе, что свидетельствовало об очень низкой степени рентгенологического прогрессирования в периферических суставах при ПсА.

Обобщенный анализ результатов исследований FUTURE 2 и 3 показал высокую эффективность СЕК в отношении периферических энтезитов [56]. Так, препарат обеспечивал раннее и стойкое разрешение энтезита у 89% пациентов с ПсА в течение двух лет.

Наконец, рандомизированное исследование MAXIMISE было посвящено оценке СЕК у больных псориатическим спондилитом [57]. В это двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое 52-недельное исследование фазы IIIb были включены пациенты 18 лет и старше с диагнозом ПсА, классифицированные по критериям CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis), а также имеющие такие признаки псориатического спондилита, как воспалительная боль в позвоночнике интенсивностью ≥ 40 мм по ВАШ и BASDAI ≥ 4 балла, несмотря на использование по крайней мере двух НПВП. У больных псориатическим спондилитом на 12-й неделе СЕК в дозах 300 и 150 мг значительно улучшал ответ по ASAS 20 по сравнению с плацебо – 63 и 66 против 31% (p < 0,0001). При оценке динамики данных МРТ относительно исходного уровня по Берлинскому индексу на 12-й неделе средние наименьшие квадраты разницы по сравнению с плацебо для всего позвоночника составили -0,4 в группе СЕК 300 мг (p < 0,01) и -0,4 в группе СЕК 150 мг (р < 0,05), для КПС – -0,5 в группе СЕК 300 мг (p < 0,01) и -0,5 в группе СЕК 150 мг (p < 0,01).

Заключение

Приведенные данные подтверждают, что СЕК как яркий представитель группы ингибиторов ИЛ-17А является одним из наиболее перспективных препаратов для лечения больных СпА [58], а общее направление ингибиции ИЛ-17 – магистральным для данной тяжелой и распространенной категории пациентов.