Эффективность и безопасность шестимесячного применения препарата «Мифепристон» при сочетанных гиперпластических процессах репродуктивной системы у женщин в пременопаузе

Вопросы особенностей клинической картины, тактики ведения, пато- и морфогенеза миомы матки подробно обсуждаются в литературе не одно десятилетие. Однако многие аспекты, посвященные данной проблеме, до сих пор остаются дискутабельными и малоизученными (1-5).

Как и много лет назад, миому матки характеризуют как доброкачественную гормонально-зависимую опухоль. Согласно современным представлениям, миома матки – это  моноклональный гормоночувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия. Формирование зачатка роста миоматозного узла, вероятнее всего, происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла, в первой фазе, на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к прогестерону и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.). После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом происходит процесс гиперплазии и гипертрофии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное – за счет экспрессии различных факторов роста. Гиперплазия и гипертрофия миометрия происходят равномерно, это в частности реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А – блокирующий тип, В – эффекторный тип). В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает, и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором может выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза. С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться зачатки миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. Активный зачаток роста на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокриннопаракринные механизмы, обусловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани), и значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным (3).

Тем не менее, несмотря на результаты многочисленных исследований, до сих пор не существует общепринятого мнения в отношении как этиологии и патогенеза миомы матки, так и возможностей терапевтического и оперативных подходов к лечению данного новообразования. В частности неясно, почему при низкой митотической активности может наблюдаться истинный рост миомы матки, в основе которого лежат процессы гиперплазии и гипертрофии миоцитов; почему наблюдается положительный эффект при циклическом или непрерывном приеме синтетических гестагенов. Кроме того, нет однозначного мнения, как корректировать сопутствующие миоме гиперпластические процессы в репродуктивной системе – аденомиоз, мастопатию.

В 70-е годы ХХ века исследовательским центром Романвилля во Франции была начата программа исследования стероидов с антигормональной активностью. В 1980 году в лаборатории фирмы Russel Uclaf был разработан и лицензирован первый антигестаген – мифепристон (Ru 486). В результате многолетних исследований в клиниках Франции, Великобритании, США, Швеции, Китая, Индии были разработаны оптимальные схемы применения препарата. В России зарегистрирован ряд лекарственных средств с международным непатентованным названием Мифепристон с дозой 200 мг действующего вещества для медикаментозного аборта. А с 2004 года зарегистрирован и появился на рынке низкодозированный Мифепристон (таблетки по 50,0 мг)для лечения лейомиомы матки (производство ЗАО «МИР-ФАРМ», Россия).

Мифепристон – синтетический 19-норстероидный препарат, обладающий высоким сродством к рецепторам прогестерона. Рецептор прогестерона относится к суперсемейству ядерных рецепторных белков S/T/A1. К данному суперсемейству относятся рецепторы глюкокортикоидов (ГР), минералокортикоидов (МР), прогестинов (ПР), андрогенов (АР), эстрогенов (ЕР), диоксивитамина D3 (ДР), экдизонов (ЭР), трийодтиронина (ТР), ретиноидов (А1Р). В составе суперсемейства выделяют два семейства, представители каждого из них характеризуются наибольшим сходством структуры и свойств всех доменов и соответствующих гормоночувствительных элементов. К первому семейству относятся ГР, МР, ПР, АР, ко второму – ЕР, ТР, ДР, ЭР, А1Р. Гормонорецепторные комплексы семейств могут давать перекрестные реакции. Известно, что Мифепристон обладает не только антигестагенным, но и антиандрогенным, антиглюкокортикоидным действием, а также, предположительно, антиминералокортикоидной активностью. Это объясняется его способностью взаимодействовать не только с ПР, но и с МР, ГР, АР (4, 5).

Мифепристон связывается с рецептором прогестерона, что ведет к его конформационной перестройке, и дальнейшие транскрипционные эффекты становятся невозможными. Таким образом, Мифепристон блокирует эффекты прогестерона за счет конкурентного ингибирования его рецептора.

Мифепристон и сходные с ним антипрогестины связываются с прогестероновыми и глюкокортикоидными рецепторами и в меньшей степени с андрогенными рецепторами. И хотя основными свойствами мифепристона являются антипрогестиновые, он может оказывать модифицирующее действие на эстрогенозависимые изменения в эндометрии и миометрии – действовать как антиэстроген, что связано с блокадой ингибирующего действия прогестерона на синтез рецепторов эстрадиола.

Данные литературы о возможном антиэстрогенном действии антипрогестинов у человека минимальны. Терапия антипрогестинами в фолликулиновую фазу цикла не будет иметь никакого прямого эффекта при воздействии на эндометрий. При использовании антипрогестинов в раннюю секреторную фазу менструального цикла они ингибируют понижение уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, вызванное прогестероном и множеством ростовых факторов, цитокинов и веществ, ответственных за имплантацию. Терапия антипрогестинами в среднюю фазу секреции в отличие от прогестерона приводит к кровотечению и отторжению эндометрия. Результаты исследований, проведенных у молодых женщин, принимавших ежедневно низкие дозы (2 мг/сут.) Мифепристона, показали, что Мифепристон влияет на вступление клетки в миотическую фазу клеточного цикла и поэтому мог бы предотвращать гиперплазию эндометрия.У женщин в постменопаузе, получающих эстроген-гестагенную терапию, Мифепристон проявляет свойства антагониста прогестерона, а у некоторых пациенток в постменопаузе, получающих заместительную гормонотерапию только эстрогенами, Мифепристон проявляет свойства агониста прогестерона (4-6).

Первоначально препарат был разработан для медикаментозного прерывания беременности ранних сроков. В дальнейшем изучение мифепристона в ведущих клиниках мира показало, что препарат может применяться и для лечения лейомиомы матки. Однако каково будет влияние мифепристона на другие сопутствующие гиперпластические процессы в репродуктивной системе (в эндо- и миометрии, в молочных железах), как видно из представленных данных, остается до конца не ясным.

Целью исследования явилось выяснение возможностей применения препарата Мифепристон у женщин пременопаузального возраста с сочетанными гиперпластическими процессами в репродуктивной системе.

Материал и методы исследования

На базе кафедры акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА, МУ ГКБ № 40 городского  эндокринологического центра нами было обследовано 16 женщин 42-49 лет, имеющих сочетание фибромиомы матки (от 1 до 6 узлов, средний размер фиброматозных узлов – 3,4±1,46 см) с аденомиозом I-II степени (8 обследованных) и/или с фибрознокистозной мастопатией (14 пациенток) на протяжении 6 месяцев, получающих Мифепристон по 50 мг в день.

Критериями исключения из исследования на момент назначения препарата явились следующие: наличие опухолей яичников или гиперпластического процесса эндометрия, субмукозное расположение фиброматозных узлов, воспалительные заболевания органов малого таза, надпочечниковая недостаточность или длительная глюкокортикоидная терапия, нарушения гемостаза, анемия, тяжелая экстрагенитальная патология.

Всем пациенткам при первичном осмотре и в динамике наблюдения проводилось комплексное обследование, включавшее: общую оценку состояния женщин, УЗИ органов малого таза трансвагинальным датчиком с оценкой маточного кровотока (на 5-7-й день менструального цикла или произвольно при отсутствии менструации), гистероскопию с исследованием биоптата эндометрия (на 5-7-й день менструального цикла или произвольно при отсутствии менструации), осмотр маммолога с УЗИ молочных желез и/или маммографией по необходимости (на 8-15-й день менструального цикла или произвольно при отсутствии менструации), а также оценку переносимости препарата (т. е. наличие побочных эффектов и осложнений, в том числе с использованием модифицированного менопаузального индекса Куппрмана в модификации Уваровой).

Результаты исследования и их обсуждение

Нарушения менструальной функции при первичном обследовании пациенток можно было охарактеризовать как наличие обильных менструаций, это отмечали почти все женщины (75,0%), увеличение длительности менструального кровотечения – больше половины больных (62,5%), альгодисменорею и тазовые боли различной интенсивности – 11 пациенток (68,8%). Уже через 1 месяц приема Мифепристона на изменения менструального цикла указали все женщины: отсутствие менструации выявлено  у большинства обследованных (81,3%), а у остальных (18,8%) –ациклические кровянистые выделения; исчезновение или снижение выраженности болевого синдрома – более чем у половины больных  (62,5%). К завершению шестого месяца использования Мифепристона менструация и боли в области малого таза отсутствовали  у всех пациенток.

На основании УЗИ органов малого таза до начала лечения и через 1, 3 и 6 месяцев терапии Мифепристоном установлено следующее. Исходно состояние яичников соответствовало или норме (75,0%), или мелкокистозной дегенерации (25,0%); через 1 месяц применения препарата нормальный фолликулярный аппарат был диагностирован у 68,8%, мелкокистозная дегенерация яичников – у 18,8%, у 1 обследованной – снижение выраженности фолликулярного аппарата, и у 1 больной установлена функциональная киста яичника (диаметром 2,8 см); к завершению третьего месяца терапии увеличилось количество женщин, имеющих снижение выраженности фолликулярного аппарата (до 18,8%), а к концу наблюдения нормальная структура яичников, их мелкокистозная дегенерация и уменьшение выраженности фолликулярного аппарата отмечались примерно с одинаковой частотой (31,3%, 37,5% и 31,3% соответственно). Со стороны матки и эндометрия установлено, что  уменьшение размеров фиброматозных узлов за 1,  3 и за 6 месяцев – от 3,4±1,46 см в среднем, соответственно на 16,1% (1,0%-31,7%), на 39,9% (15,9%-69,2%) и на 44,8% (22,0%-84,9%), причем динамика изменения диаметра разных фиброматозных узлов у одной и той же женщины могла значительно отличаться; отсутствие достоверных отклонений толщины эндометрия: так среднее М-эхо находилось в пределах 4,7±0,53 мм – 5,0±0,41 мм – 4,6±0,78 мм – 5,0±0,60 мм соответственно до начала лечения, через 1 месяц,  через 3 месяца  и через 6 месяцев терапии.

При проведении гистероскопии и гистологического исследования эндометрия обнаружено, что к завершению шестого месяца приема Мифепристона эндометрий морфологически более соответствовал эстрогенному воздействию (т. е. преобладал эндометрий в фазе ранней или средней пролиферации), но с другой стороны, не было никаких очевидных подтверждений гиперплазии эндометрия; кроме этого, у пациенток с имевшимся при первичном обследовании аденомиозом на фоне приема Мифепристона выявлено или уменьшение видимых эндометриоидных ходов (у 25%), или исчезновение эндометриоидных ходов и восстановление нормального рельефа слизистой (у 25%).

По данным субъективного, объективного и инструментального маммологического обследования за все полгода применения Мифепристона, ни у одной из женщин, имевших при первичном обследовании диффузную фиброзно-кистозную мастопатию (87,5%) и масталгию (50,0%), не было выявлено отрицательной динамики.  Более того, уже через 1 месяц наблюдения жалобы на болевые ощущения в области молочных желез исчезли у 4 пациенток, а к окончанию шестого месяца отсутствовали у всех больных.

Что касается переносимости препарата Мифепристон, то из возможных побочных эффектов можно отметить: возникновение тошноты – у 5 женщин в течение первых двух месяцев приема препарата; ощущение дискомфорта в низу живота (особенно в предполагаемые дни менструации) – у 3 пациенток; нарушение менструального цикла (а именно – кровянистые выделения через 5-7 дней от начала приема препарата и продолжающиеся в течение 3-5 дней – у 4 обследованных (причем все эти женщины начали прием Мифепристона не в первый день цикла, как остальные пациентки, а на 4-8-й день менструального цикла); ощущения «приливов» жара, повышенная потливость, головная боль, чувство нехватки воздуха, сухость в области наружных половых органов – возникали на 3-6-м месяце приема препарата, оценивались пациентками на 1 или максимум на 2 балла и их появление не привело к отмене Мифепристона. В целом, использование препарата Мифепристон оставило у пациенток самые благоприятные впечатления, кроме того, 2 женщины указали на снижение сальности кожи (возможно, благодаря антиандрогенному эффекту), а 7 – на улучшение роста волос на голове и качество ногтей (очевидно, за счет восстановления уровня железа в организме).

Таким образом, результаты шести месячного применения препарата Мифепристон у женщин в пременопаузе позволяют нам не только сделать заключение об его эффективности (достоверное уменьшение диаметра фиброматозных узлов в среднем на 44,8±9,22%) и безопасности (прежде всего отсутствие гиперплазии эндометрия и других осложнений, а также несущественность побочных эффектов), но и открывают определенные перспективы использования препарата при наличии других гиперпластических процессов в репродуктивной системе, которые часто сопутствуют миоме у данного контингента больных (снижение выраженности аденомиоза по данным гистероскопии и субъективное улучшение в состоянии молочных желез на фоне стабилизации течения фиброзно-кистозной мастопатии).

Обнаруженные нами существенные отличия в изменении размеров различных фиброматозных узлов на фоне Мифепристона у одной и той же женщины, вероятно, обусловлены особенностями рецепторного аппарата лейомиомы, что требует проведения дальнейших, более детальных исследований для подбора терапии миомы матки с учетом рецепторного аппарата опухоли.