Нарушение менструального цикла у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников

Введение

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) представляет группу аутосомно-рецессивных заболеваний, связанных с дефицитом ферментов в пути синтеза кортизола и альдостерона. Клинические проявления тесно связаны с тяжестью ферментативного дефицита. ВГКН подразделяют на две формы – классическую (сольтеряющую и вирильную) и неклассическую [1, 2]. При этом классическая форма чаще проявляется при рождении и/или в неонатальном периоде. Неклассическая представляет собой менее тяжелую форму расстройства, неопасна для жизни, проходит бессимптомно либо с клинической симптоматикой в позднем детском, подростковом или взрослом возрасте [3].

Исходя из причины развития ВГКН, выделяют недостаточность 11-бета-гидроксилазы, 3-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы, 17-альфа-гидроксилазы (с недостаточностью 17,20-лиазы и без нее), 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия коры надпочечников) и метилоксидазы 1-го и 2-го типов [4]. Дефицит 21-гидроксилазы из-за биаллельных патогенных вариантов в CYP21A2 считается наиболее частой формой  – до 99% всех случаев ВГКН [5]. Общая заболеваемость ВГКН составляет 1:14 1999. В зависимости от фенотипа и причины заболевания симптомы и осложнения варьируются. К проявлениям гиперплазии относят позднее менархе и нарушения менструальной функции, что в долгосрочной перспективе способно ухудшить качество жизни пациенток, снизить фертильность и привести к бесплодию.

В статье проанализированы нарушения менструального цикла у девочек с ВГКН с целью определения причин, механизмов и возможных методов лечения этого состояния [6].

Материал и методы

Поиск работ (систематических обзоров, метаанализов, клинических исследований) осуществлялся в базах данных Cochrane Library, PubMed, Embase и Google Академия с использованием ключевых слов congenital adrenal hyperplasia, adrenogenital syndrome, girls, menstrual cycle. В обзор вошли работы, опубликованные за период 2018–2023 гг.

Результаты

Обнаружено пять систематических обзоров и метаанализов, проанализировано пять клинических исследований. В настоящий обзор вошли шесть работ, опубликованных в течение последних пяти лет.

Обсуждение

Классические формы ВГКН

Классические формы встречаются у одного из 14–18 тыс. новорожденных и, по данным скрининга, характеризуются резко сниженной или отсутствующей активностью ферментов с нарушением выработки кортизола, клинически проявляющимся в неонатальном периоде. При наиболее тяжелой сольтеряющей форме классической ВГКН остаточная ферментативная активность практически отсутствует, что приводит к дефициту кортизола и альдостерона. Отсутствие отрицательной обратной связи с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью приводит к избыточной продукции андрогенов надпочечниками, поскольку повышенное количество стероидов-предшественников переходит в непораженные андрогенные пути. В отсутствие своевременного лечения у младенцев с такой формой ВГКН быстро развиваются потенциально фатальные «кризы солевого истощения» с гипонатриемией, гиперкалиемией, ацидозом и шоком. У младенцев, вырабатывающих несколько больше альдостерона, вероятность развития фатального «криза солевого истощения» ниже, но наблюдаются тяжелый дефицит кортизола и выраженное повышение продукции надпочечниковых андрогенов. В этом случае говорят о вирильной форме ВГКН, которая характеризуется остаточной ферментативной активностью – 1–5% нормы [7]. У девочек с классической ВГКН наблюдается разная степень вирилизации наружных половых органов [8]. Резко повышенная пренатальная продукция андрогенов надпочечниками приводит к вирилизации женских наружных половых органов [9], включая различную степень увеличения клитора и сращения половых губ. Мюллеровы протоки развиваются нормально, за исключением формирования урогенитального синуса со сросшимися уретрой и влагалищем. Таким образом, на репродуктивный потенциал женщин атипичность наружных гениталий не влияет [7]. Центральное преждевременное половое развитие является риском для пациенток с длительными периодами отсутствия гормонального контроля. У молодых женщин с хорошо контролируемой ВГКН обычно нормальное менархе [10]. Плохой контроль связан с акне, гирсутизмом у женщин, облысением у мужчин, изменением телосложения, нерегулярными менструациями и субнормальной фертильностью [11].

Неклассическая форма ВГКН

Распространенность неклассической врожденной гиперплазии надпочечников в общей мировой популяции, по оценкам, составляет 1:1000 рождений. Неклассическая форма считается более легким аллельным вариантом ВГКН. Соответствующие аллели кодируют ферменты с остаточной активностью от 20 до 50%. У таких людей обычно нормальная базальная продукция кортизола и альдостерона, но умеренно повышенный уровень надпочечниковых андрогенов. При этом субоптимальный уровень кортизола после стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ) отмечается в 30% случаев. У детей могут наблюдаться симптомы, связанные с повышением уровня надпочечниковых андрогенов: преждевременное адренархе, акне, ускоренное скелетное созревание. У девочек-подростков и взрослых женщин могут иметь место гирсутизм, олигоменорея, акне и субнормальная фертильность [12]. Первое клиническое проявление неклассической ВГКН отмечается у 11% детей в возрасте до десяти лет и 80% – в возрасте от десяти до сорока лет. В подростковом и взрослом возрасте неклассическая форма ВГКН у женщин ассоциируется с возникновением гиперандрогенных симптомов, напоминающих синдром поликистозных яичников. Симптомы включают гирсутизм, акне, андрогенную алопецию, ановуляцию, менструальную дисфункцию и бесплодие.

В многоцентровом исследовании наиболее распространенными симптомами среди подростков и взрослых женщин были гирсутизм (59%), олигоменорея (54%) и акне (33%). У 161 женщины с неклассической ВГКН отмечались гирсутизм (78%), менструальная дисфункция (54,7%), снижение фертильности (12%) [13]. Кроме того, среди лиц с неклассической ВГКН олигоменорея встречается чаще, чем первичная аменорея. Например, C. Moran и соавт. установили, что у женщин в возрасте 10–19 лет с неклассической ВГКН олигоменорея присутствует в 56% случаев, у подростков с первичной аменореей – в 9% [14].

Генетические аспекты

Нарушения полового развития зависят от пораженного гена, который вызывает ВГКН. Матирующий ген может быть причиной послеродовой вирилизации, дефицита половых стероидов, гипертонии и, например, дефектов скелета [15]. Тяжесть заболевания зависит от местоположения и уровня мутаций или делеций генов, которые приводят к сложным аллелевым вариациям. Путь синтеза стероидов опосредован различными ферментами, включая 21-гидроксилазу, которая имеет решающее значение для производства всех стероидов, поскольку необходима для преобразования 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол (предшественник кортизола) и прогестерона в 11-дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона) [16]. Примерно от 90 до 99% случаев ВГКН вызваны дефицитом 21-гидроксилазы, который кодируется геном цитохрома P450 семейства 21 подсемейства A2 (CYP21A2) [7]. Другие, более редкие формы заболевания включают дефицит стероидов 11-бета-гидроксилазы, дефицит 17-альфа-гидроксилазы, 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы, 17,20-лиазы и оксидоредуктазы P450. Дефицит любого из ферментов, необходимых для производства кортизола, приводит к перепроизводству АКТГ, хронической чрезмерной стимуляции коры надпочечников, накоплению предшественников кортизола и в итоге к увеличению производства андрогенов [17]. Наиболее распространенной причиной ВГКН считается дефицит 21-гидроксилазы – до 99% всех случаев ВГКН [7]. В 90% случаев ВГКН вызвана дефицитом фермента 21-гидроксилазы в результате мутаций в гене CYP21A2 на хромосоме 6p21.3. Тем не менее генотип CYP21A2 является основным, но не единственным детерминантом фенотипа у пациентов с дефицитом 21-альфа-гидроксилазы. У некоторых пациентов с подозрением на наличие дефицита 21-альфа-гидрокислазы в одном или обоих аллелях не выявлено никаких патогенных вариантов даже после полного секвенирования гена CYP21A2 [18]. У других пациентов имеются патогенетические варианты гена CYP21A2, но генотип не полностью соответствует фенотипу. Эти очевидные расхождения между генотипом и фенотипом свидетельствуют о наличии других генетических факторов, включая гены-модификаторы, способные модулировать клиническую экспрессию некоторых аспектов дефицита 21-альфа-гидроксилазы. Свыше 95% всех случаев дефицита 21-гидрокислазы обусловлено десятью распространенными патогенными вариантами в гене цитохрома Р450 семейства 21 подсемейства А, член 2 (CYP21A2), которые возникают в результате межгенной рекомбинации с псевдогеном CYP21A1P [17]. В порядке убывания нарушения активности 21-гидроксилазы выделены четыре общие группы мутаций CYP21A2, позволяющие предсказать фенотип. Удаления, большие перестройки генов, нонсенс-мутации, сдвиги рамки считывания и миссенс-мутации, полностью отменяющие ферментативную активность, являются классическими аллелями сольтеряющей формы, составляющими группу мутаций 0 (null). Особенно часто встречается однонуклеотидная мутация, изменяющая сплайсинг интрона 2, – от 20 до 25% мутантных аллелей в большинстве популяций. Она наблюдается как у лиц с сольтеряющей формой, так и у лиц с вирильной формой, что свидетельствует о наличии небольшого количества нормально сплайсированной мРНК. Ее принято считать отдельной группой А (в первом анализе такого рода группы 0 и А названы группами А1 и А2) [19].

Нарушение менструальной функции

В исследовании с участием девочек с классической врожденной гиперплазией надпочечников у 64% из них были нерегулярные менструальные циклы. Несмотря на неоднозначность гениталий с рождения, многие пациентки обращались за медицинской помощью только в перипубертатном периоде из-за нарушения менструального цикла. Показано, что развитие молочных желез и менархе у девочек с ВГКН задерживается. В среднем менархе наступает в 16 лет. Традиционно при ВГКН отмечается низкая частота наступления беременности. Факторами, способствующими нарушению фертильности, считаются избыточная продукция надпочечниками андрогенов и прогестерона, яичниковый гиперандрогенизм, ановуляция, хирургические вмешательства на половых органах, задержка психосексуального развития и снижение сексуальной активности. У девочек-подростков и женщин с ВГКН дисфункция гонад может приводить к аномальному пубертатному развитию и нерегулярным менструациям, включая аменорею. Поскольку повышенный уровень андрогенов и предшественников стероидов ассоциируется с нерегулярными менструациями, регулярные менструации, особенно овуляции, свидетельствуют о хорошем гормональном контроле. Однако нерегулярные менструации встречаются и в общей популяции. Дисфункция гонад у женщин с ВГКН может быть обусловлена несколькими факторами, в частности высоким уровнем андрогенов и предшественников стероидов в надпочечниках, поликистозом яичников, реже – остаточными опухолями яичников [20].

Фертильность

В способности и желании забеременеть могут играть роль такие факторы, как вирилизация гениталий и последующие операции на половых органах. Кроме того, женщины с ВГКН могут быть менее сексуально активны. Следует отметить, что многие женщины с ВГКН, особенно с сольтеряющей формой, никогда не пытаются забеременеть. Таким образом, доля матерей с ВГКН невелика [21, 22].

В недавнем эпидемиологическом исследовании 25,4% шведских женщин с ВГКН имели по крайней мере одного биологического ребенка по сравнению с 45,8% женщин соответствующих контрольных групп. Сравнение групп по фенотипу показало, что только 8,1% женщин с сольтеряющей формой имели ребенка, с вирильной – 41,8%, с неклассической – 40,8%. Иными словами, репродуктивные результаты были нарушены только у женщин с сольтеряющей формой ВГКН, что согласуется с данными других авторов [23].

Субфертильность обычно встречается при классических формах ВКГН, что в основном связано с нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией и анатомическими деформациями. Уровень рождаемости оценивается в 17% по сравнению с 65% контрольного населения. Между тем, как показал анализ данных о фертильности у женщин с неклассической ВГКН, предполагаемая заболеваемость бесплодием составляет 11% [3].

Скрининг и лечение

Анализ уровня предшественника стероидов 17-гидроксипрогестерона является золотым стандартом диагностики дефицита 21-гидроксилазы. Неонатальный скрининг на дефицит 21-гидроксилазы сегодня доступен во многих странах мира, поэтому большинство случаев классической ВГКН (частота встречаемости 1:10 000–1:20 000) выявляется на первой неделе жизни. У всех лиц с ВГКН оптимальный гормональный контроль крайне важен в аспекте адекватной функции половых желез. Следует регулярно измерять уровни стероидов надпочечников и/или их метаболитов. Кроме того, необходимо оценивать маркеры гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. У женщин целесообразно оценивать регулярность менструального цикла [24].

В исследованиях выявлены риски, связанные с антенатальным лечением дексаметазоном. Неинвазивная пренатальная диагностика ВГКН в семьях с известными патогенными генотипами CYP21A2 проводилась с помощью анализа циркулирующей свободной фетальной ДНК в материнской крови в рамках доказательных исследований, но пока не получила широкого распространения. Реконструктивные операции на половых органах у пострадавших женщин уже не рассматриваются как экстренная процедура, а практика операций на половых органах в младенческом возрасте и вовсе поставлена под сомнение. В качестве модели оптимального лечения рассматривается участие в принятии решений родителей, пациенток, хирургов, эндокринологов, специалистов по охране психического здоровья и групп поддержки. Соотношение пользы и риска от отказа от операции, ранней или поздней генитальной хирургии для женщин с ВГКН еще предстоит определить. К сожалению, даже в развитых странах медицинской помощи при ВГКН уделяется недостаточно внимания, что повышает риск развития сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний вследствие неоптимальной терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Важными задачами являются совершенствование методов перехода от педиатрического к взрослому медицинскому наблюдению, а также обучение пациентов и врачей [7].

После установления диагноза неклассической ВГКН необходимо рассмотреть несколько вопросов, связанных с последующими рекомендациями по лечению. Первоочередной вопрос, на который следует ответить, показана ли терапия ГКС? Такой подход заключается в том, что при достаточной концентрации кортизола ежедневные потребности в нем удовлетворяются, следовательно, стимуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси будет суженной, что приведет к снижению выработки надпочечниками андрогенов. Общее правило, касающееся данного подхода, состоит в том, что ГКС даются в замещающих, а не фармакологических дозах. В то же время влияние возраста, пола, лабораторных данных, рекомендаций для конкретных пациентов и целей заместительной терапии ГКС принимается во внимание. Тем не менее следует помнить, что длительная заместительная терапия ГКС может привести к болезни Иценко – Кушинга, а значит, к неблагоприятным последствиям в отношении каждого аспекта метаболизма, особенно роста, распределения жира и инсулинорезистентности, а также психологического профиля. Еще одним основным недостатком этого подхода является отсутствие адекватного клинического индекса или биохимического маркера адекватной заместительной дозы, например, в отношении значений тиреотропного гормона при гипотиреозе [3].

Заключение

Исследование девочек с классической врожденной гиперплазией надпочечников выявило, что у 64% из них менструальные циклы нерегулярные. Несмотря на атипичность гениталий с рождения, многие пациентки обращаются за медицинской помощью только в перипубертатном периоде из-за нарушений менструального цикла. Развитие молочных желез и менархе у девочек с ВГКН задерживается, в среднем менархе наступает в 16 лет.

Традиционно при ВГКН отмечается низкая частота беременности, обусловленная различными факторами, такими как избыточная продукция надпочечниками андрогенов и прогестерона, яичниковый гиперандрогенизм, ановуляция, хирургические вмешательства. Нерегулярные менструации встречаются как у женщин с ВГКН, так и в общей популяции.

Анализ концентрации предшественника стероидов 17-гидроксипрогестерона считается золотым стандартом. Неонатальный скрининг на дефицит 21-гидроксилазы теперь широко доступен, что обеспечивает раннее выявление большинства случаев классической формы заболевания.

Ведение девочек с ВГКН предполагает поддержание оптимального гормонального контроля с регулярным мониторингом уровней стероидов надпочечников и оценкой маркеров гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

Проблема адекватного клинического индекса для определения дозы заместительной терапии остается актуальной. Обсуждаются также риски, связанные с антенатальным лечением дексаметазоном, и вопросы, касающиеся генитальной хирургии.

Важным представляется участие в принятии решений родителей, пациенток, врачей, эндокринологов и групп поддержки для достижения оптимального лечения. Акцент делается на улучшении перехода от педиатрического к взрослому медицинскому наблюдению и повышении внимания к вопросам медицинской помощи при ВГКН.