Нарушения менструального цикла: терапия в трендах 2024 г. Научно-практическая конференция «Академия инновационной и персонализированной медицины в акушерстве и гинекологии»

Большинство врачей в реальной клинической практике при любых нарушениях менструального цикла назначают пациенткам комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) или гестагены, если женщины заинтересованы в наступлении беременности. При этом не учитывается, что нарушения менструального цикла в виде олиго- и аменореи являются не отдельными нозологическими формами или синдромами, а только симптомами гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. У части женщин, заинтересованных в контрацепции, подобная терапевтическая стратегия может считаться обоснованной, но у некоторых пациенток под маской нормального менструального цикла на фоне приема КГК заболевания могут прогрессировать до необратимых форм и серьезных осложнений, в частности при функциональной гипоталамической аменорее или преждевременной недостаточности яичников. В этой связи крайне важно первоначально установить диагноз заболевания, проявляющегося олиго- или аменореей, и только после этого назначать терапевтические вмешательства.

Одной из наиболее частых причин нарушений ритма менструаций является синдром поликистозных яичников (СПЯ). Сегодня для эффективного ведения пациенток с аменореей, олигоменореей и СПЯ врач должен опираться на протоколы лечения, представленные в современных отечественных клинических рекомендациях, основанных на принципах доказательной медицины и опыте мирового сообщества^{1, 2}.

У женщин с СПЯ тактика применения КГК может быть вполне обоснованной, но не универсальной. В каждом случае лечение требует индивидуального подхода. Несмотря на то что большинство препаратов для контроля над симптомами СПЯ по-прежнему применяется офф-лейбл, регулирующие органы одобряют их использование для женщин с СПЯ. У пациенток с СПЯ применение КГК для управления симптомами клинической гиперандрогении, протекции эндометрия является доступной, эффективной, относительно безопасной стратегией.

СПЯ – пожизненная и неизлечимая эндокринопатия, поэтому цели лечения отличаются и определяются фенотипом СПЯ, возрастом, наличием репродуктивных планов, доступностью препаратов, а также предпочтениями женщины. К последним относят:

• устранение клинических проявлений гиперандрогении (КГК, антиандрогены, косметологические процедуры);
• профилактику гиперплазии и рака эндометрия (КГК, левоноргестрел-содержащая внутриматочная система, гестагены);
• подбор оптимальных методов контрацепции (КГК, гестагенные контрацептивы);
• нормализацию метаболических нарушений и снижение факторов риска сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний (метформин, инозитол, препараты для борьбы с ожирением);
• лечение ановуляторного бесплодия;
• коррекцию психоэмоциональных нарушений и сексуальной дисфункции.

Ранее классическая стратегия лечения СПЯ у взрослых и подростков подразумевала применение КГК в качестве единственной линии терапии у женщин, не заинтересованных в беременности. Сегодня считается, что при назначении КГК женщинам с СПЯ необходимо руководствоваться критериями приемлемости контрацепции. Так,  КГК, содержащие этинилэстрадиола 35 мкг и ципротерон ацетат, следует рассматривать в качестве терапии второй линии из-за потенциального высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений. Кроме того, КГК не являются метаболически нейтральными препаратами. В ряде исследований показано, что КГК повышают уровень инсулина и глюкозы в плазме крови, снижают чувствительность к инсулину. Для здоровых женщин подобные эффекты могут быть незначительными³. Однако у пациенток с СПЯ и ожирением, избыточной массой тела и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения КГК возрастает риск развития метаболических нарушений⁴. Важно помнить, что СПЯ – нормоэстрогенное состояние, не требующее назначения заместительной гормональной терапии⁵.

Пероральные контрацептивы, содержащие прогестин, только начинают изучаться в контексте защиты эндометрия от избыточной пролиферации у женщин с СПЯ.

В настоящее время все большую популярность при ведении пациенток с СПЯ приобретает новая стратегия – циклическое использование прогестинов для регуляции цикла и профилактики гиперплазии и рака эндометрия. Прогестины (гестагены) показаны женщинам с СПЯ, отказавшимся от приема КГК или имеющим противопоказания к их применению. Альтернативой терапии КГК и эффективным способом профилактики рака эндометрия может быть использование микронизированного прогестерона 200 мг (Утрожестан®) каждые 12–14 дней ежемесячно.

Согласно современным данным, уникальность молекулы микронизированного прогестерона прежде всего заключается в ее идентичности натуральному прогестерону, что обусловливает многообразие действия и отсутствие побочных эффектов⁶.

Аллопрегнанолон – физиологический метаболит эндогенного прогестерона и микронизированного прогестерона, воздействует на ГАМК-структуры головного мозга, оказывает нейропротективный, анксиолитический и седативный эффекты. На фоне применения препарата микронизированного прогестерона 200 мг (Утрожестан®) у женщин существенно снижаются уровни тревожности и стресса^{7, 8}.

Кроме того, установлено, что циклическое использование микронизированного прогестерона не увеличивает риск развития метаболических нарушений, в первую очередь гестационного сахарного диабета, даже при использовании при беременности. Метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований у беременных показал, что на фоне применения микронизированного прогестерона риск развития гестационного сахарного диабета не возрастает⁹.

На основании имеющихся данных можно сделать вывод, что использование микронизированного прогестерона (Утрожестан®) при СПЯ способствует защите эндометрия от избыточной пролиферации, обеспечивает анксиолитический эффект, не повышает риски венозных тромбозов, не усугубляет инсулинорезистентность, а также проявления гиперандрогении, что в совокупности у незаинтересованных в контрацепции женщин с СПЯ или пациенток с противопоказаниями/плохой переносимостью КГК позволяет считать указанную терапевтическую стратегию безопасной и эффективной. При этом необходимо подчеркнуть, что микронизированный прогестерон (Утрожестан®) не устраняет ановуляцию, не препятствует наступлению беременности и не обладает контрацептивным эффектом.

Антиандрогены – гормональные препараты, антагонисты андрогенов. В сочетании с эффективной контрацепцией антиандрогены у женщин с СПЯ используют в основном для лечения гирсутизма. Согласно международным протоколам лечения СПЯ, спиронолактон в дозе 25–100 мг/сут характеризуется наименьшим риском побочных эффектов среди антиандрогенов¹⁰.

При ведении пациенток с СПЯ и нарушением менструального цикла первостепенное значение имеет управление инсулинорезистентностью  с  помощью модификации образа жизни и правильного питания. Однако при неэффективности этих мер вне зависимости от индекса массы тела (ИМТ) рекомендуется назначение фармакологических лекарственных средств, в первую очередь метформина в максимальной суточной дозе 2,5 г  для взрослых и 2 г для подростков. Терапию метформином начинают с низкой дозы 500  мг, затем один-два раза в неделю ее постепенно с шагом 500 мг увеличивают до терапевтической – 2500 мг/сут. Однако использование метформина ограничивают дозозависимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, метформин снижает всасывание важнейшего микронутриента, витамина В₁₂ в кишечнике и концентрацию в сыворотке крови, поэтому на фоне применения метформина рекомендованы мониторинг уровня В₁₂, и проведение клинического анализа крови. Хотя применение метформина  не противопоказано во время гестации,  его рекомендуется отменять при подтверждении факта беременности.

Сегодня особый интерес вызывают вопросы применения инозитолов для борьбы с клиническими проявлениями инсулинорезистентности у  пациенток с  СПЯ.  Мио-инозитол относится к наиболее перспективным и патогенетически обоснованным для применения в когорте пациенток с инсулинорезистентностью при СПЯ.

В соответствии с международными протоколами 2023 г. и проектом клинических рекомендаций РОАГ (2024), при СПЯ рекомендуется применение инозитолов как в монотерапии, так и в комбинации с гестагенами, КГК, антиандрогенами. Мио-инозитол наравне с метформином демонстрирует положительное влияние на снижение ИМТ, повышение чувствительности к инсулину у пациенток с СПЯ. Однако применение мио-инозитола ассоциируется с достижением лучших результатов в отношении регуляции менструльного цикла по сравнению с метформином. Мио-инозитол повышает частоту наступления беременности у пациенток с СПЯ по сравнению с другим часто назначаемым стереоизомером инозитола D-хиро-инозитолом¹⁰.

Мио-инозитол и D-хиро-инозитол оказывают разные эффекты. Так, мио-инозитол способствует транслокации на плазматическую мембрану транспортера глюкозы GLUT4, усиливая поглощение глюкозы и одновременно уменьшая высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани. Под воздействием мио-инозитола происходит стимуляция поглощения глюкозы и по сути расходование энергии. D-хиро-инозитол, напротив, усиливает активность гликогенсинтазы, что способствует запасанию глюкозы.

Кроме того, стереоизомеры инозитола мио-инозитол и D-хиро-инозитол играют специфическую роль на уровне яичников. Мио-инозитол увеличивает синтез рецепторов фолликулостимулирующего гормона в яичниках, что способствует реализации биологических эффектов ФСГ и восстановлению овуляции, повышает активность ароматаз, снижая синтез андрогенов. В свою очередь D-хиро-изомер способствует усилению продукции тека-клетками тестостерона, ингибированию ароматазы в гранулезных клетках, что приводит к поддержанию стойкой «андрогенной среды» на уровне яичников. Наряду с этим при высоких уровнях D-хиро-изомера снижается качество ооцитов и бластоцист.

В настоящее время готовится к утверждению проект отечественных клинических рекомендаций по лечению СПЯ, в котором назначение инозитола рассматривается в качестве альтернативы метформину при нерегулярном менструальном цикле, метаболическом синдроме, ожирении.

Сегодня на российском фармацевтическом рынке представлен продукт Витажиналь® Инозит – комбинация мио-инозитола (инозит, инозитол, витамин В₈) и фолиевой кислоты (витамин В₉), усиленная колекальциферолом (витамин D₃), хрома пиколинатом и галлатом эпигаллокатехина. Витажиналь® Инозит предназначен для поддержки менструальной функции, подготовки к беременности и экстракорпоральному оплодотворению, липидного и углеродного обмена, в том числе для профилактики гестационного сахарного диабета, здоровья кожи и волос при гиперандрогении.

Эффекты галлата эпигаллокатехина (экстракт зеленого чая) подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. Установлено, что у пациенток с СПЯ, получающих препарат, содержащий галлат эпигаллокатехина, значительно снижаются масса тела, уровни инсулина натощак и свободного тестостерона¹¹.

Другой важный компонент продукта Витажиналь® Инозит – хрома пиколинат. Это наиболее эффективная форма добавки хрома. Как известно, хром в синергизме с галлатом эпигаллокатехина играет основополагающую роль в усвоении глюкозы, участвует в углеводном, белковом и липидном обмене, снижает инсулинорезистентность. Хрома пиколинат оказывает анорексигенный эффект, а также способствует потере жировой ткани при сохранении мышечной, активизирует процессы сжигания жира во время физических тренировок^{12, 13}.

В исследовании изучали влияние добавок хрома на эндокринный профиль, биомаркеры воспаления и окислительный стресс у женщин с СПЯ. Установлено, что частота наступления беременности среди женщин, получающих хром в сочетании с метформином, выше, чем среди женщин, принимающих плацебо. Кроме того, при использовании добавок хрома у пациенток с СПЯ снижаются уровни сывороточного С-реактивного белка, плазменного малонового диальдегида, увеличивается общая антиоксидантная емкость плазмы (антиоксидантный и противовоспалительный эффекты)¹⁴. Суточная доза продукта Витажиналь® Инозит может определяться степенью выраженности клинических проявлений. Оптимальную схему применения подбирает врач. При СПЯ и нарушениях менструального цикла рекомендуется назначать по 2–4 саше-пакетика в сутки в течение 3–6 месяцев. Женщинам с ожирением, выраженным избытком массы тела, проявлениями гиперандрогении назначают по два саше-пакетика утром и вечером.

Таким образом, подходы к ведению пациенток с нарушениями менструального цикла зависят от возраста, причины и тяжести состояния. Назначение патогенетически оправданной терапии способствует наступлению регулярного менструального цикла, профилактике гиперплазии эндометрия, метаболических нарушений, а также повышению качества жизни женщин.