Эффективность тофацитиниба в лечении язвенного колита со среднетяжелым и тяжелым течением

Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов с язвенным колитом до начала лечения (n = 12)

Таблица 2. Характеристика пациентов с ЯК до начала лечения

Таблица 3. Динамика клинических проявлений через две недели от начала курса индукционной терапии тофацитинибом

Таблица 4. Динамика уровней фекального кальпротектина и С-реактивного белка через две недели

Таблица 5. Динамика уровней фекального кальпротектина и С-реактивного белка после индукционного курса

Рис. 1. Достижение клинической ремиссии к окончанию индукционного курса

Рис. 2. Динамика проявлений внекишечной симптоматики

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к числу наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. Изучение ВЗК имеет многовековую историю. Известные древние медики Гиппократ (460–377 гг. до н.э.), Аретей (80–138 гг. н.э.), Соран Эфесский (170 г. н.э.) в своих работах описывали различные формы диареи. Первое описание пациента с язвенным колитом (ЯК) было опубликовано в 1859 г. английским врачом S. Wilks в The Medical Times and Gazette. А в 1875 г. S. Wilks и W. Moxon дали морфологическую характеристику ЯК [1]. В последующие годы использовались различные термины для обозначения язвенного колита: криптогенный или идиопатический, язвенно-геморрагический колит, слизисто-геморрагический язвенный ректоколит. В 1913 г. А.С. Казаченко предложил термин «неспецифический язвенный колит», который сейчас считается устаревшим. В настоящее время используется общепринятый международный термин – «язвенный колит».

ЯК – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки. В последние годы во многих странах отмечается тенденция к увеличению заболеваемости ЯК. Согласно зарубежным исследованиям, заболеваемость ЯК составляет от 0,6 до 24,3 на 100 000 человек, распространенность достигает 505 на 100 000 человек [2]. Пик заболеваемости отмечается между 20 и 30 годами жизни, а второй пик заболеваемости описан в возрасте 60–70 лет. Данные о распространенности ЯК в Российской Федерации ограниченны [2].

Пациенты с ЯК, проживающие на территории Воронежской области, находятся под наблюдением специалистов БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» с 2008 г. В 2008 г. был создан первый регистр пациентов с ВЗК, который ежегодно обновляется. В последние годы количество пациентов с впервые установленным диагнозом ЯК увеличивается. Так, в период 2017–2020 гг. количество пациентов с впервые установленным диагнозом ЯК увеличилось в два раза. В настоящее время в регистр включено 977 больных: 836 пациентов с ЯК и 142 – с болезнью Крона. Среди пациентов, включенных в регистр, 37% – больные старше 60 лет и 63% – лица трудоспособного возраста.

Одной из важнейших проблем является поиск эффективных методов лечения пациентов с ЯК, который на сегодняшний день не имеет способов радикального медикаментозного излечения и приводит к инвалидизации. По данным регистра, в Воронежской области количество пациентов с ЯК, имеющих стойкую утрату трудоспособности за последние три года, увеличилось на 2%. Медикаментозное лечение ЯК включает препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), системные и/или местные глюкокортикостероиды (ГКС), иммуномодуляторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические препараты (ГИБП), в том числе антитела к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимаб, голимумаб и адалимумаб) и антиинтегрины (ведолизумаб) [3]. Несмотря на достижения в этой области, возможности лечения среднетяжелого и тяжелого ЯК остаются ограниченными, поскольку базисные методы лечения (5-АСК, ГКС, иммуномодуляторы) не всегда приводят к ремиссии заболевания, а у части пациентов развиваются побочные эффекты. В настоящее время до 30% пациентов, получающих биологическую терапию, являются первичными неответчиками, а от 10 до 20% пациентов теряют ответ в течение года, требуя повышения дозы или перехода на другой биологический препарат [4].

Иммунные нарушения играют ключевую роль в патогенезе ВЗК. Основная роль отводится нарушению баланса между цитокинами с провоспалительным и противовоспалительным действием.

Многие цитокины передают сигналы к ядру клеток через внутриклеточные сигнальные белки, такие как янус-киназы (Janus-kinase, JAK). Поэтому блокада JAK может использоваться для подавления передачи сигналов провоспалительных цитокинов в клетках слизистой [5]. Ингибиторы JAK представляют собой новый фармакологический класс, представленный малыми молекулами, целью которых является коррекция врожденного и приобретенного иммунного ответа, определяющего прерывание хронического воспаления в желудочно-кишечном тракте. Тофацитиниб – это неселективный ингибитор семейства JAK для перорального приема, действующий преимущественно на JAK-1 и JAK-3. Тофацитиниб (Яквинус) зарегистрирован в России в 2018 г. для лечения пациентов с ЯК с умеренным и тяжелым течением заболевания.

Цель – оценить эффективность лечения ингибитором JAK препаратом Яквинус (тофацитиниб) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК, не ответивших на предшествующую базисную терапию.

Материал и методы

Клиническое наблюдение за пациентами с ЯК, не ответившими на предшествующую терапию препаратами 5-АСК, системными ГКС, иммуносупрессорами и ГИБП, проводили на базе Областного гастроэнтерологического центра (ОГЭЦ) БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» с декабря 2019 г. по декабрь 2020 г.

В наблюдение было включено 12 взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК, которые в течение длительного времени (в среднем 11 лет) находятся под наблюдением специалистов ОГЭЦ. Кратность наблюдения за пациентами с ЯК, мониторинг лабораторных и инструментальных методов исследования проводили согласно Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ЯК, утвержденным Министерством здравоохранения РФ.

Демографическая характеристика пациентов, которым был назначен тофацитиниб, представлена в табл. 1.

В исследование были включены пациенты обоего пола (8 (67%) женщин и 4 (33%) мужчины) в возрасте от 23 до 72 лет (средний возраст – 48 лет), жители города и сельской местности, все имели стойкую утрату трудоспособности (у 3 (25%) пациентов была вторая группа инвалидности, у 9 (75%) пациентов – третья). Соотношение мужчин и женщин среди пациентов, включенных в исследование, составило 1:2.

Отбор пациентов для оценки эффективности терапии тофацитинибом проводили по следующим критериям (табл. 2):

• тяжесть атаки ЯК согласно критериям Truelove – Witts;
• протяженность поражения толстой кишки;
• наличие внекишечных проявлений (ВКП);
• стероидозависимость;
• стероидорезистентность;
• неэффективность лечения биологическими препаратами;
• эндоскопическая активность ЯК по Schroeder.

Кроме того, проводили анализ уровня неинвазивных маркеров воспаления: фекального кальпротектина и С-реактивного белка. Уровень фекального кальпротектина варьировал в пределах от 100 до 965 мкг/г со средним показателем 674 мкг/г, С-реактивного белка – от 26 до 86 мг/л со средним показателем 35 мг/л.

Кроме вышеуказанных критериев проанализирована клиническая картина ЯК, включающая три основных синдрома: кишечный синдром, синдром эндотоксемии, метаболические расстройства, которые были выявлены у всех пациентов, входивших в группу наблюдения.

Режим терапии тофацитинибом: индукционный курс – по 10 мг два раза в сутки в течение восьми недель, поддерживающая терапия – по 5 мг два раза в сутки в течение 24 недель.

У всех пациентов тофацитиниб применяли в режиме монотерапии.

Тофацитиниб не назначали пациентам в соответствии с установленными противопоказаниями:

• с тяжелым нарушением функции печени;
• при инфицировании вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HВV- и HСV-инфекции);
• при клиренсе креатинина менее 40 мл/мин;
• с наличием тяжелых инфекций, активных инфекций, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания, с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы.

Для оценки эффективности лечения пациентов с ЯК со среднетяжелым и тяжелым течением ингибитором JAK тофацитинибом использовались следующие критерии:

• первичный ответ:
  • доля пациентов, у которых отмечалось снижение выраженности клинических проявлений через две недели;
  • доля пациентов, у которых наблюдалось снижение уровней неинвазивных маркеров воспаления – фекального кальпротектина и С-реактивного белка через две недели;
• первичная конечная точка (через восемь недель):
  • динамика клинических симптомов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК;
  • динамика уровня неинвазивных маркеров воспаления – фекального кальпротектина и С-реактивного белка;
  • доля пациентов, у которых отмечалась положительная динамика ВКП;
• вторичная конечная точка (через 24 недели):
  • клиническая ремиссия;
  • купирование ВКП;
  • нормализация уровней фекального кальпротектина и С-реактивного белка;
  • эндоскопическая ремиссия.

Результаты

В 2019 г. всем пациентам, входящим в группу наблюдения, был проведен индукционный курс тофацитинибом по 10 мг два раза в сутки. Первичный ответ на лечение оценивали через две недели от начала проведения индукционного курса. Улучшение клинической картины в целом наблюдали у 11 (92,7%) пациентов, кишечный синдром купирован у 6 (50%) пациентов. При анализе клинической симптоматики значительно уменьшилась частота диареи (количество дефекаций – до двух-трех раз в сутки, исчезли примеси крови в стуле), у 6 (50%) пациентов частота диареи уменьшилась только на 30%, периодически в стуле отмечалась примесь крови (частичный ответ). Синдром эндотоксемии купирован у 5 (41,6%) пациентов (нормализовалась температура, уменьшилось число сердечных сокращений, улучшились лабораторные показатели, характеризующие активность воспалительного процесса: уровень гемоглобина, СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов, показатели С-реактивного белка пришли к нормальным значениям). У 6 (50%) пациентов был частичный ответ (нормализовалась температура, уменьшилось число сердечных сокращений, однако лабораторные показатели оставались повышенными). У 1 (8,4%) пациента за две недели лечения положительной динамики не наблюдалось. При анализе метаболических расстройств положительная динамика была отмечена у 4 (33,3%) больных (тенденция к увеличению массы тела, увеличение уровня общего белка и альбумина в сыворотке крови); у 7 (58,%) пациентов был отмечен частичный ответ; у 1 (8,4%) пациента положительной динамики метаболических нарушений не было отмечено (табл. 3 и 4).

Эффективность тофацитиниба также оценивалась по уровню неинвазивных маркеров воспаления: фекального кальпротектина и С-реактивного белка. Анализ данных маркеров воспаления показал снижение среднего уровня фекального кальпротектина на 3,54 нормы; снижение среднего уровня С-реактивного белка на 1,5 нормы на фоне приема тофацитиниба.

Первичная конечная точка – через восемь недель

Эффективность тофацитиниба после проведенной индукции оценивали по частоте достигнутой клинической ремиссии, снижению/нормализации уровня фекального кальпротектина и С-реактивного белка (табл. 5).

Через восемь недель, кроме клинической и биохимической оценки течения ЯК, оценивали и следующие параметры: исключение вредных привычек, приверженность к лечению, переносимость Яквинуса (тофацитиниба). Все 12 пациентов, завершивших индукционный курс, принимали тофацитиниб ежедневно по 10 мг два раза в день независимо от приема пищи, нарушений в режиме приема отмечено не было. В первые три дня приема препарата двух пациентов беспокоила легкая тошнота, которая исчезла к четвертому дню приема препарата, терапия тофацитинибом не прерывалась. Клиническая ремиссия была достигнута у 9 (75%) пациентов, у 2 (16,6%) отмечено улучшение клинической картины, и 1 (8,3%) пациент был оценен как не ответивший на лечение (рис. 1).

После проведенного индукционного курса отмечена значительная положительная динамика лабораторных показателей воспаления в толстой кишке: уровень фекального кальпротектина снизился в четыре раза, уровень С-реактивного белка в сыворотке крови – в два раза.

ВКП присутствовали у 11 (92%) пациентов. Спектр ВКП был разнообразным: наиболее частое – артропатии были отмечены у 5 (45%) пациентов, у 4 (36,4%) пациентов отмечены сочетанные поражения органов и систем. Уменьшение клинических проявлений ВКП наблюдали после окончания индукционного курса в целом у 6 (54,5%) пациентов. Уменьшение симптомов в большей степени прослеживалось у пациентов с поражением суставов – артропатиями и псориазом. Изменение ВКП не наблюдали у 5 (45,5%) пациентов (рис. 2).

Вторичная конечная точка – через 24 недели

После проведенного индукционного курса пациентам была назначена поддерживающая терапия по 5 мг два раза в сутки в течение 24 недель. Поддерживающая терапия продолжена всем 12 пациентам, несмотря на то, что один пациент по клиническим проявлениям не отвечал на терапию. Тем не менее у пациента было отмечено некоторое снижение уровня лабораторных показателей активности ЯК, уменьшение степени выраженности ВКП. С учетом вышеизложенного было принято решение не менять терапию тофацитинибом и оставить пациента под пристальным наблюдением в динамике на фоне текущего лечения.

На фоне проводимого лечения клиническая ремиссия была достигнута у большинства (10 (83,3%)) пациентов, клинический ответ – у 1 (8,3%) пациента. Лабораторные показатели активности ЯК, такие как уровень фекального кальпротектина и С-реактивного белка, через 24 недели лечения пришли к нормальным значениям. Длительная полугодовая терапия тофацитинибом привела к купированию ВКП у 11 (91,7%) пациентов. Один пациент так и не имел удовлетворительного клинического ответа на прием тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 24 недель. При проведении контрольного эндоскопического исследования у 11 пациентов была отмечена эндоскопическая ремиссия (активность 0 по Schroeder), а у одного пациента (без ответа на терапию) – активность 1–2 по Schroeder. Пациенту без ответа на терапию была назначена эскалация дозы тофацитиниба по 10 мг два раза в сутки с дальнейшим наблюдением в динамике за его состоянием.

Заключение

Ингибиторы JAK представляют собой перспективную альтернативу в лечении ЯК среднетяжелого и тяжелого течения в случае неэффективности стандартной и биологической терапии. Пероральный прием препарата повышает приверженность пациентов к лечению. Проведенное на базе БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» исследование показало, что тофацитиниб эффективен для достижения клинической и эндоскопической ремиссии, способствует улучшению качества жизни пациентов с ЯК.