Трудности лечения пациента с воспалительным заболеванием кишечника

Введение

В последние годы растет интерес как практикующих врачей, так и исследователей к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК). Это связано с ростом распространенности заболеваний, тяжестью патологии и коморбидностью пациентов, накопленным клиническим опытом наблюдения за больными, а также с величиной экономического бремени, которое в России для язвенного колита (ЯК) составило 2 460,49 млн руб., для болезни Крона (БК) – 1 415,40 млн руб., а затраты в среднем на одного пациента – 111 114 и 153 401 руб. соответственно [1].

ВЗК – группа аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта, при которых происходит повреждение органов и тканей вследствие гиперактивности собственной иммунной системы, что приводит к воспалительно-деструктивному процессу в кишечнике, а также развитию широкого спектра внекишечных проявлений. Этим пациентам необходимы постоянная медикаментозная терапия, частые госпитализации, нередко они нуждаются в инвалидизирующем хирургическом вмешательстве. Современная концепция ведения пациентов с ВЗК заключается в своевременной диагностике, оценке факторов неблагоприятного прогноза, раннем назначении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), динамическом наблюдении за пациентами с регулярной оценкой эффективности и безопасности терапии. Основной целью терапии больных ВЗК является достижение клинической и эндоскопической, а возможно и гистологической ремиссии, предупреждение необратимых повреждений и прогрессирования на ранних стадиях заболевания [2].

В арсенале врача-специалиста есть несколько групп лекарственных препаратов для терапии ВЗК – препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды (ГКС), иммунодепрессанты (неселективные и селективные), а также ГИБП. Терапия ГИБП представляет собой целенаправленное («точечное») блокирование ключевых мишеней воспаления с помощью моноклональных антител и в настоящее время является наиболее эффективной у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ВЗК при неэффективности или зависимости от ГКС, неэффективности или непереносимости иммунодепрессантов, наличии внекишечных проявлений заболеваний [2–5].

В настоящее время обсуждаются факторы риска неблагоприятного течения ВЗК, определяющие потребность в ГИБП, однако выбор конкретного препарата всегда индивидуален [2–7].

Представленный клинический случай демонстрирует трудности терапии пациентов с ВЗК.

Клинический случай

Больная З., 1980 г. р. (42 года). Страдает ЯК с 2014 г., левосторонний вариант, терапия препаратом 5-АСК 3 г/сут с последующим снижением дозы с эффектом. Обострение в сентябре 2015 г. на фоне беременности 25 недель, на фоне терапии препаратом 5-АСК 3 г/сут достигнута ремиссия. Поддерживающая терапия препаратом 5-АСК 2 г/сут.

В последующем обострения повторялись ежегодно, купировались терапией с увеличением дозы препарата 5-АСК перорально, присоединением ректальных форм 5-АСК, курсов ГКС системно и ректально. Эндоскопический контроль в период обострений: картина ЯК с преимущественным поражением прямой кишки и ректосигмоидного отдела, умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру. В период ремиссии продолжена поддерживающая терапия препаратом 5-АСК в адекватных дозах (не менее 2 г/сут в зависимости от конкретного препарата).

Очередное обострение в мае 2020 г.: учащение стула до четырех раз в день, появление крови в стуле. Увеличение дозы месалазина ММХ до 4,8 г/сут привело к незначительному эффекту. Была госпитализирована для динамического обследования, проведения видеоколоноскопии (ВКС), коррекции терапии. По данным эндоскопии: ЯК, левосторонний, умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру. По данным гистологического исследования: в собственной пластинке слизистой оболочки умеренно выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток и эозинофилов, фолликулоподобные структуры без герминативных центров, мелкоочаговые кровоизлияния, преимущественно свежие. Выявляются достаточно многочисленные крипт-абсцессы. Продолжена терапия месалазином ММХ, добавлен азатиоприн 2 мг/кг веса – 100 мг/сут. С середины декабря 2020 г. отмечено обострение заболевания, стул многократный, тенезмы, гематохезия до шести раз в день, доза месалазина ММХ 4,8 г/сут, добавлены ГКС ректально – без эффекта, в последующем терапия преднизолоном с 23.12.2020, продолжена терапия месалазином 4,8 г/сут, азатиоприном 100 мг/сут. На фоне терапии появилась некоторая положительная динамика, но не достигнута клиническая ремиссия. Госпитализирована для оценки эндоскопической активности, решения вопроса о назначении генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). ВКС от 28.01.2021: ЯК, левосторонний, умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру.

С учетом хронического и часто рецидивирующего течения ЯК, отсутствия ремиссии, несмотря на проводимую в полном объеме адекватную терапию, после обсуждения на врачебной комиссии 29.01.2021 принято решение об инициации ГИБТ. С января 2021 г. инициирована терапия голимумабом (терапия первой линии). Первоначально отмечено клинико-эндоскопическое улучшение с последующей потерей ответа, фекальный кальпротектин от 27.10.2021 – 417,2 мкг/г. ВКС от 26.11.2021: колоноскоп проведен в купол слепой кишки и терминальный отдел подвздошной кишки, слизистая последней розовая, эластичная, высота ворсин сохранена. Баугиниева заслонка щелевидной формы, функционирует ритмично. В устье аппендикулярного отростка гиперплазированная слизистая, рельеф слизистой прослеживается. Биопсия № 1. Просвет толстой кишки на всем протяжении сохранен. Стенки кишки эластичные, складки расправляются, гаустрация сохранена, соответствует отделам. Слизистая правых отделов и поперечно-ободочной кишки розовая, эластичная, сосудистый рисунок сохранен. В нисходящей кишке слизистая с участками легкой гиперемии, мозаичная, с множественными белесоватыми нежными рубчиками. Контактной кровоточивости нет. Биопсия № 2. В проксимальных отделах сигмовидной кишки слизистая розовая, эластичная, с мелкими коричневыми вкраплениями (по типу меланоза). В дистальных отделах и прямой кишке слизистая отечна, гиперемирована, контактно кровоточит, сосудистый рисунок не прослеживается, с множественными эрозиями под светлым фибрином и плоскими язвами неправильной формы под светлым фибрином. Биопсия № 3. Патологоанатомическое исследование биопсийного материала 4-й категории сложности от 01.12.2021. Биопсия № 1: два биоптата слизистой оболочки толстой кишки с картиной хронического неспецифического воспаления вне обострения, умеренно выраженной гиперплазией кишечных крипт. Высказано предположение о возможном формировании гиперпластического полипа. Биопсия № 2: два биоптата слизистой оболочки толстой кишки со следующими изменениями: в строме собственной пластинки резко выраженнный фиброз, выраженная диффузная воспалительная инфильтрация (лимфоплазмоклеточная с примесью эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов), единичные лимфоидные фолликулы без светлых центров, признаки умеренно выраженного криптита, без крипт-абсцессов, уменьшение количества кишечных крипт и бокаловидных клеток в них. Биопсия № 3: два фрагментированных биоптата слизистой оболочки толстой кишки со следующими изменениями: в строме собственной пластинки резко выраженный фиброз, выраженная диффузная воспалительная инфильтрация (с примесью эозинофильных и большого количества нейтрофильных гранулоцитов), распространяющаяся на прилежащий подслизистый слой, признаки выраженного криптита, без крипт-абсцессов, выраженное уменьшение количества кишечных крипт и бокаловидных клеток в них, во втором биоптате – атрофия крипт. К поверхности второго биоптата прилежат комочки некротических масс, инфильтрированных распадающимися лейкоцитами. Заключение: картина выраженного текущего воспаления, признаки прогрессирующего изъязвления. С учетом неэффективности терапии голимамубом принято решение о смене ГИБП. Принимая во внимание отсутствие внекишечных проявлений, имеющиеся данные об эффективности и безопасности терапии препарата [8], был выбран ведолизумаб (терапия второй линии), терапия инициирована в декабре 2021 г.

Клинически – некоторая положительная динамика. При контрольной сигмоскопии 06.06.2022: колоноскоп проведен в сигмовидную кишку, стенки отечные, гаустры не выражены, слизистая отечная, гиперемированная, с множественными точечными острыми эрозиями под светлым фибрином, выраженная контактная кровоточивость. Биопсия. Слизистая прямой кишки розовая, с участками легкой гиперемии, эрозивных изменений нет. Язвенный колит, левосторонний, обострение. Умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру. Оптимизирована доза месалазина. С учетом железодефицитной анемии назначена терапия препаратами железа. На фоне терапии первоначально отмечена положительная клиническая динамика. Однако в последующем, несмотря на проводимую терапию ведолизумабом, месалазином ММХ, азатиоприном, появилась отрицательная динамика, лихорадка, частота стула увеличилась до 10 раз в сутки с примесью крови, гемоглобин – 99 г/л, СОЭ – 85 мм/ч, СРБ – 45 мг/л. Констатирована тяжелая атака ЯК.

С учетом хронического и часто рецидивирующего течения заболевания, потери ответа на терапию двумя препаратами ГИБТ – голимумабом и ведолизумабом, тяжелой атаки принято решение о терапии препаратом третьей линии. 29.09.2022 инициирована терапия устекинумабом. После первой инфузии устекинумаба отмечены купирование лихорадки, урежение частоты стула, исчезновение гематохезии. В последующем терапия продолжена с достижением клинико-эндоскопической ремиссии впервые за последние три года.

В чем сложность ведения данной пациентки? У пациентки нет тяжелых атак, это не тотальный колит, ны отмечено хроническое, часто рецидивирующее течение заболевания и невозможность достижения стойкой клинико-эндоскопической ремиссии при терапии в рамках действующих рекомендаций при полном соблюдении пациенткой всех врачебных назначений. Также выявлено наличие сопутствующей патологии – в 2021 г. диагностировано злокачественное новообразование: люминальный В НЕR2-негативный мультифокальный рак верхненаружного квадранта правой молочной железы ST IIА T1N1M0, по данным гистологического исследования – инвазивная мультицентрическая карцинома молочной железы G2. Назначены четыре курса неоадъювантной химиотерапии по схеме АС + 12 введений паклитаксела. Полный клинический регресс. Оперативное лечение – подкожная мастэктомия слева с одномоментной маммопластикой большой грудной мышцей в комбинации с эндопротезом от мая 2022 г. Лучевая терапия. Гормональная терапия: бусерелин-депо, тамоксифен.

В рамках обсуждения данного клинического случая стоит подробнее остановиться не на риске колоректального рака, а на связи с другими опухолевыми заболеваниями.

Так, по данным Sheba Medical Center, за 2010–2021 гг. 86 их 3811 пациентов были с предсуществующими опухолевыми заболеваниями до терапии ВЗК, у 38 – опухоль имела место за шесть лет до диагностики ВЗК: рак молочной железы – у 9 (24%) пациентов, лимфома – у 7 (18%), меланома – у 6 (16%), лейкоз – у 4 (11%) пациентов. У 48 больных диагноз опухоли был выставлен после диагностики ВЗК, но до терапии ВЗК. Из 86 пациентов с ВЗК 38 (44%) получали тиопурины, 28 (32%) – ведолизумаб, 26 (30%) – анти-ФНО (фактор некроза опухоли). У 10 (9%) пациентов в последующем была обнаружена вторая опухоль. По результатам исследования сделаны выводы о том, что более распространенные опухоли солидные и гематологические, женский пол ассоциирован с повышенным риском второй опухоли, терапия анти-ФНО повышает риск немеланомного рака кожи [9].

В исследовании, проведенном с 1991 по 2022 г. с участием 696 пациентов, у которых длительность ВЗК составляла шесть месяцев и более, опухолевые заболевания до диагностики ВЗК выявлены у 8 (1,1%), после диагностики ВЗК – у 13 (1,86%) пациентов. Основной фактор риска развития опухолей – возраст, достоверной зависимости от проводимой терапии не установлено [10].

Согласно результатам исследования, включавшего 1480 пациентов (129 из них были лица старше 60 лет, остальные в возрасте 18–59 лет; период наблюдения – январь 1998 г. – декабрь 2020 г., медиана наблюдения – 4,8 года), возраст является фактором риска развития опухолей (отношение шансов 26,9–9,51), в основном частота колоректального рака увеличивалась с возрастом старше 60 лет. Среди экстраинтестинальных опухолей чаще встречались гематологические опухоли и опухоли мочевыводящих путей (рак почки и мочевого пузыря). Показано, что пациенты старшей возрастной группы имели более короткую длительность болезни до выявления опухоли, короче период приема иммунодепрессантов, меньше внекишечных проявлений и выше риск канцер-ассоциированной смертности [11].

Предложена классификация коморбидности ВЗК и рака – опухолей, связанных с иммуносупрессией, – лимфомы, меланомы, немеланомного рака кожи, рака мочевыводящих путей и шейки матки, а также опухолей, связанных с воспалением, – колоректального рака, лимфомы тонкой кишки, анальной карциномы, холангиокарциномы [12].

В представленном клиническом случае выбор устекинумаба сделан на основании следующих аргументов:

• устекинумаб (ингибитор регуляторных цитокинов интерлейкинов 12 и 23) обладает уникальным балансом системной эффективности и благоприятным профилем безопасности. В настоящее время устекинумаб рекомендован в качестве терапии первой и второй линий у пациентов с ЯК и демонстрирует высокую эффективность независимо от линии терапии. В рамках исследования UNIFI уже на второй неделе (самом раннем из запланированных визитов исследования) и на каждом последующем визите у большей доли пациентов, получавших устекинумаб, отсутствовали ректальные кровотечения либо нормализовалась частота дефекаций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [13];
• клинического ответа в виде снижения оценки по шкале Мейо от исходного уровня на момент индукции (частота стула, ректальное кровотечение, результаты гибкой проктосигмоидоскопии и общая оценка врачом) на ≥ 30% и ≥ 3 баллов в сочетании со снижением оценки по подшкале кровотечения на ≥ 1 от исходного уровня на момент индукции либо оценки по подшкале ректального кровотечения 0 или 1 достигли 77,6% от общего числа пациентов на восьмой и 16-й неделях терапии [14];
• в исследовании UNIFI впервые в качестве вторичной конечной точки, в отличие от других клинических исследований, изучали достижение гистоэндоскопической ремиссии на фоне терапии устекинумабом. Было показано, что достижение гистологической ремиссии у пациентов с ЯК в индукционном периоде при назначении устекинумаба ассоциировано с лучшими результатами на 44-й неделе терапии [15]. Долгосрочная устойчивая клиническая ремиссия на 92-й неделе терапии достижима у 78,7–83% пациентов с ЯК [16];
• профиль безопасности устекинумаба у пациентов с ЯК оставался благоприятным на протяжении трех лет наблюдения – при риске развития всех опухолей в группе плацебо 0,47 (0,06; 1,70) риск развития рака в группе терапии устекинумабом в режиме 90 мг подкожно один раз в 12 недель 0,87 (0,18; 2,55) и в группе терапии устекинумабом в режиме 90 мг подкожно один раз в восемь недель 0,64 (0,23; 1,39) [17];
• частота злокачественных новообразований, включая немеланомный рак кожи, зарегистрированных на протяжении пяти лет наблюдения у бионаивных пациентов с ВЗК, была сопоставима с группой плацебо [18].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день устекинумаб является эффективным препаратом для лечения больных с ЯК как в первой линии терапии, так и во всех последующих линиях терапии с сохранением эффективности, а также безопасным препаратом, в том числе в отношении пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.