количество статей
6724
Загрузка...
Практика

Трудности лечения пациента с воспалительным заболеванием кишечника

О.Ю. Барышева
К.Е. Егорова
А.М. Голубева
Т.В. Куприна
Н.Н. Везикова
И.М. Марусенко
Т.В. Варламова
Д.Д. Варламова
Петрозаводский государственный университет
Республиканская больница им. В.А. Баранова, Петрозаводск
Адрес для переписки: Ольга Юрьевна Барышева, hosptherapy@mail.ru
Для цитирования: Барышева О.Ю., Егорова К.Е., Голубева А.М. и др. Трудности лечения пациента с воспалительным заболеванием кишечника. Эффективная фармакотерапия. 2023; 19 (35): 74–78.
DOI 10.33978/2307-3586-2023-19-35-74-78
Эффективная фармакотерапия. 2023.Том 19. № 35. Гастроэнтерология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • English
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к нозологиям, адекватное лечение которых позволяет достигнуть клинической и эндоскопической ремиссии заболеваний. В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтверждающие эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при язвенном колите и болезни Крона у взрослых пациентов и детей. Однако ГИБП не всегда оказываются эффективными – существует первичная неэффективность, в связи с образованием нейтрализующих антител может развиться вторичная неэффективность, а также непереносимость препаратов. Возникает вопрос выбора ГИБП у конкретного пациента. В статье приведен клинический случай молодой пациентки с язвенным колитом и раком молочной железы, обсуждаются особенности течения и подходы к терапии язвенного колита, а также выбор ГИБП, коморбидность ВЗК и онкологических заболеваний. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, рак молочной железы, лечение, устекинумаб
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к нозологиям, адекватное лечение которых позволяет достигнуть клинической и эндоскопической ремиссии заболеваний. В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтверждающие эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при язвенном колите и болезни Крона у взрослых пациентов и детей. Однако ГИБП не всегда оказываются эффективными – существует первичная неэффективность, в связи с образованием нейтрализующих антител может развиться вторичная неэффективность, а также непереносимость препаратов. Возникает вопрос выбора ГИБП у конкретного пациента. В статье приведен клинический случай молодой пациентки с язвенным колитом и раком молочной железы, обсуждаются особенности течения и подходы к терапии язвенного колита, а также выбор ГИБП, коморбидность ВЗК и онкологических заболеваний. 

Введение

В последние годы растет интерес как практикующих врачей, так и исследователей к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК). Это связано с ростом распространенности заболеваний, тяжестью патологии и коморбидностью пациентов, накопленным клиническим опытом наблюдения за больными, а также с величиной экономического бремени, которое в России для язвенного колита (ЯК) составило 2 460,49 млн руб., для болезни Крона (БК) – 1 415,40 млн руб., а затраты в среднем на одного пациента – 111 114 и 153 401 руб. соответственно [1].

ВЗК – группа аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта, при которых происходит повреждение органов и тканей вследствие гиперактивности собственной иммунной системы, что приводит к воспалительно-деструктивному процессу в кишечнике, а также развитию широкого спектра внекишечных проявлений. Этим пациентам необходимы постоянная медикаментозная терапия, частые госпитализации, нередко они нуждаются в инвалидизирующем хирургическом вмешательстве. Современная концепция ведения пациентов с ВЗК заключается в своевременной диагностике, оценке факторов неблагоприятного прогноза, раннем назначении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), динамическом наблюдении за пациентами с регулярной оценкой эффективности и безопасности терапии. Основной целью терапии больных ВЗК является достижение клинической и эндоскопической, а возможно и гистологической ремиссии, предупреждение необратимых повреждений и прогрессирования на ранних стадиях заболевания [2].

В арсенале врача-специалиста есть несколько групп лекарственных препаратов для терапии ВЗК – препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды (ГКС), иммунодепрессанты (неселективные и селективные), а также ГИБП. Терапия ГИБП представляет собой целенаправленное («точечное») блокирование ключевых мишеней воспаления с помощью моноклональных антител и в настоящее время является наиболее эффективной у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ВЗК при неэффективности или зависимости от ГКС, неэффективности или непереносимости иммунодепрессантов, наличии внекишечных проявлений заболеваний [2–5].

В настоящее время обсуждаются факторы риска неблагоприятного течения ВЗК, определяющие потребность в ГИБП, однако выбор конкретного препарата всегда индивидуален [2–7].

Представленный клинический случай демонстрирует трудности терапии пациентов с ВЗК.

Клинический случай

Больная З., 1980 г. р. (42 года). Страдает ЯК с 2014 г., левосторонний вариант, терапия препаратом 5-АСК 3 г/сут с последующим снижением дозы с эффектом. Обострение в сентябре 2015 г. на фоне беременности 25 недель, на фоне терапии препаратом 5-АСК 3 г/сут достигнута ремиссия. Поддерживающая терапия препаратом 5-АСК 2 г/сут.

В последующем обострения повторялись ежегодно, купировались терапией с увеличением дозы препарата 5-АСК перорально, присоединением ректальных форм 5-АСК, курсов ГКС системно и ректально. Эндоскопический контроль в период обострений: картина ЯК с преимущественным поражением прямой кишки и ректосигмоидного отдела, умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру. В период ремиссии продолжена поддерживающая терапия препаратом 5-АСК в адекватных дозах (не менее 2 г/сут в зависимости от конкретного препарата).

Очередное обострение в мае 2020 г.: учащение стула до четырех раз в день, появление крови в стуле. Увеличение дозы месалазина ММХ до 4,8 г/сут привело к незначительному эффекту. Была госпитализирована для динамического обследования, проведения видеоколоноскопии (ВКС), коррекции терапии. По данным эндоскопии: ЯК, левосторонний, умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру. По данным гистологического исследования: в собственной пластинке слизистой оболочки умеренно выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток и эозинофилов, фолликулоподобные структуры без герминативных центров, мелкоочаговые кровоизлияния, преимущественно свежие. Выявляются достаточно многочисленные крипт-абсцессы. Продолжена терапия месалазином ММХ, добавлен азатиоприн 2 мг/кг веса – 100 мг/сут. С середины декабря 2020 г. отмечено обострение заболевания, стул многократный, тенезмы, гематохезия до шести раз в день, доза месалазина ММХ 4,8 г/сут, добавлены ГКС ректально – без эффекта, в последующем терапия преднизолоном с 23.12.2020, продолжена терапия месалазином 4,8 г/сут, азатиоприном 100 мг/сут. На фоне терапии появилась некоторая положительная динамика, но не достигнута клиническая ремиссия. Госпитализирована для оценки эндоскопической активности, решения вопроса о назначении генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). ВКС от 28.01.2021: ЯК, левосторонний, умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру.

С учетом хронического и часто рецидивирующего течения ЯК, отсутствия ремиссии, несмотря на проводимую в полном объеме адекватную терапию, после обсуждения на врачебной комиссии 29.01.2021 принято решение об инициации ГИБТ. С января 2021 г. инициирована терапия голимумабом (терапия первой линии). Первоначально отмечено клинико-эндоскопическое улучшение с последующей потерей ответа, фекальный кальпротектин от 27.10.2021 – 417,2 мкг/г. ВКС от 26.11.2021: колоноскоп проведен в купол слепой кишки и терминальный отдел подвздошной кишки, слизистая последней розовая, эластичная, высота ворсин сохранена. Баугиниева заслонка щелевидной формы, функционирует ритмично. В устье аппендикулярного отростка гиперплазированная слизистая, рельеф слизистой прослеживается. Биопсия № 1. Просвет толстой кишки на всем протяжении сохранен. Стенки кишки эластичные, складки расправляются, гаустрация сохранена, соответствует отделам. Слизистая правых отделов и поперечно-ободочной кишки розовая, эластичная, сосудистый рисунок сохранен. В нисходящей кишке слизистая с участками легкой гиперемии, мозаичная, с множественными белесоватыми нежными рубчиками. Контактной кровоточивости нет. Биопсия № 2. В проксимальных отделах сигмовидной кишки слизистая розовая, эластичная, с мелкими коричневыми вкраплениями (по типу меланоза). В дистальных отделах и прямой кишке слизистая отечна, гиперемирована, контактно кровоточит, сосудистый рисунок не прослеживается, с множественными эрозиями под светлым фибрином и плоскими язвами неправильной формы под светлым фибрином. Биопсия № 3. Патологоанатомическое исследование биопсийного материала 4-й категории сложности от 01.12.2021. Биопсия № 1: два биоптата слизистой оболочки толстой кишки с картиной хронического неспецифического воспаления вне обострения, умеренно выраженной гиперплазией кишечных крипт. Высказано предположение о возможном формировании гиперпластического полипа. Биопсия № 2: два биоптата слизистой оболочки толстой кишки со следующими изменениями: в строме собственной пластинки резко выраженнный фиброз, выраженная диффузная воспалительная инфильтрация (лимфоплазмоклеточная с примесью эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов), единичные лимфоидные фолликулы без светлых центров, признаки умеренно выраженного криптита, без крипт-абсцессов, уменьшение количества кишечных крипт и бокаловидных клеток в них. Биопсия № 3: два фрагментированных биоптата слизистой оболочки толстой кишки со следующими изменениями: в строме собственной пластинки резко выраженный фиброз, выраженная диффузная воспалительная инфильтрация (с примесью эозинофильных и большого количества нейтрофильных гранулоцитов), распространяющаяся на прилежащий подслизистый слой, признаки выраженного криптита, без крипт-абсцессов, выраженное уменьшение количества кишечных крипт и бокаловидных клеток в них, во втором биоптате – атрофия крипт. К поверхности второго биоптата прилежат комочки некротических масс, инфильтрированных распадающимися лейкоцитами. Заключение: картина выраженного текущего воспаления, признаки прогрессирующего изъязвления. С учетом неэффективности терапии голимамубом принято решение о смене ГИБП. Принимая во внимание отсутствие внекишечных проявлений, имеющиеся данные об эффективности и безопасности терапии препарата [8], был выбран ведолизумаб (терапия второй линии), терапия инициирована в декабре 2021 г.

Клинически – некоторая положительная динамика. При контрольной сигмоскопии 06.06.2022: колоноскоп проведен в сигмовидную кишку, стенки отечные, гаустры не выражены, слизистая отечная, гиперемированная, с множественными точечными острыми эрозиями под светлым фибрином, выраженная контактная кровоточивость. Биопсия. Слизистая прямой кишки розовая, с участками легкой гиперемии, эрозивных изменений нет. Язвенный колит, левосторонний, обострение. Умеренная степень эндоскопической активности по Шредеру. Оптимизирована доза месалазина. С учетом железодефицитной анемии назначена терапия препаратами железа. На фоне терапии первоначально отмечена положительная клиническая динамика. Однако в последующем, несмотря на проводимую терапию ведолизумабом, месалазином ММХ, азатиоприном, появилась отрицательная динамика, лихорадка, частота стула увеличилась до 10 раз в сутки с примесью крови, гемоглобин – 99 г/л, СОЭ – 85 мм/ч, СРБ – 45 мг/л. Констатирована тяжелая атака ЯК.

С учетом хронического и часто рецидивирующего течения заболевания, потери ответа на терапию двумя препаратами ГИБТ – голимумабом и ведолизумабом, тяжелой атаки принято решение о терапии препаратом третьей линии. 29.09.2022 инициирована терапия устекинумабом. После первой инфузии устекинумаба отмечены купирование лихорадки, урежение частоты стула, исчезновение гематохезии. В последующем терапия продолжена с достижением клинико-эндоскопической ремиссии впервые за последние три года.

В чем сложность ведения данной пациентки? У пациентки нет тяжелых атак, это не тотальный колит, ны отмечено хроническое, часто рецидивирующее течение заболевания и невозможность достижения стойкой клинико-эндоскопической ремиссии при терапии в рамках действующих рекомендаций при полном соблюдении пациенткой всех врачебных назначений. Также выявлено наличие сопутствующей патологии – в 2021 г. диагностировано злокачественное новообразование: люминальный В НЕR2-негативный мультифокальный рак верхненаружного квадранта правой молочной железы ST IIА T1N1M0, по данным гистологического исследования – инвазивная мультицентрическая карцинома молочной железы G2. Назначены четыре курса неоадъювантной химиотерапии по схеме АС + 12 введений паклитаксела. Полный клинический регресс. Оперативное лечение – подкожная мастэктомия слева с одномоментной маммопластикой большой грудной мышцей в комбинации с эндопротезом от мая 2022 г. Лучевая терапия. Гормональная терапия: бусерелин-депо, тамоксифен.

В рамках обсуждения данного клинического случая стоит подробнее остановиться не на риске колоректального рака, а на связи с другими опухолевыми заболеваниями.

Так, по данным Sheba Medical Center, за 2010–2021 гг. 86 их 3811 пациентов были с предсуществующими опухолевыми заболеваниями до терапии ВЗК, у 38 – опухоль имела место за шесть лет до диагностики ВЗК: рак молочной железы – у 9 (24%) пациентов, лимфома – у 7 (18%), меланома – у 6 (16%), лейкоз – у 4 (11%) пациентов. У 48 больных диагноз опухоли был выставлен после диагностики ВЗК, но до терапии ВЗК. Из 86 пациентов с ВЗК 38 (44%) получали тиопурины, 28 (32%) – ведолизумаб, 26 (30%) – анти-ФНО (фактор некроза опухоли). У 10 (9%) пациентов в последующем была обнаружена вторая опухоль. По результатам исследования сделаны выводы о том, что более распространенные опухоли солидные и гематологические, женский пол ассоциирован с повышенным риском второй опухоли, терапия анти-ФНО повышает риск немеланомного рака кожи [9].

В исследовании, проведенном с 1991 по 2022 г. с участием 696 пациентов, у которых длительность ВЗК составляла шесть месяцев и более, опухолевые заболевания до диагностики ВЗК выявлены у 8 (1,1%), после диагностики ВЗК – у 13 (1,86%) пациентов. Основной фактор риска развития опухолей – возраст, достоверной зависимости от проводимой терапии не установлено [10].

Согласно результатам исследования, включавшего 1480 пациентов (129 из них были лица старше 60 лет, остальные в возрасте 18–59 лет; период наблюдения – январь 1998 г. – декабрь 2020 г., медиана наблюдения – 4,8 года), возраст является фактором риска развития опухолей (отношение шансов 26,9–9,51), в основном частота колоректального рака увеличивалась с возрастом старше 60 лет. Среди экстраинтестинальных опухолей чаще встречались гематологические опухоли и опухоли мочевыводящих путей (рак почки и мочевого пузыря). Показано, что пациенты старшей возрастной группы имели более короткую длительность болезни до выявления опухоли, короче период приема иммунодепрессантов, меньше внекишечных проявлений и выше риск канцер-ассоциированной смертности [11].

Предложена классификация коморбидности ВЗК и рака – опухолей, связанных с иммуносупрессией, – лимфомы, меланомы, немеланомного рака кожи, рака мочевыводящих путей и шейки матки, а также опухолей, связанных с воспалением, – колоректального рака, лимфомы тонкой кишки, анальной карциномы, холангиокарциномы [12].

В представленном клиническом случае выбор устекинумаба сделан на основании следующих аргументов:

  • устекинумаб (ингибитор регуляторных цитокинов интерлейкинов 12 и 23) обладает уникальным балансом системной эффективности и благоприятным профилем безопасности. В настоящее время устекинумаб рекомендован в качестве терапии первой и второй линий у пациентов с ЯК и демонстрирует высокую эффективность независимо от линии терапии. В рамках исследования UNIFI уже на второй неделе (самом раннем из запланированных визитов исследования) и на каждом последующем визите у большей доли пациентов, получавших устекинумаб, отсутствовали ректальные кровотечения либо нормализовалась частота дефекаций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [13];
  • клинического ответа в виде снижения оценки по шкале Мейо от исходного уровня на момент индукции (частота стула, ректальное кровотечение, результаты гибкой проктосигмоидоскопии и общая оценка врачом) на ≥ 30% и ≥ 3 баллов в сочетании со снижением оценки по подшкале кровотечения на ≥ 1 от исходного уровня на момент индукции либо оценки по подшкале ректального кровотечения 0 или 1 достигли 77,6% от общего числа пациентов на восьмой и 16-й неделях терапии [14];
  • в исследовании UNIFI впервые в качестве вторичной конечной точки, в отличие от других клинических исследований, изучали достижение гистоэндоскопической ремиссии на фоне терапии устекинумабом. Было показано, что достижение гистологической ремиссии у пациентов с ЯК в индукционном периоде при назначении устекинумаба ассоциировано с лучшими результатами на 44-й неделе терапии [15]. Долгосрочная устойчивая клиническая ремиссия на 92-й неделе терапии достижима у 78,7–83% пациентов с ЯК [16];
  • профиль безопасности устекинумаба у пациентов с ЯК оставался благоприятным на протяжении трех лет наблюдения – при риске развития всех опухолей в группе плацебо 0,47 (0,06; 1,70) риск развития рака в группе терапии устекинумабом в режиме 90 мг подкожно один раз в 12 недель 0,87 (0,18; 2,55) и в группе терапии устекинумабом в режиме 90 мг подкожно один раз в восемь недель 0,64 (0,23; 1,39) [17];
  • частота злокачественных новообразований, включая немеланомный рак кожи, зарегистрированных на протяжении пяти лет наблюдения у бионаивных пациентов с ВЗК, была сопоставима с группой плацебо [18].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день устекинумаб является эффективным препаратом для лечения больных с ЯК как в первой линии терапии, так и во всех последующих линиях терапии с сохранением эффективности, а также безопасным препаратом, в том числе в отношении пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, рак молочной железы, лечение, устекинумаб
1. Игнатьева В.И., Авксентьева М.В., Омельяновский В.В., Деркач Е.В. Социально-экономическое бремя воспалительных заболеваний кишечника в Российской Федерации. Профилактическая медицина. 2020; 23 (2): 19–25.
2. Клинические рекомендации. Язвенный колит. 2020 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/193_1.
3. Colombel J.-F., Narula N., Peyrin-Biroulet L. Management strategies to improve outcomes of patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2017; 152 (2): 351–361.
4. Халиф И.Л., Шапина М.В., Головенко А.О. и др. Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации (результаты многоцентрового популяционного одномоментного наблюдательного исследования). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (3): 54–62.
5. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O., et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: current management. J. Crohns Colitis. 2010; 4 (1): 28–62.
6. Белоусова Е.А., Абдулганиева Д.И., Алексеева О.П. и др. Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований. Альманах клинической медицины. 2018; 46 (5): 445–463.
7. Маев И.В., Андреев Д.Н. Таргетная терапия воспалительных заболеваний кишечника: реалии и перспективы. Медицинский совет. 2018; 6: 114–118.
8. Jovani M., Danese S. Vedolizumab for the treatment of IBD: a selective therapeutic approach targeting pathogenic a4b7 cells. Curr. Drug Targets. 2013; 14 (12): 1433–1443.
9. Shani U., Klang E., Ungar B., et al. Inflammatory bowel disease and malignancy – the outcome of patients with malignancy diagnosed before IBD diagnosis or IBD-targeted therapy P515 inflammatory bowel disease and malignancy – the outcome of patients with malignancy diagnosed before IBD diagnosis or IBD-targeted therapy. J. Crohns Colitis. 2022; 16 (1): i472–i472.
10. Istemihan Z., Çavuş B., Bardak A.E., et al. P316 inflammatory bowel disease and malignancy: what are the predictors of malignancy in inflammatory bowel disease? J. Crohns Colitis. 2023; 17 (1): i456–i457.
11. Wang Z., Zhang H., Yang H., et al. The incidence rate and risk factors of malignancy in elderly-onset inflammatory bowel disease: a Chinese cohort study from 1998 to 2020. Front. Oncol. 2021; 11: 788980.
12. Greuter T., Vavricka S., König A.O., et al. Malignancies in inflammatory bowel disease. Digestion. 2020; 101 (1): 136–145.
13. Sands В.Е., Abreu M., Baker T., Marano C. Early improvement after intravenous ustekinumab induction in patients with ulcerative colitis: results from the UNIFI induction trial: 689. Am. J. Gastroenterol. 2019; 114: S404.
14. Danese S., Sandborn W.J., Panaccione R., et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2019; 381: 1201–1214.
15. Vermeire S., et al. … EMJ Gastroenterol. 2020; 9 (2): 2–8.
16. Sands B.E. Medication use and comorbidities among elderly as compared to younger patients with inflammatory bowel disease in the TARGET-IBD cohort. 15th Congress of ECCO; 12–15 Feb 2020; Vienna, Austria. Abstr. P565.
17. Abreu M.T. Normalisation of biomarkers and improvement in clinical outcomes in patients with Crohn’s disease treated with risankizumab in the phase 3 ADVANCE, MOTIVATE, and FORTIFY studies. 16th Congress of ECCO; July 8–10, 2021. Abstr. DOP83.
18. Danese S. Early modification of inflammatory burden through treatment with vedolizumab or adalimumab is predictive of long-term treatment success in patients with Ulcerative Colitis from the VARSITY Study. 17th Congress of ECCO; February 16–19; 2022. Abstr. P457.
Difficulties in Treating a Patient with Inflammatory Bowel Disease

O.Yu. Barysheva, PhD, Prof., K.E. Egorova, A.M. Golubeva, T.V. Kuprina, N.N. Vezikova, PhD, Prof., I.M. Marusenko, PhD, Prof., T.V. Varlamova, PhD, D.D. Varlamova

Petrozavodsk State University
V.A. Baranov Republican Hospital, Petrozavodsk

Contact person: Olga Yu. Barysheva, hosptherapy@mail.ru

Inflammatory bowel diseases (IBD) belong to nosologies, adequate treatment of which makes it possible to achieve clinical and endoscopic remission of diseases. Currently, numerous studies have been conducted confirming the effectiveness of genetically engineered biological drugs (GEBD) in ulcerative colitis and Crohn's disease in adult patients and in children. However, GEBDs are not always effective, there is the primary inefficiency, and due to the formation of neutralizing antibodies, secondary inefficiency may develop, as well as drug intolerance. There is a question of choosing a GEBD for a particular patient. The article presents the clinical case of a young patient with ulcerative colitis and breast cancer, discusses the features of the course and approaches to the treatment of ulcerative colitis, as well as the choice of GEBD, the comorbidity of IBD and oncological diseases.