Эстетрол и дроспиренон за пределами контрацепции: клинические возможности и новый взгляд на безопасность

Спустя три десятилетия после открытия первого женского полового гормона – эстрона (E1) – в 1965 г. Эгон Дисфалуци (Каролинский институт, Стокгольм, Швеция) идентифицировал четвертый природный эстроген – эстетрол (Е4). Название соединения обусловлено наличием в его химической структуре четырех гидроксильных (ОН) групп [1].

За период 1965–1985 гг. были проведены многочисленные биохимические и фармакологические исследования, направленные на уточнение особенностей биосинтеза Е4 [2]. Установлено, что концентрация Е4 в сыворотке крови экспоненциально возрастает в третьем триместре беременности. К ее концу средний уровень Е4 у матери достигает 1 нг/мл. Это высокий показатель, хотя и существенно ниже уровней других эстрогенов. Содержание Е4 в организме плода в 10–20 раз выше, чем в плазме матери, а после родов его уровень прогрессивно снижается [3].

Экспериментальные исследования на пролиферативном эндометрии человека показали, что способность Е4 связываться с эстрогенными рецепторами и стимулировать пролиферативную активность эндометрия слабее по сравнению с эстрадиолом (Е2) – около 5% [4]. На некоторое время этот факт ослабил интерес к эстетролу.

В 2001 г. исследовательская программа по изучению Е4 была возобновлена с целью оценки его терапевтического потенциала в качестве эстрогена. Ключевым фактором, обусловившим ренессанс интереса к Е4, стало экспериментальное подтверждение его более высокой биодоступности по сравнению с другими эстрогенами. Дальнейшие работы продемонстрировали уникальные фармакокинетические характеристики нового эстрогена у человека:

• биодоступность – 70–90%;
• более длительный период полувыведения – около 24–28 часов;
• минимальное связывание с глобулином, связывающим половые гормоны.

Эти свойства создают более выгодные условия для однократного перорального приема Е4 по сравнению с другими эстрогенами [5–7].

Клинические исследования фаз I и II, посвященные применению Е4 в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и менопаузальной гормональной терапии, подтвердили нейтральность эстетрола по отношению к функции печени и системе гемостаза [7–9]. Исследования по подбору дозы показали, что для комбинированной гормональной контрацепции достаточно 15–20 мг Е4 в день [10]. При этом важно различать понятия «сила» и «эффективность» эстрогена: эффективность отражает результат фармакокинетических свойств препарата и его взаимодействия с рецепторами, в данном случае эстрогенными. При сравнении Е4 и Е2 значимы как абсорбция, так и метаболизм.

Исследования механизма действия Е4 продемонстрировали его способность связываться и активировать ядерные и мембранные эстрогенные рецепторы альфа (ERα) в эндометрии, эндотелии сосудов, костной ткани и нервной системе. Уникальность Е4 заключается в его способности избирательно связываться, но не активировать мембранный ERα в печени и молочной железе [11]. Кроме того, в условиях in vitro Е4 при совместной инкубации с Е2 частично подавляет вызванную Е2 пролиферацию эпителия молочной железы человека [12].

Наконец, исследования фазы III с участием 3027 женщин (13 циклов) показали, что комбинация Е4 15 мг и дроспиренона 3 мг является не только безопасным и эффективным КОК, но также демонстрирует нейтральность в отношении гемостаза и благотворно влияет на эндотелий, липидный и углеводный обмены, костный метаболизм [13, 14]. Профиль побочных эффектов препарата соответствует таковому других КОК. Согласно 20-летнему наблюдательному отчету Европейского фармаконадзора (EudraVigilance) о зарегистрированных случаях венозных тромбоэмболических осложнений, по сравнению с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, КОК с биоидентичными эстрогенами обладают более безопасным тромботическим профилем; при этом комбинация Е4 15 мг и дроспиренона 3 мг характеризуется минимальной тромбогенностью, сопоставимой с таковой прогестаген-содержащего контрацептива (дроспиренон) [15].

Полученные результаты были дополнены данными американской системы фармаконадзора. В 2026 г. L. Raskin и соавт. опубликовали анализ сообщений о венозных тромбоэмболических событиях, зарегистрированных в базе системы отчетности о нежелательных явлениях FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному контролю и надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) с начала ее функционирования по октябрь 2024 г. Авторы использовали коэффициент пропорциональности сообщений (proportional reporting ratio), который количественно определяет, как часто сообщается о конкретном нежелательном явлении для данного препарата по сравнению с референтным препаратом, группой сравнения или всем терапевтическим классом препаратов. По сравнению с комбинацией этинилэстрадиола и левоноргестрела для Е4/дроспиренона коэффициент пропорциональности составил 0,54 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,30–0,99), а по сравнению со всем классом КОК – 0,17 (95% ДИ 0,09–0,31). Полученные показатели сопоставимы с показателями для прогестиновых контрацептивов. По мнению авторов исследования, рассчитанные показатели отражают соотношение зарегистрированных в базах сообщений, а не частоту событий в популяции и могут зависеть от полноты отчетности, продолжительности присутствия препаратов на фармацевтическом рынке и частоты их применения. Таким образом, результаты анализа FAERS дополняют имеющиеся сведения о потенциально благоприятном тромботическом профиле комбинации Е4/дроспиренон. Ее дальнейшее изучение продолжается в рамках крупных сравнительных пострегистрационных исследований [16].

С 2021 г. комбинированный монофазный оральный контрацептив, содержащий 15 мг эстетрола и 3 мг дроспиренона (Е4/ДРСП), 24 активные таблетки и четыре таблетки плацебо (режим 24 + 4 без перерыва), доступен во всем мире. В России он зарегистрирован под торговым наименованием Эстеретта («Гедеон Рихтер»). Ренессанс эстетрола, регистрация препарата и результаты исследований послужили стимулом к продолжению изучения возможностей применения нового эстрогена. Уже известно, что Е4 эффективен в лечении вазомоторных и урогенитальных симптомов менопаузы [17, 18]. В настоящее время проводятся исследования эффективности эстетрола при дисменорее [19] и эндометриоз‑ассоциированной боли [20]. Интерес также представляет его влияние на женскую сексуальную функцию [21]. Эстетрол предложен в качестве компонента мужского орального контрацептива [22]. И это еще не предел возможностей этого эстрогена.

Безусловно, сегодня назрела необходимость расширения знаний о неконтрацептивном действии гормональных контрацептивов. Например, давно известно, что комбинированные гормональные контрацептивы эффективны при симптомах предменструального синдрома (ПМС). При этом разнообразие проявлений ПМС, сложность объективной оценки наличия и степени выраженности его симптомов затрудняют не только диагностику и дифференциальную диагностику, но и выбор терапевтической стратегии ведения пациенток.

Определение ПМС впервые было дано в 1931 г. американским ученым Робертом Франком [23]. В настоящее время ПМС (или синдром предменструального напряжения; код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – N94.3) рассматривается как сложный патологический симптомокомплекс, характеризующийся повторяющимися физическими, психоэмоциональными и поведенческими симптомами, которые развиваются за 2–14 дней до менструации и исчезают с ее началом. Из определения следует, что решающее значение в диагностике имеет рекуррентность симптомов (повторяемость в течение ≥ 2–3 последовательных менструальных циклов) и их привязанность к лютеиновой фазе [24]. ПМС может проявляться легкими симптомами, которые сама женщина не всегда расценивает как болезнь. Вместе с тем, если принять во внимание всех женщин с регулярным менструальным циклом, у 85–90% из них отмечаются предменструальные симптомы, при этом только у каждой четвертой установлен диагноз ПМС, у 2–8% – тяжелые формы заболевания (предменструальное дисфорическое расстройство, ПМДР) [25]. ПМС может быть самостоятельной причиной снижения работоспособности, увеличения частоты конфликтов в семье и обществе, автокатастроф и даже суицидов. Необходимость своевременной диагностики и адекватной терапии ПМС обусловлена не только его распространенностью и социальной значимостью, но и тем, что у пациенток с ПМС высока частота послеродовых депрессивных расстройств, а в постменопаузе – тяжелого климактерического синдрома.

В условиях современной многозадачности, непрерывного поступления и обновления информации (не всегда позитивной и рациональной), недостаточности или отсутствия времени на восстановление возрастает интерес к синдрому дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у девочек и женщин. Гормональные колебания на протяжении всей жизни женщины – начиная с пубертата, становления регулярного менструального цикла до беременности, послеродового периода, а затем возраста менопаузального перехода и менопаузы – усугубляют симптомы СДВГ и нарушения настроения [26]. У женщин с недиагностированным СДВГ повышена склонность к ПМДР, послеродовой депрессии и тяжелым сердечно‑сосудистым заболеваниям во время перименопаузы. Женщины с СДВГ сообщали, что в подростковом возрасте они отмечали чувство грусти или депрессии (70%), дисфорию, связанную с ощущением отверженности (63%), повышенную тревожность (58%). В репродуктивном периоде две трети опрошенных женщин заявили, что испытывали симптомы ПМС и/или ПМДР: раздражительность (80%), перепады настроения (79%), болевые ощущения или дискомфорт (79%), напряжение/тревогу (68%) и невозможность концентрации внимания (66%) [27].

В недавно опубликованном обзоре проанализированы работы за 2015–2025 гг., в которых изучались когнитивные показатели (внимание, исполнительные функции, рабочая память и самоконтроль) в зависимости от фазы менструального цикла у женщин с СДВГ и без него. Показано, что когнитивные дисфункции, связанные с СДВГ, зависят от менструального цикла и более выражены в лютеиновой фазе; при этом нарушения особенно заметны у женщин с СДВГ и/или сопутствующими расстройствами настроения. Авторы связывают подобные изменения с повышенной чувствительностью к аллопрегнанолону, перименструальной абстиненцией эстрогенов и отсутствием компенсаторной адаптации [28].

В США и Канаде было проведено предрегистрационное исследование фазы III, основной конечной целью которого была оценка эффективности и безопасности комбинации Е4/ДРСП [29]. В исследовании участвовало 1864 женщины репродуктивного возраста (18–50 лет) с регулярным менструальным циклом, без противопоказаний к назначению комбинированного гормонального контрацептива согласно критериям приемлемости Всемирной организации здравоохранения [30]. Средний возраст участниц составил 27,6 ± 6,6 года, 1674 из них находились в молодом репродуктивном возрасте (до 35 лет). Индекс массы тела – менее 35 кг/м² (средний показатель – 25,7 ± 4,6 кг/м²). Согласно полученным результатам, плановые кровотечения отмены наблюдались у 82,9–87,0% женщин за цикл; медианная продолжительность составила 4,5 дня. Частота внеплановых кровотечений снизилась с 30,3% в первом цикле до 21,3–22,1% в течение 2–4‑го циклов и оставалась стабильной (15,5–19,2%) в дальнейшем. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами были головная боль (5,0%) и аномальные маточные кровотечения (АМК) (4,6%). Досрочно прекратили участие в исследовании из‑за нежелательных явлений 132 (7,1%) женщины, преимущественно в связи с АМК (1,7%). Тромбоэмболических событий не зафиксировано. Исследователи сделали вывод, что комбинация Е4/ДРСП – эффективный оральный контрацептив с предсказуемым характером кровотечений у большинства женщин и низким уровнем побочных эффектов.

Большой интерес представляет вторичная конечная точка этого же исследования – оценка динамики симптомов ПМС и выраженности дисменореи с помощью валидированного опросника MDQ (Menstrual Distress Questionnaire) [31]. Он представляет собой шкалу из 47 пунктов, позволяющую оценить выраженность симптомов, объединенных в восемь подгрупп: дисменорея, концентрация внимания, изменения в поведении, вазомоторные симптомы, задержка жидкости, негативные эмоции, возбуждение и самоконтроль. Симптомы оценивались по пятибалльной шкале, где 0 – отсутствие симптома, 4 – симптом выражен максимально. Общая сумма баллов позволяла определить степень выраженности симптомов ПМС. Участницы заполняли опросник до начала приема гормонального контрацептива и в течение 13‑го (завершающего) цикла приема препарата [32, 33]. Подавляющее большинство участниц (82,1%) продолжили прием препарата с Е4/ДРСП в его составе в течение 9–13 циклов. В группе женщин, не принимавших КОК в течение трех месяцев до начала исследования, наблюдалась более выраженная динамика следующих симптомов (p < 0,05): боль во время менструации (-3,3), предменструальная боль (-1,5), задержка жидкости (-2,0), а также предменструальные негативные эмоции, связанные с тревожностью, перепадами настроения и раздражительностью (-1,2). У пациенток, перешедших на прием Е4/ДРСП после использования других гормональных контрацептивов (смена препарата), динамика симптомов ПМС была менее выраженной. Это свидетельствует о том, что положительный эффект ранее применявшихся гормональных контрацептивов сохраняется и после перехода на Е4/ДРСП. При этом не исключено дальнейшее улучшение отдельных симптомов, что, по мнению авторов, подчеркивает важность продолжения их оценки.

Сразу после открытия и регистрации дроспиренона, изучения его фармакодинамических и биохимических преимуществ FDA одобрило комбинацию этинилэстрадиола и дроспиренона (ЭЭ/ДРСП) для лечения ПМДР [34, 35]. При этом стало известно, что дроспиренон‑содержащие КОК более эффективно устраняют предменструальные симптомы, чем препараты с другими прогестинами, например с левоноргестрелом. Вероятно, это обусловлено уникальностью дроспиренона (антиминералокортикоидная активность, влияние на синтез холецистокинина и контроль аппетита, антиандрогенная эффективность и др.). В дополнение к сказанному необходимо отметить, что клинические испытания фазы II, проводимые для сравнения комбинаций Е4/ДРСП и Е4/левоноргестрел, показали высокую комплаентность, улучшение самочувствия и удовлетворенность участниц, принимавших препарат именно с Е4/ДРСП в составе [36]. По мнению авторов исследования, хотя пока неясно, как Е4/ДРСП влияет на критерии опросника MDQ по сравнению с комбинацией ЭЭ/ДРСП, результаты данного исследования обнадеживают и предполагают продолжение изучения вопроса.

В аспекте рассмотрения терапевтических возможностей Е4 в составе КОК актуально изучение перспектив его применения при дисменорее. Многоцентровое открытое исследование в шести европейских странах (Эстония, Финляндия, Грузия, Латвия, Польша, Швеция) было инициировано с целью оценки эффективности комбинации Е4/ДРСП при дисменорее у подростков [37]. Хотя нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в данной возрастной группе признаны препаратами первой линии в лечении дисменореи, КОК также эффективны в снижении выраженности симптомов первичной дисменореи [38] и регулярно назначаются пациенткам, нуждающимся в эффективной контрацепции, особенно когда терапевтическое действие НПВП недостаточно [39]. В данное исследование были включены девочки‑подростки в возрасте 12–18 лет (средний возраст – 15,2 года) с менструальным циклом продолжительностью от 21 до 45 дней. Из 112 участниц исследование завершили 84,8%. Продолжительность приема препарата с Е4 (15 мг)/ДРСП (3 мг) составила шесть циклов. Для купирования боли 63,9% подростков до исследования применяли обезболивающие препараты (НПВП). Согласно полученным результатам, доля подростков, применявших обезболивающие препараты, через три и шесть циклов от начала приема снизилась до 38,2 и 31,6% соответственно. Среднее (стандартное отклонение) количество дней в менструальном цикле с использованием обезболивающих препаратов сократилось с 2,1 (5,0) до 0,6 (1,0) дня к шестому циклу. Выраженность дисменореи оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов, где 0 – отсутствие боли, 10 – нестерпимая боль. Медианный балл выраженности дисменореи составил 5,0 до начала исследования и в первом цикле приема препарата, а затем снизился до 3,0 (на 36,4%) и 3,5 (на 33,3%) в третьем и шестом циклах соответственно. В подгруппе участниц с более выраженной дисменореей, у которых исходный медианный балл по ВАШ составлял 6,7, на фоне применения препарата выраженность дисменореи снизилась до 3,7 (на 44,5%) и 4,0 балла (на 41,7%) в третьем и шестом циклах соответственно, что указывает на более выраженный эффект препарата с Е4/ДРСП в составе.

Недавно проведенные плацебо‑контролируемые исследования (2024–2025 гг.) в более старшей возрастной группе впервые продемонстрировали достаточную эффективность комбинации Е4/ДРСП при выраженной дисменорее, что открывает новые перспективы использования препарата как с контрацептивной, так и с лечебной целью [19, 20]. Актуальность результатов этих исследований обусловлена не только высокой распространенностью дисменореи, достигающей 45–90% среди женщин среднего репродуктивного возраста, но и низкой эффективностью или невозможностью длительного применения негормональной симптоматической терапии. Именно этот факт послужил отправной точкой для проведения в Японии первого многоцентрового двойного слепого плацебо‑контролируемого рандомизированного исследования с участием 162 женщин с первичной и вторичной дисменореей, которые в течение 16 недель получали в лечебных целях комбинацию Е4/ДРСП в составе КОК. Результаты исследования показали достоверное и значимое уменьшение выраженности дисменореи: доля участниц, достигших наиболее выраженного снижения общего балла дисменореи по ВАШ на ≥ 2,0 по сравнению с исходным уровнем, составила 64,3% в группе Е4/ДРСП. Это значительно больше, чем в группе плацебо (28,4%) (p < 0,001). Согласно опросникам, в группе КОК также отмечалось улучшение показателей качества жизни (в частности, влияние на повседневную деятельность и сон). Примечательно, что полученные результаты послужили основанием для перевода всех пациенток группы плацебо после 16 недель участия в исследовании на прием комбинации Е4/ДРСП и продолжение приема препарата до 36 недель [19].

Неконтрацептивные преимущества монофазного комбинированного орального контрацептива, содержащего эстетрол (15 мг) и дроспиренон (3 мг) (препарат Эстеретта, «Гедеон Рихтер»), оценивали в масштабном открытом многоцентровом проспективном контролируемом наблюдательном исследовании с участием 2550 женщин среднего репродуктивного возраста (от 20 до 30 лет), проживающих в России и Узбекистане [40]. Основной задачей исследования была оценка влияния препарата на частоту и интенсивность дисменореи, а также на частоту обильных менструальных кровотечений (ОМК). Выраженность дисменореи определяли по ВАШ как наличие болей внизу живота во время менструации интенсивностью ≥ 4 баллов, ОМК – по валидированной шкале PBAC (Pictorial Blood Loss Assessment Chart – графическая оценка величины менструальной кровопотери), где ОМК диагностировались при показателе PBAC > 100 баллов за менструальный цикл. Вторичной конечной точкой исследования была оценка выраженности овуляторных болей (по ВАШ), регулярности и длительности менструальноподобных кровотечений (регулярными считались кровотечения с периодичностью от 24 до 38 дней и вариабельностью до девяти дней), наличия и выраженности масталгии по четырехбалльной шкале, а также необходимости и частоты применения НПВП. Средний возраст участниц основной группы (n = 2500) составил 25,3 ± 3,2 года (это были женщины, впервые начинавшие прием КОК – стартующие). В контрольную группу вошли 50 женщин (средний возраст – 25,1 ± 3,4 года), не применявших гормональную контрацепцию. Через шесть месяцев наблюдения исследование завершили 2335 (93,4%) женщин основной группы и 48 (96,0%) – контрольной. Дисменорея до начала приема препарата регистрировалась почти у каждой второй участницы исследования, при этом выраженность болевого синдрома в обеих группах была сопоставима и соответствовала умеренной степени (6–7 баллов по ВАШ). На фоне применения КОК с Е4/ДРСП в составе отмечалась значительная терапевтическая динамика: через три месяца частота дисменореи снизилась в 3,8 раза (p < 0,001), а к шестому месяцу наблюдения болевой синдром полностью купировался (p < 0,001). При этом интенсивность боли у женщин, у которых дисменорея сохранялась после третьего месяца применения КОК, уменьшилась в 1,7 раза (p < 0,05). Анализ потребности в симптоматическом лечении дисменореи с использованием НПВП показал, что исходно половина женщин с дисменореей (50% в основной и 52,2% в контрольной группе) нуждались в регулярном приеме НПВП, например ибупрофена (p = 0,837), причем средние применяемые дозы между группами были сопоставимы (1200 ± 400 и 1150 ± 380 мг/цикл). На фоне приема КОК с Е4/ДРСП через три месяца среди пациенток с сохранявшейся дисменореей доля женщин, принимавших НПВП, сократилась в 1,25 раза (p = 0,342), средняя суточная доза ибупрофена снизилась в два раза (p < 0,05), а к шестому месяцу наблюдения потребность в дополнительной медикаментозной терапии дисменореи отсутствовала. Снижение потребности в НПВП авторы исследования справедливо рассматривают как объективный показатель не только уменьшения выраженности болевого синдрома, но и улучшения качества жизни пациенток. В контрольной группе показатели использования НПВП (частота применения и доза) оставались стабильными на протяжении всего периода наблюдения.

Контрацептивное действие комбинации Е4/ДРСП, которое реализуется в том числе благодаря блокаде овуляции, обеспечивает ее терапевтический эффект при овуляторном болевом синдроме. Это показано в исследовании в реальной клинической практике. Использование КОК с Е4/ДРСП ассоциировалось с прогрессивным снижением частоты и полным купированием овуляторных болей к шестому месяцу терапии. При этом через три месяца число женщин с болевым синдромом уменьшилось в 9,5 раза (p < 0,001), а интенсивность болевых ощущений у пациенток с сохранявшимся симптомом снизилась в 2,3 раза [40]. В поиске механизмов терапевтической эффективности в отношении дисменореи авторы данного исследования ссылаются на факт подавления овуляции при использовании комбинации Е4/ДРСП и, как следствие, уменьшение продукции простагландинов, уровень которых, как известно, определяет патогенез первичной дисменореи [41]. Кроме того, уникальный профиль активации эстрогенных рецепторов эстетролом может модулировать воспалительный ответ как в эутопическом эндометрии, так и в эндометриоидных гетеротопиях. Эстетрол демонстрирует в 4–5 раз более высокое сродство к ERα, чем к ERβ, и в 25 раз более низкую способность связываться с ERα по сравнению с Е2 [42]. Агонистическая активность Е4 по отношению к эндометрию составляет примерно 2% величины, установленной для эстрадиола [7], а в отношении мембранного ERα эстетрол проявляет агонистическую и антагонистическую активность в зависимости от ткани. Исходя из особого механизма действия, Е4 считается природным эстрогеном со специфическим эффектом в тканях (native estrogen with selective tissue activity, NEST) [43, 44]. В настоящее время известно, что в основе патогенеза развития эндометриоза лежит дисбаланс экспрессии эстрогеновых рецепторов (ER): снижение экспрессии ERα и увеличение ERβ. Сверхэкспрессия ERβ способствует эстроген‑индуцированному незавершенному воспалению и эффективному подавлению апоптоза, индуцированного фактором некроза опухоли альфа (ФНО‑α), что приводит к выживанию эктопических очагов [45, 46]. ERβ в свою очередь играет ключевую роль в развитии резистентности к прогестерону, подавляя экспрессию ERα и способствуя вторичному дефициту рецепторов прогестерона (PR) в эндометриотических очагах и, как следствие, их пролиферации и прогрессии [47]. Именно поэтому для эффективного патогенетически обоснованного лечения эндометриоза необходимо блокирование экспрессии ERβ или повышение уровня ERα [48]. В экспериментальной модели эндометриоза на мышах in vivo установлено, что Е4, будучи слабым эстрогеном, значительно снижает экспрессию ФНО‑α в перитонеальной жидкости и модулирует соотношение эстрогеновых и прогестероновых рецепторов как в эутопическом эндометрии, так и в эндометриоидных гетеротопиях [49]. В этом же эксперименте авторы впервые отметили, что Е4 значительно уменьшает объем (p < 0,001) эндометриоидных гетеротопий. Как показал анализ экспрессии пролиферирующего клеточного ядерного антигена (proliferating cell nuclear antigen, PCNA), который обычно используется в качестве маркера пролиферативной активности клеток, гистологически Е4 не влияет на пролиферацию эктопических клеток, но увеличивает их способность к апоптозу. Проведенный в этом исследовании молекулярный анализ продемонстрировал возможность коррекции дисбаланса активности стероидных рецепторов при эндометриозе: применение Е4 ассоциировалось с уменьшением экспрессии ERβ (p < 0,05). При этом достоверно увеличивалась экспрессия ERα (p < 0,01) и PR (p < 0,05). Таким образом, в исследовании на экспериментальных животных in vivo впервые патогенетически обоснована возможность применения эстетрола при эндометриозе.

Одной из задач представленного выше многоцентрового исследования [40] было изучение влияния комбинации Е4/ДРСП на объем менструального кровотечения. У 27–28% пациенток из 2550 участниц исследования зарегистрированы АМК в виде ОМК. Согласно полученным результатам, использование комбинации Е4/ДРСП через три месяца позволило снизить частоту ОМК в 6,4 раза (p < 0,001), а через шесть месяцев – в 13,5 раза (p < 0,001). Дополнительный статистический анализ показал, что у женщин с сохранявшимися ОМК на фоне терапии через три месяца отмечалось снижение объема менструальной кровопотери на 45%, а через шесть месяцев – на 68% по сравнению с исходными показателями (p < 0,001).

Масталгия (мастодиния) – еще одна форма циклической боли, обусловленная гормональными колебаниями. В основную группу открытого проспективного наблюдательного исследования вошли 330 пациенток с верифицированной доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ) (средний возраст – 24,12 ± 1,73 года) и наличием (155 пациенток первой подгруппы) или отсутствием (175 пациенток второй подгруппы) масталгии. Контрольную группу представляли 50 женщин без заболевания и болевого симптома. Все женщины принимали комбинированный монофазный контрацептив с Е4 (15 мг)/ДРСП (3 мг) в течение 12 месяцев. Проводилась субъективная оценка выраженности болевого синдрома по ВАШ (от 0 до 10 баллов), а также оценка динамики объективных сонографических характеристик молочных желез. Согласно результатам исследования, у пациенток с верифицированной ДДМЖ, применявших для контрацепции комбинацию Е4/ДРСП, отмечалось статистически значимое снижение выраженности масталгии (исходно – 6,28 ± 1,24, через три месяца – 3,19 ± 1,01, через 12 месяцев – 1,16 ± 0,60 балла по ВАШ; p < 0,05), уменьшение толщины железистого слоя (p < 0,001), а также выраженности и распространенности участков аденоза (p < 0,001), дуктэктазий (p < 0,001), площади участков с кистозной трансформацией (p < 0,001) и единичных мелких кист размером до 5 мм (p < 0,001) [50]. Позитивное влияние КОК на основе Е4/ДРСП на состояние молочных желез и качество жизни женщин с ДДМЖ и масталгией или без нее позволило авторам исследования рекомендовать применение изучаемого препарата с целью не только предотвращения незапланированной беременности и повышения качества жизни, но и воздействия на структурно‑функциональные характеристики молочных желез. Сегодня в условиях сформировавшейся гормонофобии особенно важно, что значимые терапевтические преимущества зафиксированы именно у стартующих женщин (впервые использующих КОК), нуждающихся в формировании долгосрочной приверженности к гормональной контрацепции.

■■■

Спустя столетие после открытия природных эстрогенов – эстрона, эстрадиола и эстриола – человеческий фетальный эстроген эстетрол был заново открыт и детально изучен. Путь эстетрола от его идентификации в 1965 г. до повторного открытия и успешного внедрения в клиническую практику подтверждает его потенциал как уникального и, вероятно, более безопасного эстрогена. Европейские специалисты – эксперты по контрацепции – сделали вывод, что комбинация эстетрола и дроспиренона благодаря уникальному фармакокинетическому профилю может изменить парадигму гормональной контрацепции [51]. Сочетание высокой контрацептивной эффективности, терапевтических преимуществ и улучшенного профиля безопасности делает препарат особенно привлекательным для женщин, впервые начинающих прием КОК.