Микробиота кишечника и репродуктивная система

Введение

В настоящее время кишечная микробиота рассматривается как фактор, влияющий на метаболические, иммунные и эндокринные процессы в организме человека [1, 2]. Особый научный интерес представляет исследование влияния микробиоты на процессы регуляции женской репродуктивной функции. Возрастающее число научных работ свидетельствует об актуальности изучения взаимосвязи между состоянием кишечной микробиоты и развитием заболеваний женской репродуктивной системы. Экспериментальные и клинические исследования демонстрируют влияние микробиомных нарушений на формирование патологических состояний репродуктивной системы, в частности синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоза, бесплодия и эстрогензависимых опухолей эндометрия, молочной железы и яичников [3–6]. С учетом высокой распространенности этих заболеваний и ограниченной эффективности используемых методов терапии изучение микробиоты как потенциального терапевтического и диагностического ресурса приобретает особую значимость [6].

Кишечная микробиота функционирует как метаболически и иммунологически активный орган, вовлеченный в регуляцию гормонального фона, в частности метаболизма эстрогенов [5, 6]. Современные исследования подтверждают, что кишечная микробиота способна модулировать активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО), что подчеркивает ее значение как ключевого фактора, опосредующего влияние состояния кишечника на женскую репродуктивную систему [6]. Кроме того, дисбиотические изменения способствуют хронизации воспалительных процессов, так как дисбиоз приводит к уменьшению численности бактерий, продуцирующих бутират. Дефицит последнего усиливает воспаление, что может стать основой для развития таких состояний, как хроническая тазовая боль и бесплодие [6, 7]. Таким образом, кишечная микробиота рассматривается как важное звено патогенеза многих гинекологических заболеваний.

Цель настоящего обзора – систематизация и анализ актуальных научных данных о роли микробиоты кишечника в функционировании и патологии женской репродуктивной системы. Рассматриваются состав и функции микробиоты, механизмы ее взаимодействия с репродуктивной системой, участие в развитии различных гинекологических заболеваний, а также современные подходы к коррекции микробиоты в целях улучшения репродуктивного здоровья. Кроме того, обсуждаются перспективные направления дальнейших исследований, включая возможность использования микробиоты в качестве биомаркера или терапевтической мишени.

Материал и методы

Поиск необходимых работ осуществлялся в базах данных PubMed, Google Scholar, eLibrary, международных руководствах и клинических рекомендациях по ключевым словам: gut microbiota, vaginal microbiome, gynecological diseases, endometriosis, infertility, polycystic ovary syndrome, cervical cancer, endometrial cancer.

Микробиота кишечника: общие сведения

Состав кишечной микробиоты

Технологии высокопроизводительного секвенирования сделали возможным более детальное изучение сложных микробных сообществ, населяющих различные органы, в том числе кишечник, кожные покровы, ротовую полость и репродуктивный тракт. Проведенные исследования существенно расширили представление о симбиотических взаимоотношениях макроорганизма и его резидентной микробиоты, что подчеркивает ключевую роль бактериальных микроорганизмов в регуляции метаболических процессов и поддержании гомеостаза организма [1]. Микробиом кишечника и женский репродуктивный тракт формируют сложные биологические экосистемы, находящиеся в состоянии постоянной двунаправленной коммуникации [1].

В исследовании с участием 132 беременных у 36% участниц выявлены одинаковые бактериальные виды как в прямой кишке, так и во влагалище. При этом в 68% случаев обнаруженные бактериальные штаммы демонстрировали генетическую идентичность в обоих биотопах, что свидетельствует не только о видовом сходстве, но и о сопоставимой плотности бактериальных популяций в данных анатомических нишах [1]. И кишечный, и вагинальный микробиом включает пять общих бактериальных типов: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria [1].

Функции микробиоты

Кишечная микробиота играет ключевую роль в метаболизме прежде всего за счет способности ферментировать непереваренные пищевые волокна с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) – ацетата, пропионата и бутирата [1]. Эти метаболиты участвуют в поддержании гомеостаза кишечника и системного метаболизма, воздействуя на энергетический обмен, иммунную регуляцию и эпигенетические механизмы. Механизмы действия КЦЖК реализуются двояко: через активацию рецепторов, сопряженных с G-белками, таких как GPR41 и GPR43 [1, 2], и через ингибирование гистондеацетилаз (HDAC), что приводит к эпигенетическим изменениям экспрессии генов [1]. Ацетат преимущественно активирует GPR43, пропионат действует на оба рецептора. Бутират считается наиболее мощным активатором GPR41 [1, 2]. Подобные взаимодействия опосредуют противовоспалительные, метаболические и нейроэндокринные эффекты.

Кроме того, состав кишечной микробиоты напрямую влияет на тип и количество производимых КЦЖК. Например, представители рода Bacteroides продуцируют преимущественно ацетат и пропионат, тогда как грамположительные анаэробы из семейства Firmicutes, включая Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp. и Eubacterium spp., являются основными продуцентами бутирата [5, 8, 9]. Кишечные бактерии, в частности представители родов Bacteroides и Firmicutes, осуществляют ферментацию неперевариваемых полисахаридов и промежуточных метаболитов (лактата, ацетата) с последующим образованием КЦЖК в процессе метаболического взаимодействия между микробами [10]. Данный процесс демонстрирует высокую степень метаболической интеграции, когда, например, Akkermansia muciniphila продуцирует ацетат, утилизируемый Faecalibacterium prausnitzii для синтеза бутирата, а Bifidobacterium spp. поставляют лактат Eubacterium hallii для последующего биосинтеза бутирата [11]. Так формируется сложная экосистема с оптимизированным энергетическим обменом и устойчивой микробной структурой [12]. Следовательно, метаболическая функция микробиоты не только обеспечивает нутритивную поддержку хозяина, но и лежит в основе системных метаболических регуляторных каскадов.

Гены микробиоты, вовлеченные в метаболизм эстрогенов, составляют так называемый эстроболом – совокупность микробных генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме эстрогенов. Кишечная микробиота влияет на гормональный баланс через механизм энтероэстроболома (бактерии метаболизируют эстрогены, регулируя их активность в организме). Показано, что микроорганизмы кишечника играют ключевую роль в метаболизме эстрогенов, регулируя их уровень и биологическую активность через участие в процессе деконъюгации [13]. Эстрогены после первичного метаболизма в печени, где они конъюгируются и превращаются в водорастворимые неактивные формы, поступают в кишечник с желчью. В кишечнике бактерии, обладающие активностью фермента бета-глюкуронидазы, гидролизуют эти конъюгаты, высвобождая свободные, активные формы эстрогенов. Затем активные эстрогены реабсорбируются в системный кровоток и взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами в различных тканях организма [14, 15].

Увеличение доли бактерий с высокой активностью бета-глюкуронидазы (например, Firmicutes по сравнению с Bacteroidetes) связано с повышением уровня циркулирующих свободных эстрогенов, что может способствовать развитию гиперпластических эстрогензависимых заболеваний, в частности эндометриоза, миомы матки и эндометриального рака [16]. При этом активность бета-глюкуронидазы зависит от состава микробиоты.

Таким образом, кишечная микробиота оказывает существенное влияние на циркуляцию эстрогенов через регуляцию энтерогепатической циркуляции гормонов. Изменения состава микробиоты способны нарушать этот процесс и приводить к развитию гинекологических заболеваний [1, 2]. Микробиота регулирует уровень эстрогенов, играя ключевую роль в поддержании гормонального баланса.

Кишечная микробиота воздействует на нервную систему через ось «кишечник – мозг», влияя на нейротрансмиттеры [1]. КЦЖК проникают в мозг и регулируют воспаление и нейропластичность, при этом бутират оказывает защитное воздействие на нервные клетки [1, 2]. Микробиота также может влиять на развитие психоэмоциональных расстройств через секрецию стрессовых гормонов и ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» [1, 17].

Микробиота и иммунитет

Кишечная микробиота участвует в процессе созревания и регуляции иммунной системы. Она способствует дифференцировке иммунных клеток кишечника, включая CD4⁺ и CD8⁺ T-лимфоциты, а также дендритные клетки, обеспечивая иммунный гомеостаз [1, 17]. Продукты метаболизма микробиоты – КЦЖК – обладают иммуномодулирующим эффектом: они активируют нейтрофилы, индуцируя окислительный взрыв, и регулируют воспаление путем ингибирования HDAC. Это влияет на экспрессию генов, связанных с иммунным ответом [1]. Микробные метаболиты, в том числе КЦЖК, могут проникать через плаценту и участвовать в формировании иммунной системы плода, влияя на метаболическое программирование и устойчивость к заболеваниям в будущем [1, 17].

Дисбиоз кишечной микробиоты, характеризующийся снижением численности бутиратпродуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp. и др.), приводит к уменьшению синтеза бутирата, обладающего выраженными противовоспалительными свойствами [1, 18]. Бутират ингибирует гистондеацетилазы и модулирует активность GPR41/43 и GPR109A-рецепторов. Неслучайно его недостаток ассоциируется с активацией провоспалительных сигнальных каскадов, включая NF-kB, что сопровождается увеличением продукции цитокинов интерлейкина (ИЛ) 6 и фактора некроза опухоли (ФНО) альфа [1, 19]. Такое воспалительное состояние, обусловленное нарушением микробного метаболизма, особенно выражено при СПКЯ и тесно связано с развитием инсулинорезистентности и нарушением гормонального профиля [1, 19, 20]. Усиление хронического воспаления при снижении продукции бутирата представляет собой патогенетическое звено, опосредующее влияние дисбиоза на репродуктивную и метаболическую дисфункцию при СПКЯ [1].

Микробиота кишечника существенно влияет на иммунную регуляцию, в частности на развитие иммунных структур и функций. Исследования показали, что в отсутствие кишечной микробиоты у животных не развиваются важные лимфоидные структуры, а также наблюдается дефицит секрета иммуноглобулина (Ig) A и цитотоксических T-лимфоцитов [8, 21–23]. Микробиота регулирует состав T-лимфоцитов на слизистых оболочках, включая клетки Th1, Th17 и Treg. На фоне дисбиоза этот баланс нарушается, что приводит к возникновению воспаления и различных заболеваний [8]. Микроорганизмы также важны для развития защитного барьера кишечника. Например, бактерии рода Bacteroides участвуют в процессе регенерации тканей и васкуляризации [8].

Дисбиоз кишечной микробиоты связан с развитием воспаления и нарушением иммунной функции, что влияет на патогенез эндометриоза. Например, нарушение баланса микробиоты нередко сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1-бета, ИЛ-18 и трансформирующий фактор роста бета, в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом [24]. Указанные цитокины способствуют активации пути NF-kB, что усиливает воспаление и стимулирует ангиогенез через фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [24].

Эндометрий, ранее считавшийся стерильным, также демонстрирует микробное разнообразие, причем доминирование Lactobacillus spp. ассоциировано с благоприятными репродуктивными исходами, в то время как присутствие патогенных микроорганизмов (например, Klebsiella, Streptococcus и Neisseria) связано с риском неудачной имплантации [6].

Влияние микробиоты на патогенную флору

Микробиота женского репродуктивного тракта, особенно нижнего отдела (влагалища и шейки матки), играет важную роль в поддержании локального иммунного гомеостаза, а также в защите от патогенных микроорганизмов [8]. В норме микробиоценоз влагалища у женщин репродуктивного возраста характеризуется низким микробным разнообразием с доминированием одного или нескольких видов Lactobacillus spp., в частности L. crispatus, L. gasseri и L. jensenii [25]. Эти бактерии поддерживают кислую среду (pH < 4,5) за счет выработки молочной кислоты, которая характеризуется антимикробным действием в отношении широкого спектра патогенов, включая Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, вирус простого герпеса и вирус иммунодефицита человека [25]. Установлено, что молочная кислота в протонированной форме непосредственно инактивирует возбудителей инфекций, а также предотвращает их адгезию к эпителию влагалища.

Помимо поддержания кислой среды Lactobacillus spp. реализуют механизмы конкурентного ингибирования, включая блокирование рецепторов эпителия, образование биопленки и продукцию бактериоцинов, ингибирующих рост патогенов. Lactobacillus spp. также способны стимулировать врожденный иммунитет за счет активации толл-подобных рецепторов, продукции антимикробных пептидов и секреции IgA [8, 25]. Таким образом, Lactobacillus spp. создают барьер на пути инфекционных агентов и поддерживают гомеостаз слизистой оболочки.

Кроме того, нарушение микробного баланса, характеризующееся снижением численности Lactobacillus spp. и увеличением доли анаэробных и условно-патогенных бактерий (Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Sneathia и др.), ассоциировано с повышенным риском развития бактериального вагиноза, воспалительных заболеваний органов малого таза и снижением эпителиального барьера [8, 25]. L. iners, несмотря на широкую распространенность, обладает меньшей протективной способностью по сравнению с L. crispatus, так как продуцирует только L-изомер молочной кислоты и часто ассоциируется с переходными или нестабильными микробными сообществами [25].

Эти данные подчеркивают критическую роль микробиоты в поддержании здоровья женского репродуктивного тракта и защите от инфекций, передаваемых половым путем.

Кишечная микробиота и эндокринная патология

Как уже отмечалось, микробиота играет немаловажную роль в метаболизме эстрогенов. Бактерии, выделяющие бета-глюкуронидазу, метаболизируют эстрогены, преобразуя их в активные формы. Однако дисбиоз снижает активность бета-глюкуронидазы. В результате могут возникнуть ожирение, метаболический синдром и сердечно-сосудистые расстройства [26]. Избыточное количество бактерий, продуцирующих бета-глюкуронидазу, способствует повышению уровня циркулирующих эстрогенов, что в свою очередь связано с развитием эндометриоза и злокачественных новообразований. На фоне повышения уровня циркулирующих эстрогенов активируется пролиферация эктопической эндометриальной ткани. Как следствие – прогрессирование эндометриоза. Исследования демонстрируют взаимосвязь между дисбиозом микробиоты и эндометриозом (увеличение количества бактерий с активной бета-глюкуронидазой) [27, 28]. Аналогичные патогенетические механизмы выявлены при развитии рака эндометрия. При высоких концентрациях циркулирующих эстрогенов, поддерживаемых микробиотой с повышенной бета-глюкуронидазной активностью, не исключено возникновение гиперплазии и потенциальной малигнизации эндометриальных клеток [29]. Кроме того, активность бета-глюкуронидазы кишечной микробиоты рассматривается как значимый фактор риска развития гормонозависимых опухолей молочной железы, что подтверждается корреляцией между составом микробиоты и уровнем эстрогенов у пациенток с эстрогензависимым раком [30]. Эстрогены также влияют на развитие ряда патологий, в частности СПКЯ, гиперплазии эндометрия и бесплодия [26].

Гиперандрогения (ГА) – ключевой элемент СПКЯ, ассоциируемый с развитием гирсутизма, акне, алопеции и ановуляции у женщин [31]. ГА сопровождается повышенным риском развития инсулинорезистентности, диабета, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенные уровни тестостерона способны изменять состав кишечной микробиоты, снижая численность ряда бактерий и нарушая обмен глюкозы у мышей с СПКЯ [26]. Многочисленные экспериментальные исследования показали существенное влияние повышенных уровней андрогенов на состав кишечного микробиома и его функциональную активность. В исследованиях получены убедительные доказательства взаимосвязи гиперандрогении, дисбиоза кишечника и нарушений метаболизма глюкозы на животных моделях СПКЯ [20]. Согласно результатам экспериментальных исследований на модели с индуцированной гиперандрогенией (2016), введение 5-альфа-дигидротестостерона (ДГТ) в дозе 27,5 мг/кг в течение 90 дней приводит к значительным изменениям состава кишечной микробиоты у самок мышей C57BL/6 [32]. Анализ альфа-разнообразия микробиоты выявил достоверное его снижение в группе ДГТ (индекс Шеннона 3,1 ± 0,2 против 4,0 ± 0,3 в контрольной группе; p < 0,01). На таксономическом уровне наблюдалось уменьшение относительной численности представителей рода Lactobacillus (12,5 ± 1,8 против 25,8 ± 2,3% в контрольной группе; p < 0,05) и A. muciniphila (0,1 ± 0,05 против 1,5 ± 0,3%; p < 0,01), что сопровождалось увеличением доли Bacteroides (18,3 ± 2,1 против 10,1 ± 1,5%; p < 0,05) и Proteobacteria (8,4 ± 1,2 против 3,2 ± 0,8%; p < 0,01) [32]. Одновременно с изменениями состава микробиоты у животных с индуцированной гиперандрогенией наблюдались выраженные метаболические нарушения. Корреляционный анализ продемонстрировал сильную отрицательную корреляцию между содержанием Lactobacillus и показателем HOMA-IR (индекс инсулинорезистентности), что свидетельствует о потенциальной роли этих микроорганизмов в поддержании метаболического гомеостаза [33].

Важные доказательства причинно-следственной связи между изменением состава микробиоты и метаболическими нарушениями при гиперандрогении получены в исследованиях трансплантации фекальной микробиоты [34]. Мыши-реципиенты с микробиотой от ДГТ-обработанных особей демонстрировали снижение чувствительности к инсулину и содержания бутиратпродуцирующих бактерий Roseburia [33]. Эти изменения сопровождались повышением уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа на 40%, ИЛ-6 на 25%; p < 0,05), что указывает на развитие системного воспаления [33]. Примечательно, что коррекция микробного состава с помощью пробиотических штаммов Lactobacillus или трансплантации микробиоты от здоровых доноров частично нивелировала метаболические нарушения [32, 33]. Так, применение L. reuteri в течение четырех недель приводило к улучшению толерантности к глюкозе и уменьшению инсулинорезистентности (HOMA-IR 3,8 ± 0,3 против 5,2 ± 0,4 в группе ДГТ и без лечения; p < 0,05) [32]. Таким образом, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о том, что ГА вызывает значительные изменения состава кишечной микробиоты, характеризующиеся снижением численности противовоспалительных и бутиратпродуцирующих бактерий, что приводит к нарушению барьерной функции кишечника, развитию системного воспаления и инсулинорезистентности [31–34]. Эти результаты подчеркивают важную роль микробиоты в патогенезе метаболических нарушений при СПКЯ и открывают новые перспективы для разработки терапевтических стратегий, направленных на модуляцию кишечного микробиома.

Микробиота играет важную роль в развитии ожирения, что подтверждают исследования на животных и людях. Показано, что A. muciniphila предотвращает развитие ожирения и сопутствующих метаболических нарушений за счет усиления целостности кишечного барьера посредством стимуляции продукции муцина и повышения экспрессии белков плотных контактов (окклюдин, клаудин). В результате снижаются эндотоксемия и системное воспаление, а также улучшается чувствительность к инсулину за счет активации аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы и модуляции эндоканнабиноидной системы [26]. Bifidobacterium также влияет на снижение массы человека путем ферментации пищевых волокон с образованием КЦЖК, которые подавляют аппетит через стимуляцию глюкагоноподобного пептида 1 и пептида YY, уменьшают всасывание липидов и нормализуют липидный профиль, одновременно модулируя состав микробиоты в сторону снижения соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [26]. Нарушения состава микробиоты при ожирении связаны с репродуктивными заболеваниями. В моделях СПКЯ у крыс наблюдаются повышение андрогенов и нарушение менструального цикла [26], а применение Bifidobacterium lactis V9 способствует улучшению уровней половых гормонов [26]. Ожирение снижает качество ооцитов и усиливает воспаление, что влияет на репродуктивную функцию [26]. Микробиота матери с ожирением может оказывать долговременное влияние на метаболизм и микробиоту потомства. Применение пробиотиков ассоциировано со снижением риска развития гестационного диабета, уровня инсулина в сыворотке натощак, гликированного гемоглобина, HOMA-IR и с нормализацией липидного обмена. Пробиотики эффективны в профилактике и лечении мастита, облегчении симптомов тревоги, депрессии в период лактации, снижают бактериальную колонизацию влагалища.

Влияние изменений состава микробиоты на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось

Нейроактивные метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, способны взаимодействовать с рецепторами макроорганизма, изменяя активность мозга, модулируя болевую чувствительность, воспаление и секрецию гормонов [35]. Эти метаболиты включают серотонин, ГАМК, глутамат и КЦЖК, которые проникают через гематоэнцефалический барьер или воздействуют на нейроны гипоталамуса напрямую, активируя в том числе нейроны, секретирующие гонадотропин-рилизинг-гормон [35]. Таким образом, микробиота опосредованно влияет на активность ГГЯО, регулирующей продукцию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также секрецию эстрогенов и развитие фолликулов [35]. Нарушения оси «кишка – мозг – яичники», обусловленные дисбиозом, могут вызывать гормональные дисфункции и способствовать развитию эстрогензависимых патологий, включая эндометриоз, бесплодие и хроническую тазовую боль (ХТБ) [35]. Гормональные дисбалансы, связанные с изменениями ГГЯО, усиливают сенсибилизацию к боли, характерную для ХТБ и эндометриоза [35]. Кроме того, существует предположение, что дисбиоз кишечной микробиоты влияет на микробиом влагалища через ось «кишка – влагалище», способствуя развитию воспаления и изменению локальной иммунной среды, особенно у женщин с ожирением, у которых снижена доля Lactobacillus и увеличено содержание условно-патогенных анаэробных бактерий [35]. Таким образом, межосевые взаимодействия между кишечником, мозгом, репродуктивной системой и вагинальной микробиотой представляют перспективное направление исследований в аспекте эндометриоза, бесплодия и ХТБ.

Эндометриоз и микробиота

Эндометриоз представляет собой многофакторное воспалительное заболевание, в развитии которого участвуют генетические, иммунные и средовые факторы [26, 36, 37]. Исследования на мышах показали, что эндометриоз вызывает значительные изменения состава кишечной микрофлоры уже через 21–42 дня после индукции заболевания [3]. У женщин с эндометриозом обычно снижается микробное разнообразие, хотя данные противоречивы [3]. Основной маркер дисбиоза – соотношение Firmicutes/Bacteroidetes – также увеличивается при заболевании [3]. Повышаются уровни Proteobacteria, Actinobacteria, Saccharibacteria, содержание Tenericutes снижается [3]. Во время родов у пациенток увеличивается количество условно-патогенных бактерий (Eggerthella lenta, Eubacterium dolichum) и снижается уровень полезных бактерий (Clostridia, Ruminococcus, Lachnospiraceae), продуцирующих КЦЖК, необходимые для поддержания кишечного барьера [3]. На фоне гормональной терапии эндометриоза повышаются уровни КЦЖК-продуцентов (Ruminococcus, Blautia, Butyricimonas) [3]. Вместе с тем в одном из исследований высокая концентрация Blautia коррелировала с повышенным уровнем эстрадиола.

Еще одним ключевым компонентом патогенеза считается ось «кишечная микробиота – воспаление – гормональная регуляция». Нарушения состава кишечной микробиоты усиливают воспалительную активность и изменяют циркулирующие уровни эстрогенов, способствуя росту и циклическому кровотечению эктопических очагов [26, 38, 39]. Дисбиоз сопровождается повышением продукции провоспалительных цитокинов в сыворотке и перитонеальной жидкости (ИЛ-6, ФНО-альфа и др.) и активирует врожденный и адаптивный иммунный ответ [26]. В модели на мышах показано, что широкоспектральная антибиотикотерапия снижает объем очагов эндометриоза и выраженность воспаления, тогда как трансплантация микробиоты от больных животных восстанавливает рост очагов, что подтверждает причинную роль микрофлоры [26].

Кроме того, микробиота имеет значение для регуляции нейропсихологических процессов. Некоторые представители микробиоты, например Faecalibacterium, Clostridium XIVa, Coprococcus, синтезируют КЦЖК, обладающие противовоспалительными свойствами [3]. Снижение их уровня может усиливать воспаление, повышать проницаемость кишечника и способствовать транслокации липополисахаридов в системный кровоток, провоцируя системный и ЦНС-воспалительный ответ.

Системное воспаление и связанные с ним изменения состава микробиоты и гормональной регуляции нарушают работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводя к устойчиво повышенному уровню кортизола, что обусловливает развитие тревожных и депрессивных расстройств, нередко сопутствующих эндометриозу.

Таким образом, ось «микробиота – воспаление – эстроген» лежит в основе сложной патофизиологии эндометриоза и может быть связана как с соматическими, так и с психоневрологическими проявлениями заболевания. Необходимы дальнейшие исследования для более точного описания этих механизмов и создания новых терапевтических стратегий.

Функционально микробиота при эндометриозе демонстрирует усиление сигнальных путей, связанных с воспалением (RIG-I, NF-kB, ИЛ-8, ФНО-альфа), апоптозом и ангиогенезом [3]. Несмотря на общую тенденцию к изменениям состава микробиоты при эндометриозе, данные остаются ограниченными и нередко противоречивыми, что затрудняет формирование универсального микробиомного профиля заболевания. Более того, есть предположение, что изменения касаются не только микробиоты, но и ее потенциальной роли в прогрессировании болезни. В частности, у мышей с подавленной микробиотой наблюдались формирование меньших по размеру очагов эндометриоза и снижение клеточного деления в них [3].

СПКЯ и микробиота

Синдром поликистозных яичников – распространенное эндокринно-метаболическое расстройство, встречающееся у 6–20% женщин репродуктивного возраста [9]. СПКЯ характеризуется овуляторной дисфункцией, гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников, ассоциируется с рядом метаболических нарушений, включая инсулинорезистентность, ожирение, повышенный риск развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Новые данные свидетельствуют о том, что дисбиоз кишечной микробиоты может играть ключевую роль в патогенезе СПКЯ.

Исследования демонстрируют изменения как альфа-разнообразия (отражающего видовое богатство микробиоты у отдельного человека), так и бета-разнообразия (определяющего различия в составе микробиоты между людьми) у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. В частности, дисбаланс соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, часто наблюдаемый при СПКЯ, оказывает влияние на выработку ключевых микробных метаболитов (КЦЖК), тем самым нарушая метаболический и иммунологический гомеостаз. В частности, бутират продемонстрировал значительный терапевтический потенциал. Исследования на животных моделях СПКЯ показали, что бутират улучшает функцию яичников, снижает воспаление и повышает инсулиновую чувствительность через механизмы, включающие рецептор GPR41 и m6A-эпигенетическую регуляцию [1]. Полисахариды, такие как Dendrobium officinale, и пищевые компоненты, например резистентный крахмал, также увеличивают численность бутиратпродуцирующих бактерий, что открывает перспективы для диетических вмешательств при СПКЯ [1].

Дисбиоз при СПКЯ ассоциирован с повышенной кишечной проницаемостью, хроническим воспалением и инсулинорезистентностью. Предположительно западный тип питания приводит к дисбиозу кишечника и транслокации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в системный кровоток, что активирует воспалительные пути и нарушает сигнализацию инсулиновых рецепторов [1]. Этот каскад реакций вызывает гиперинсулинемию и усиленную выработку андрогенов в яичниках. В итоге нарушается фолликулогенез, усугубляются симптомы СПКЯ [1].

Региональные пищевые привычки также влияют на состав кишечного микробиома и могут частично объяснять противоречивые результаты исследований. Сравнительный анализ микробиоты у пациенток с СПКЯ из разных стран выявил вариабельные паттерны обилия микроорганизмов, что указывает на роль географии, диеты и этнической принадлежности в формировании кишечного микробиома.

Микробиота кишечника и рак эндометрия, шейки матки и молочной железы

В последние годы исследования взаимосвязи микробиоты и рака приобрели особую актуальность, поскольку было установлено, что микробиом может оказывать значительное влияние на развитие различных видов рака, в том числе рака эндометрия, шейки матки и молочной железы. Изменения состава микробиоты кишечника и репродуктивного тракта играют важную роль в патогенезе этих заболеваний, преимущественно через механизмы воспаления, гормональной регуляции и изменения метаболизма.

Согласно данным, полученным в результате секвенирования микробиома, при раке эндометрия наблюдается значительное снижение уровня Lactobacilli в микробиоте влагалища, что ассоциируется с повышением pH среды и в свою очередь способствует колонизации патогенных микроорганизмов, таких как Atopobium vaginae и Porphyromonas spp. Эти бактерии идентифицированы как факторы, способствующие развитию рака эндометрия через механизмы воспаления и изменения локальных микроэкологических условий [40]. Кроме того, на фоне дисбиоза микробиоты кишечника, характеризующегося увеличением численности Proteobacteria и Firmicutes, отмечаются развитие хронического воспаления, повреждение ДНК и нарушение нормального клеточного цикла. Это ускоряет канцерогенез в органах репродуктивной системы. Дисбиоз также может быть связан с нарушениями метаболизма эстрогенов. Это важный механизм развития рака эндометрия, поскольку эстрогены играют ключевую роль в регулировании клеточного роста и деления эндометрия [40].

Рак шейки матки также может ассоциироваться с изменениями состава микробиоты влагалища. У женщин с этим заболеванием повышаются уровни Gardnerella vaginalis, Fusobacterium и других потенциально патогенных бактерий, что нарушает локальный иммунный ответ и способствует развитию воспаления. Эти изменения микробиома могут усиливать инфицирование вирусом папилломы человека, являющимся основным этиологическим фактором развития рака шейки матки [40]. Дисбаланс между различными группами бактерий, например увеличение численности G. vaginalis, нередко приводит к возникновению хронического воспаления. Как следствие – повреждение клеток шейки матки и ускорение трансформации нормальных клеток в злокачественные [40].

Что касается рака молочной железы, результаты недавних исследований подтвердили влияние изменений состава микробиоты кишечника на развитие этого заболевания. Изменения состава микробиоты, например увеличение численности Firmicutes и Bacteroides, связаны с повышенным риском развития рака молочной железы. Это указывает на участие микробиоты в гормональной регуляции и развитии опухолей [40]. Нарушения баланса между полезными и патогенными бактериями могут способствовать хроническому воспалению и увеличению уровня эстрогенов, что в свою очередь приводит к ускоренному росту опухолей молочной железы.

Таким образом, изменения состава микробиоты кишечника и репродуктивного тракта оказывают существенное влияние на развитие рака эндометрия, шейки матки и молочной железы. Однако для более полного понимания механизмов, лежащих в основе этих взаимосвязей, требуются дополнительные исследования, направленные на выявление микробиомных маркеров, которые могут быть использованы для диагностики, прогноза и разработки новых методов лечения указанных заболеваний.

Микробиота и миома матки

Несмотря на то что взаимосвязь между микробиотой репродуктивного тракта и гинекологическими заболеваниями активно исследуется, кишечная микрофлора у пациенток с миомой матки остается недостаточно изученной [5, 13, 41–43]. В недавнем исследовании X. Mao и соавт. [5, 42] у женщин с миомой наблюдалось снижение микробного разнообразия по сравнению со здоровыми женщинами контрольной группы. Установлено, что у пациенток с миомой изменяется представительство нескольких ключевых бактериальных типов, включая Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia, что свидетельствует о кишечном дисбиозе и его потенциальной связи с патогенезом миомы.

Кроме того, в рамках исследования типа «случай – контроль» X. Mao и соавт. [5, 42] оценивали влияние трансабдоминальной гистерэктомии на состав кишечной микрофлоры, а также на уровень ФСГ, эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ) у пациенток с миомой. После хирургического вмешательства отмечались гормональные изменения, в том числе снижение уровней эстрадиола и АМГ и повышение уровня ФСГ, что сопровождалось сдвигами в составе кишечной микробиоты – увеличением доли Proteobacteria и Firmicutes при одновременном снижении уровня Bacteroidetes [42, 43].

Среди факторов риска развития миомы выделяют нездоровое питание и дисбаланс половых гормонов, причем оба фактора тесно связаны с нарушениями кишечного микробного гомеостаза [42]. Более того, микробиота кишечника способна модулировать уровни половых гормонов посредством взаимодействия с иммунной системой, продукции метаболитов и поддержания системного воспаления [42].

Пути коррекции микробиоты для улучшения репродуктивного здоровья

Появляется все больше данных о связи между микробиотой и репродуктивной функцией. Неслучайно особое внимание уделяется разработке терапевтических подходов, направленных на восстановление микробного баланса. Среди них – применение про-, пре-, антибиотиков и их комбинаций. Несмотря на ограниченную доказательную базу, ряд клинических исследований показал потенциал подобных вмешательств для улучшения исходов при бесплодии, особенно необъяснимого генеза [4, 6].

Пробиотические интервенции, как правило, нацелены на восстановление доминирования Lactobacillus spp. во влагалищной и/или эндометриальной микробиоте. В одном из рандомизированных клинических исследований применение L. acidophilus интравагинально накануне переноса эмбрионов у женщин с бактериальным вагинозом ассоциировалось со статистически значимым снижением риска выкидышей и увеличением частоты живорождений [6, 44]. Другие исследования показали, что предварительное назначение антибиотиков с последующей пробиотической терапией (например, L. rhamnosus, L. gasseri) способствует трансформации эндометриальной микробиоты в Lactobacillus-доминантный тип, ассоциированный с лучшими результатами имплантации при выполнении процедуры экстракорпорального оплодотворения [6, 44–46]. Однако не все вмешательства оказались успешными. Например, однократное введение пробиотиков после пункции фолликулов не обеспечило колонизации влагалища Lactobacillus spp. и не повысило частоту наступления беременности [6]. Кроме того, эффективность пероральных пробиотиков остается предметом дискуссий: хотя длительный прием некоторых штаммов (например, Ligilactobacillus salivarius) ассоциируется с высоким уровнем клинических и доношенных беременностей [6], результаты сравнения с контрольными группами часто отсутствуют или не являются статистически значимыми.

Появляется все больше доказательств в пользу комбинированного подхода, при котором антибиотики уменьшают количество патогенных бактерий, а пробиотики и пребиотики восстанавливают эубиоз и нормализуют локальный иммунный ответ [6]. При этом важнейшим условием эффективности терапии является тщательный отбор штаммов, пути введения (оральный или интравагинальный), доза и длительность приема. На интеграцию таких подходов в рутинную клиническую практику направлены разработка стандартизированных методологий и анализ многоцентровых рандомизированных исследований.

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о значительной роли микробиоты в регуляции репродуктивного здоровья женщин. Нарушения состава микробиоты могут способствовать развитию или прогрессированию различных гинекологических заболеваний. В частности, вагинальная и кишечная микробиота участвует в поддержании иммунного баланса и гормонального гомеостаза, что критически важно для нормального функционирования репродуктивной системы.

Современные методы микробиомного анализа открывают перспективы для персонализированной диагностики и терапии различных патологий. Однако для более глубокого понимания механизмов взаимодействия микробиоты и репродуктивной системы необходимы дальнейшие исследования.

Интеграция микробиомных подходов в клиническую практику может стать важным шагом на пути улучшения репродуктивного здоровья и профилактики связанных с ним заболеваний.