Факторы, влияющие на состояние цилиарного эпителия и мукоцилиарный клиренс

Изучение нежелательного побочного эффекта назальных форм лекарственных препаратов (цилиотоксичности) помогает проводить экспертную оценку различных препаратов, воздействующих на слизистую оболочку, и правильно выстроить алгоритм консервативного лечения с подбором оптимальных препаратов [1].

Физические факторы

На функцию ресничек влияют такие физические факторы, как температура и рН [2]. Согласно данным экспериментальных исследований, частота биения ресничек (ЧБР) в соскобе цилиарного эпителия изменяется в зависимости от температуры среды: при 37 °C она на 1–2 Гц выше, чем при 22 °C [3–5]. При сравнении результатов различных исследований необходимо учитывать температурные условия, в которых они проводились. В норме температура слизистой оболочки носа колеблется от 31 до 35 °C [6–8]. При местных воспалительных процессах, например при рините, температура слизистой оболочки носа повышается, однако увеличения ЧБР не происходит. Напротив, ЧБР и МЦК снижаются за счет деструктивного влияния воспаления и патогенных микроорганизмов на реснички и изменения состава и свойств назального секрета.

В норме рН слизистой оболочки носа, по данным разных авторов, составляет от 7,0 до 7,8, рН слизи в трахее – от 6,9 до 9,0 [9]. По данным Luk и Dulfano (1983), оптимальная ЧБР респираторного эпителия человека отмечается при рН, равном 7–9. Небольшой сдвиг рН от нейтрального значения в щелочную сторону не приводит к изменению ЧБР, тогда как даже незначительный сдвиг рН в кислую сторону может существенно повлиять на ЧБР. Так, щелочные растворы с рН до 9–10 не влияли на ЧБР in vitro, а кислые растворы с рН менее 7 ее снижали [9–11].

Аденозинтрифосфат (АТФ)

Поскольку движение ресничек является АТФ-зависимым энергетическим процессом, логично было бы предположить, что ЧБР будет увеличиваться при воздействии АТФ. Действительно, было показано, что при воздействии in vitro АТФ (100 мкмоль) на назальный цилиарный эпителий здоровых добровольцев ЧБР увеличивалась на 50–70%. Однако при хронических воспалительных процессах (например, при хроническом риносинусите) адаптационные возможности цилиарного эпителия снижаются, и такого прироста ЧБР при воздействии АТФ не отмечается [12].

Сигаретный дым

Сигаретный дым негативно влияет на состояние цилиарного эпителия и МЦК. P. L. Leopold и соавт. (2009) определили, что длина ресничек бронхиального эпителия у курильщиков на 15% короче, чем у некурящих, что может ухудшать МЦК у курильщиков [13]. В исследовании Е. Tamashiro и соавт. (2009) было выявлено дозозависимое нарушение цилиогенеза в культуре клеток респираторного эпителия под действием конденсата сигаретного дыма: у более чем 70% клеток реснички отсутствовали или были короче, чем в контрольной группе [14].

По наблюдениям Н. Zhou и соавт. (2009), ЧБР в соскобах слизистой оболочки носа у активных и пассивных курильщиков повышена по сравнению с ЧБР у людей, не подвергающихся воздействию сигаретного дыма. ЧБР у некурящих составила 7,28 ± 0,32 Гц, у пассивных курильщиков – 7,99 ± 0,35 Гц, у активных – 8,17 ± 0,44 Гц. В среднем ЧБР у людей, которые подвергались воздействию табачного дыма (активные или пассивные курильщики), была на 10–17% выше, чем ЧБР у некурящих. При воздействии конденсата табачного дыма на назальный эпителий in vitro ЧБР увеличивалась с 10,61 до 12,03 Гц [15]. Повышение ЧБР под действием табачного дыма может быть отнесено к защитным механизмам для максимально быстрого удаления патогенного фактора из дыхательных путей. Однако длительное воздействие табачного дыма приводит к истощению ресничек и в конечном итоге к нарушению работы мукоцилиарной системы.

Солевые растворы, минеральная вода

При оценке воздействия солевых растворов на цилиарный эпителий необходимо учитывать их осмолярность. Наиболее адекватной средой для эпителия являются физиологические изотонические растворы. В таких растворах соскоб реснитчатого эпителия остается жизнеспособным в течение нескольких часов. Изотонические растворы не оказывают повреждающего действия на эпителий, не угнетают ЧБР. Именно поэтому практически все доступные в настоящее время средства для промывания носа на основе морской воды или солевых растворов приведены к изотоническому состоянию. Физиологические солевые растворы (0,9%-ный NaCl, раствор Рингера и др.), а также изотонические растворы на основе морской воды при регулярном применении оказывают положительное воздействие на состояние цилиарного эпителия [1, 16]. Гипотонические (< 0,9%) и гипертонические (> 0,9%) солевые растворы могут повреждать структуру эпителия, негативно влиять на ЧБР [10, 17].

В последнее время необоснованно широкое распространение получили ингаляции минеральными водами в домашних условиях. Однако доступные бутилированные минеральные воды (например, «Ессентуки», «Нарзан» и др., в основном показанные при заболеваниях ЖКТ и почек) не предназначены для проведения ингаляций, тем более с помощью небулайзера. Лечебные воды подземных источников значительно различаются по минеральному составу, степени минерализации, рН, а следовательно, будут по-разному влиять на состояние респираторного эпителия. Бесконтрольное применение для ингаляций доступных минеральных вод без учета этих особенностей может привести к нежелательным последствиям. Исследований влияния минеральных вод на состояние цилиарного эпителия практически не проводилось.

Применение минеральных вод для ингаляций возможно только в отдельных регионах при наличии соответствующей по составу воды, на базе специализированных центров, где разработаны научно обоснованные методики, имеется большой практический опыт, жестко контролируются рН, стерильность, минеральный состав и температура воды.

Мелкодисперсный порошок целлюлозы

При длительном применении мелкодисперсного порошка целлюлозы (Назаваль) в течение шести недель у детей с аллергическими ринитами было показано статистически значимое улучшение показателей назального МЦК (с 39 до 18,15 минут). Улучшение МЦК происходило вследствие регенерации и нормализации эпителия слизистой оболочки носа [18].

Лекарственные средства

Известно, что целый ряд лекарственных препаратов, таких как местные анестетики и сосудосуживающие средства (деконгестанты), антигистаминные препараты, а также вспомогательные вещества, входящие в их состав (консерванты, стабилизаторы, антисептики), оказывают негативное воздействие на функцию ресничек [19].

Консерванты

Бензалкония хлорид, наиболее часто применяемый консервант в препаратах для эндоназального и ингаляционного применения, оказывает токсическое действие на реснитчатый аппарат эпителия. Показано, что он необратимо снижает ЧБР в культуре клеток назального эпителия уже в концентрации 0,005% [20–22]. Негативно влияют на функцию ресничек и другие консерванты: метил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, хлорбутол, хлорокрезол, тиомерсал, глицерин [23, 24].

Однако есть и такие консерванты, которые не обладают цилиотоксичными свойствами. Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и сорбат калия не оказывают существенного негативного действия на ЧБР и структуру назальных эпителиальных клеток человека [23, 25, 26].

Деконгестанты

Результаты исследований по изучению влияния местных сосудосуживающих средств на состояние цилиарного эпителия и МЦК нередко носят противоречивый характер. В большинстве исследований как in vitro, так и in vivo отмечается, что практически все местные деконгестанты снижают ЧБР вплоть до полной остановки их биения, и иногда это действие необратимое [27–29, 30]. Существующая по этому вопросу неоднородность данных связана с изучением разных препаратов в различных концентрациях, а также с содержанием в них консервантов.

Таким образом, при оценке цилиотоксичности местных деконгестантов необходимо учитывать не только действующие, но и входящие в состав препаратов вспомогательные вещества. Так, в исследовании Т. Deitmer и соавт. (1993) было показано, что препараты оксиметазолина и ксилометазолина, содержащие консерванты, вызывали существенное необратимое снижение ЧБР in vitro. Оксиметазолин без консервантов не оказывал негативного воздействия на реснички [31]. При обработке соскобов эпителия in vitro препараты ксилометазолина и оксиметазолина оказывают менее выраженное угнетающее действие на реснички по сравнению с препаратами нафазолина и тетризолина [24]. Аналогичные результаты получены в исследованиях in vivo. После применения назальных капель, содержащих ксилометазолин или оксиметазолин, у здоровых добровольцев ЧБР в соскобе снижалась постепенно, а двигательная активность ресничек прекращалась через 2–3 часа (в контрольной группе биение ресничек в соскобе наблюдалось в течение 5–6 часов). При использовании назальных капель, содержащих нафазолин, остановка биения ресничек происходила уже через 10–20 минут [1].

В целом, с учетом сложности оценки состояния цилиарного эпителия и трудности переноса данных из исследований in vitro на влияние препаратов в организме, следует отметить недостаточное количество исследований по данному вопросу. Кроме того, практически не изучалось действие этих препаратов на цилиарный эпителий у детей. Учитывая широкое применение препаратов данной группы, требуется проведение дальнейших исследований.

Антигистаминные препараты

В концентрации 0,1% дифенгидрамин обратимо уменьшал ЧБР в культуре назальных эпителиальных клеток на 45–69%, а в концентрации 1% вызывал необратимый цилиостаз [32]. При обработке назальных эпителиальных клеток in vitro раствором азеластина 0,1% ЧБР статистически значимо снижается – с 11,4 до 0,9 Гц [33, 34].

Для другого антигистаминного вещества, левокабастина, в исследованиях in vitro и in vivo не было выявлено существенных нарушений ЧБР и МЦК [35].

Стероиды

Стероиды обладают способностью восстанавливать нормальное соотношение реснитчатых и бокаловидных клеток в респираторном эпителии, способствуя восстановлению его структуры [36]. При длительном лечении воспалительных заболеваний респираторного тракта топические стероиды нормализуют двигательную активность цилиарного эпителия и восстанавливают МЦК. Этот эффект обусловлен купированием воспалительных изменений слизистой оболочки, которые и являются первопричиной возникших нарушений МЦК [37].

Наблюдаемое в некоторых исследованиях in vitro выраженное негативное влияние назальных топических стероидов на ЧБР может быть обусловлено входящими в состав препаратов консервантами с цилиотоксичными свойствами. Так, на культуре клеток назального эпителия было показано, что назальный спрей будесонида (содержащий в качестве консервантов не бензалкония хлорид, а менее токсичные пропил-п- и метил-п-гидроксибензоат) вызывает лишь незначительное снижение ЧБР, полностью обратимое после отмывания [38].

Другие препараты с противовоспалительным действием

В настоящее время для лечения синуситов широко используются комплексные препараты, в том числе фитопрепараты, принимаемые внутрь. Так, при изучении комбинированного фитопрепарата Синупрет было показано, что при назначении его пациентам с хроническим полипозным риносинуситом в течение 10 дней ЧБР назального эпителия увеличивается с 7,3 ± 2,9 до 9,6 ± 3,3 Гц (р > 0,05) [39]. Вероятно, этот эффект связан с уменьшением воспалительного процесса слизистой оболочки носа и восстановлением функции цилиарного эпителия.

Показано положительное действие фенспирида на двигательную активность цилиарного эпителия носа у больных в стадии восстановления после перенесенного острого синусита [40]. В течение 10 дней ЧБР увеличивалась с 2,1 ± 2,0 до 5,1 ± 2,0 Гц (р < 0,05). Таким образом, фенспирид приводит к ускорению восстановительных процессов после острого воспаления, а следовательно, способствует профилактике хронизации патологического процесса и развития осложнений [40].

Местные антисептики, дезинфицирующие средства

К группе антисептических и дезинфицирующих средств, использующихся для лечения ринитов, относится такой препарат, как Протаргол (серебра протеинат). После однократного эндоназального введения 1% раствора Протаргола здоровым добровольцам время МЦК по данным сахаринового теста существенно замедлялось – с 11,3 ± 3,3 до 19,3 ± 4 минут [30].

Адреномиметики и холинергические препараты

Практически для всех бета-агонистов было показано стимулирующее действие на ЧБР [19, 32, 41–43]. Этот эффект опосредуется повышением внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [44], однако в течение длительного времени, вероятно, может привести к истощению энергетических запасов клетки. Отмечено, что растворы эфедрина в концентрации 2,5–20 г/л стимулировали ЧБР культуры назального эпителия в течение 1–2 минут, а затем к 10‑й минуте наблюдения в растворах эфедрина в концентрации 10–20 г/л ЧБР достоверно снижалась по сравнению с контрольной группой (солевой раствор Хенкса) [45]. Ингибирующий эффект после стимуляции зависит от концентрации вещества. Концентрация эфедрина 5 г/л имеет максимальный стимулирующий эффект без выраженного последующего ингибирующего эффекта [46].

Холинергические препараты оказывают стимулирующее действие на реснички [19].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Данных о влиянии этой группы препаратов на МЦК крайне мало. У больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом зафирлукаст статистически значимо улучшал ЧБР после 2 недель приема препарата [47].

Анестетики

Лидокаин, широко применяемый для местной анестезии слизистой оболочки дыхательных путей, не оказывает отрицательного влияния на МЦК при соблюдении режима дозирования. После нанесения аэрозоля лидокаина на слизистую оболочку полости носа здоровым добровольцам ЧБР в соскобе эпителия не изменялась по сравнению с контрольной группой. Однако при обработке лидокаином назального эпителия in vitro в концентрации, в 3 раза превышающей использующуюся в клинической практике, отмечалось дозозависимое торможение биения ресничек вплоть до цилиостаза [48].

Антибиотики

Токсины многих бактерий оказывают ингибирующий эффект на жизнедеятельность ресничек. Некоторые антибиотики обладают способностью предотвращать негативное влияние бактериальных токсинов на реснички и/или восстанавливать нарушенную работу ресничек. На культуре клеток назального эпителия было показано протективное действие бацитрацина и клиндамицина по отношению к цилиарному эпителию при воздействии энтеротоксина Staphylococcus aureus и липополисахарида Pseudomonas aeruginosa, а также способность этих антибиотиков восстанавливать ЧБР после воздействия на цилиарный эпителий указанных токсинов [49].

Амоксициллин и ципрофлоксацин оказывают протективное действие по отношению к ЧБР в культуре клеток реснитчатого эпителия при негативном воздействии фильтратов культуры Haemophilus influenzae [50]. На культуре эпителия трахеи кролика было показано, что рокситромицин и эритромицин обладают способностью увеличивать ЧБР цилиарного эпителия через цАМФ-зависимые регуляторные пути (повышают внутриклеточную концентрацию цАМФ) [51, 52].

Некоторые антибиотики оказывают негативное влияние на реснички. Так, при нанесении офлоксацина на культуру клеток цилиарного эпителия in vitro отмечалось дозозависимое снижение ЧБР [53]. Антибиотик местного действия фузафунгин не оказывает негативного влияния на МЦК. У здоровых добровольцев после однократного применения фузафунгина в лечебной дозе эндоназально не отмечалось существенного изменения нормального времени МЦК [30, 54].

Противогрибковые препараты

Топические противогрибковые препараты амфотерицин В, клотримазол и итраконазол, которые в некоторых случаях могут использоваться в лечении хронического риносинусита, оказывают ингибирующий эффект на ЧБР назального эпителия in vitro. Чем выше концентрация, тем более выражено их негативное влияние на реснички вплоть до полной их остановки [53, 55]. В то же время имеются данные о том, что в низкой концентрации (0,1 мг/мл) амфотерицин В не снижал ЧБР назального эпителия in vitro [56].

Мукоактивные препараты

Основным направлением действия препаратов данной группы является оптимизация реологических свойств секрета дыхательных путей, что может способствовать восстановлению нарушенного МЦК. Однако, учитывая важную роль цилиарного аппарата эпителия в осуществлении МЦК, представляет интерес оценка влияния мукоактивных препаратов на частоту биения ресничек эпителия.

Ацетилцистеин. Данные о влиянии ацетилцистеина на ЧБР противоречивы. В некоторых исследованиях на животных [57, 58] было показано, что ацетилцистеин способен увеличивать ЧБР эпителия, в других исследованиях – что он существенно не влияет на ЧБР [58, 59]. Также имеются сведения и об угнетающем действии ацетилцистеина на ЧБР бронхиального и назального эпителия человека in vitro [60, 61]. В концентрации 20 мг/мл ацетилцистеин вызывал снижение ЧБР, а в концентрации 200 мг/мл – прекращал их биение. Однако этот эффект был полностью обратим при отмывании [61].

Карбоцистеин. Было показано, что при хроническом синусите карбоцистеин усиливает цилиарную активность эпителия [62].

Амброксол. В экспериментах на животных амброксол увеличивал ЧБР респираторного эпителия на 10,8% [63, 64]. Амброксол улучшает бронхиальный МЦК у больных астмой и хроническим бронхитом [65].

Гвайфенезин. В двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев прием гвайфенезина в дозе 400 мг 5 раз в сутки в течение 7 дней существенно не изменял ни ЧБР назального эпителия, ни время сахаринового теста [66].

Таким образом, при назначении любых лекарственных препаратов, особенно назальных и ингаляционных форм, при заболеваниях респираторного тракта следует принимать во внимание воздействие этих веществ на мукоцилиарную систему.