Фармакоэкономическая оценка лекарственных препаратов: что важно для практического врача

Рисунок. Некоторые международные непатентованные наименования, которые встречаются в «Оранжевой книге» FDA и присутствуют на рынке РФ: А – амоксициллин; Б – амоксициллин + клавулановая кислота; В – левофлоксацин

Клинико-экономический анализ – это методология сравнительной оценки качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения на основе комплексного взаимосвязанного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение. Комплексный клинико-экономический анализ результатов применения лекарственных средств, получивший в приложении к сфере лекарственного обеспечения название «фармакоэкономика», обязан своим появлением параллельному развитию двух наук: экономики здравоохранения и клинической эпидемиологии.

В последнее время наблюдается рост потребности в медицинской помощи, связанный с постарением населения (уже через 15–20 лет, по прогнозам, доля лиц пожилого и старшего возраста будет составлять 30%), научно-техническим прогрессом и растущими ожиданиями пациентов. В этой связи очевидна необходимость рационального использования ресурсов здравоохранения во всем мире. Несмотря на существенные различия в организации и финансировании здравоохранения в развитых странах, можно выделить несколько общих тенденций, определяющих формирование стратегии развития.

1. Ни одна страна мира не может удовлетворить все потребности населения в медицинских услугах.
2. Очевидно, что вред приносит как недостаток квалифицированной помощи, так и излишние процедуры без должных показаний.
3. Пациенты, как правило, не в состоянии адекватно оценить необходимость применения тех или иных вмешательств без помощи специалиста-медика, поэтому свободный доступ к специализированной помощи не способствует рациональному расходованию средств.

В связи с вышеизложенным в 1980-х гг. стала внедряться стратегия контроля за качеством оказания медицинской помощи. Развитие клинической эпидемиологии в последние 20 лет привело к появлению и закреплению в практике медицины, основанной на доказательствах. Существенную часть доказательств можно использовать не только на индивидуальном, но и на популяционном уровне при управлении здравоохранением. Так возникла новая стратегия принятия решений – управление, основанное на доказательствах. При этом научной основой для принятия решений становятся данные грамотно проведенных исследований с привлечением экономического анализа, психологии и других областей научного знания [1].

27 августа 2002 г. приказом Министерства здравоохранения РФ № 163 был утвержден отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения», цель которого – нормативное обеспечение реализации основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан и других нормативных правовых актов в области здравоохранения [2]. Данный отраслевой стандарт разработан для решения целого ряда задач.

1. Унификация подходов к проведению и использованию результатов клинико-экономических исследований.
2. Обеспечение безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых при проведении клинико-экономических исследований.
3. Охрана прав исследователей.
4. Обоснование выбора лекарственных средств и медицинских технологий для разработки нормативных документов, обеспечивающих их рациональное применение.
5. Унификация разработок базовых программ обязательного медицинского страхования.
6. Формирование взаимосвязанных клинических и экономических требований к эффективности, безопасности, совместимости и взаимозаменяемости медицинских вмешательств и критериев их оценки.
7. Научное обоснование разработки единой системы взаимосвязанных оценок клинических и экономических показателей эффективности медицинских услуг, установление научно обоснованных требований к их номенклатуре и объему.
8. Экономическое обоснование актуализации нормативных документов системы стандартизации в субъектах Российской Федерации, учреждениях здравоохранения, медицинских организациях.

За период с 2002 г. фармакоэкономические исследования стали неотъемлемой частью процесса комплексного изучения свойств лекарственного препарата. Помимо научного интереса к проведению подобного рода исследований, присутствовавшего на этапе становления методологии фармакоэкономики в РФ, клинико-экономический анализ стал иметь и практическое значение с точки зрения оценки возможности использования препарата в бюджетном здравоохранении при принятии управленческих решений.

Важным этапом на этом пути стал выход постановления Правительства РФ от 28 августа 2014 г. № 871 «Об утверждении Правил формирования переч­ней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». Впервые в нашей стране был утвержден документ, который регламентирует оценку свойств лекарственных препаратов, которые предполагается использовать в бюджетном здравоохранении. В данном постановлении приведены интегральные шкалы, на основании которых должна проводиться экспертиза безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата. Стало обязательным проведение клинико-экономической оценки исследований лекарственного препарата и обоснование полученных клинико-экономических характеристик. На основе последних оценивается целесообразность включения лекарственного препарата в ограничительные перечни, действующие на территории РФ. Чрезвычайно важно, что несоответствие препарата требованиям правительственного документа является абсолютным препятствием на пути его дальнейшего использования в бюджетном здравоохранении [3].

Таким образом, фармакоэкономические исследования приобретают все большую значимость как для производителей лекарственных препаратов, так и для их потребителей (плательщиков). Однако важно понимать, что фармакоэкономическая оценка – это не просто сравнение стоимости изучаемых лекарственных технологий, а попытка соотнести результаты медицинского вмешательства и затрат на его выполнение. Следовательно, примитивное сопоставление цен на лекарственные средства не имеет никакого отношения к фармакоэкономике. Это важно понимать, поскольку, к сожалению, зачастую при закупках лекарственных препаратов ответственные лица в лечебно-профилактических учреждениях ориентируются в основном на цену и соответственно приобретают самый дешевый генерик.

Генерики – это лекарственные препараты, которые утратили патентную защиту и производятся различными фармацевтическими фирмами. На первый взгляд, широкое использование генериков в медицинской практике – это благо, позволяющее при меньших материальных затратах оказать лекарственную помощь большему количеству пациентов, так как воспроизведенные лекарственные препараты всегда дешевле (иногда в десятки раз) оригинальных. Здесь возникает другой не менее важный вопрос – а все ли воспроизведенные препараты и оригинальные лекарственные средства взаимозаменяемы?

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), воспроизведенный лекарственный препарат (генерик) – это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным препаратом аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Рассматривая вопрос о взаимозаменяемости оригинальных и генерических препаратов, необходимо делать выбор обдуманно и осторожно. В руководстве ВОЗ по регистрационным требованиям, предъявляемым для определения взаимозаменяемости генерических лекарственных препаратов, указывается, что «невозможность гарантировать взаимозаменяемость (лекарственных препаратов) может нанести вред здоровью и безопасности пациентов». Генерик и оригинальный препарат должны быть терапевтически, то есть фармацевтически, эквивалентны, тогда можно ожидать, что они будут обладать одинаковым клиническим эффектом и одинаковым профилем безопасности.

На практике наиболее подходящим методом для подтверждения терапевтической эквивалентности является доказательство биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, которые производятся различными фармацевтическими фирмами, отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалент­ности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (то есть фармакологических свойств, например, расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам [4].

Итак, в соответствии с действующими регуляторными требованиями, производитель генерического препарата, в отличие от компании – производителя оригинального продукта, не обязан проводить длительные и дорогостоящие доклинические, токсикологические и клинические исследования. По стандартам Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA), два фармацевтически эквивалентных лекарственных средства (то есть содержащих одинаковое действующее вещество, в одинаковой дозе, с одинаковым путем введения) считаются биоэквивалентными, если величина абсорбции после назначения генерика находится в определенных допустимых пределах по отношению к изучаемому референтному продукту. Чтобы подтвердить гипотезу биоэквивалентности, величина показателей, характеризующих биодоступность генерического продукта (C_max, AUC), должна быть в пределах от 80 до 125% от величины изучаемого показателя для оригинального препарата. Важно понимать, что исследования биоэквивалентности проводятся на ограниченном числе (от 18 человек) здоровых добровольцев после однократного назначения лекарственного средства. Это существенно снижает ценность получаемых результатов, поскольку фармакокинетические параметры препарата у пациентов с определенной патологией после длительного применения могут существенно отличаться от таковых у здоровых лиц [5].

Таким образом, в силу целого ряда причин препараты с одним и тем же международным непатентованным наименованием могут иметь разные показатели эффективности и безопасности. Зная об этом, Министерство здравоохранения РФ планирует пересмотреть весь спектр лекарственных средств, оригинальных препаратов и их аналогов, последовательно вывести с рынка те из них, которые были зарегистрированы на основе ограниченных клинических исследований, без серьезной доказательной базы эффективности. При этом по каждому международному непатентованному наименованию будет выстроена линейка конкретных препаратов (торговых наименований) с аналогичными свойствами. Только в этом случае каждый пациент будет гарантированно обеспечен необходимыми эффективными, качественными и безопасными лекарственными средствами [6].

Наряду с эффективными и безопасными генериками, произведенными в полном соответствии со стандартами надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practic – GMP), существуют и генерики, качество которых вызывает у врачей сомнение. Однако подтверждение биоэквивалентности согласно нормативным документам далеко не всегда гарантирует тот же терапевтический эффект у генерика, что и у оригинального препарата. Чтобы быть уверенными в правильном выборе, наряду с исследованиями биоэквивалентности необходимы и другие исследования: клинической эффективности, безопасности, фармакоэкономической приемлемости использования данного лекарственного средства.

Для практического врача крайне важна информация о действительной терапевтической эквивалентности оригинального и генерического препаратов. Примером систематизации информации о терапевтической эквивалентности генериков является «Оранжевая книга» FDA (Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations). «Оранжевая книга» ежегодно переиздается и находится в свободном доступе в Интернете. В ней приведен перечень лицензированных FDA лекарственных препаратов с кодами их терапевтической эквивалентности, и любой врач в США может легко узнать код нужного ему рецептурного лекарственного препарата.

Все генерики в «Оранжевой книге» разделены на две категории: А и В. К категории А относены воспроизведенные препараты, терапевтическая эффективность которых сходна с рекомендуемыми ВОЗ для сравнения оригинальными препаратами. Категория В присвоена тем лекарственным средствам, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными оригинальным препаратам. Американская ассоциация врачей не рекомендует в качестве замены отпускать лекарственный препарат, которому FDA присвоило код В.

При выборе генерика в России приходится ориентироваться преимущественно на косвенные признаки. К ним можно отнести репутацию производителя в стране и мире, регистрацию препарата в других странах, прежде всего Северной Америки и Европейского Союза. Особую настороженность, по мнению экспертов ВОЗ, должны вызывать лекарственные средства, которые не зарегистрированы в стране производителя. С недоверием следует относиться и к фармацевтическим компаниям, работающим только в узком географическом регионе, особенно не в стране производителя.

Необходимо проявлять настороженность и в отношении очень низкой цены генерика. В себестоимости производства генериков примерно половина затрат приходится на субстанцию, поэтому многие производители пытаются закупить дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме – странах, являющихся, по данным ВОЗ, основными поставщиками фальсифицированной фармацевтической продукции в мире. Качество таких субстанций часто бывает крайне низким из-за того, что при их производстве используются измененные методы синтеза, приводящие к образованию токсичных примесей, продуктов деградации и т.д. Для выявления этих нарушений требуется химико-аналитическая экспертиза субстанции. Следует отметить, что почти половина лекарственных средств, выпускаемых в странах СНГ, произведена на основе китайских субстанций. В 2005 г. объем импорта китайских лекарственных субстанций в Россию удвоился по сравнению с 2004 г. и составил 24,5 млн долларов.

К объективным показателям можно отнести наличие сертификатов GMP и сертификатов соответствия монографиям Европейской или Американской фармакопеи и самое главное – наличие доказательств терапевтической эффективности и безопасности генерика. В качестве примера подобных воспроизведенных препаратов можно привести лекарственные средства компании «Сандоз». Данный производитель выпускает лекарственные средства на современном лицензированном производстве, они давно и широко известны своими качественными характеристиками практическим врачам, и, что немаловажно, FDA в «Оранжевой книге» присвоило генерикам компании «Сандоз» (в частности, амоксициллину/клавуланату и левофлоксацину) категорию А (рисунок).

Крайне важно создать в Рос­сийской Федерации централизованную базу данных для врачей и провизоров о взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности генериков позволила бы специалистам уверенно использовать взаимозаменяемые лекарства, принимая во внимание их экономические преимущества, что способствовало бы повышению качества медицинского обслуживания населения РФ.

Количество непатентованных препаратов на мировом и отечественном фармацевтических рынках с каждым годом увеличивается. Однако не следует переоценивать экономические соображения и проблему дефицита средств в фондах социального и медицинского страхования и считать, что эти факторы важнее, чем здоровье пациентов, которое зависит от безопасности лекарственных средств. Оригинальные препараты снова и снова будут противопоставляться генерикам и сопровождаться поисками аргументов pro et contra. Однако конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов, на результатах анализа их биологической и терапевтической эквивалентности.

Организация обсервационных ретро- и проспективных исследований генериков для выявления резистентности к лечению и развития нежелательных побочных реакций будет способствовать повышению эффективности и безопасности терапии.

Таким образом, использование генериков в клинической практике только тогда будет благом, когда воспроизведенный препарат будет обладать теми же свойствами, что и бренд. Если при этом фармакоэкономические характеристики генерика, полностью эквивалентного оригинальному препарату, будут лучше, чем у бренда, использование воспроизведенных препаратов будет полезно как для больного, так и для всего здравоохранения.