Фармакоэкономические аспекты терапии сахарного диабета 2 типа ингибитором дипептидилпептидазы-4 линаглиптином

Таблица 1. Стоимость месячного курса терапии ингибиторами ДПП-4

Рис. Модель возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа

Таблица 2. Эффективность затрат на линаглиптин в монотерапии*

Таблица 3. Эффективность затрат на линаглиптин в монотерапии у пациентов с непереносимостью метформина*

Таблица 4. Эффективность затрат на линаглиптин в комбинации с метформином*

Таблица 5. Эффективность затрат на линаглиптин в комбинации с метформином*

Таблица 6. Эффективность дополнительных затрат на линаглиптин при назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины

Таблица 7. Эффективность дополнительных затрат на линаглиптин при назначении в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

Таблица 8. Эффективность затрат на линаглиптин в комбинации с пиоглитазоном у пациентов с СД 2 типа, не контролируемым на монотерапии пиоглитазоном

Таблица 9. Эффективность затрат на линаглиптин (анализ чувствительности, цена линаглиптина с учетом 25%-ной оптовой надбавки – 1979 руб. за таб. 5 мг № 30)

Заболеваемость СД 2 типа неуклонно возрастает. Помимо широко назначаемых лекарственных средств (метформин, производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды) в терапии СД 2 типа в настоящее время используются препараты, обладающие инкретиновой активностью, в том числе ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Безусловно, основная цель применения сахароснижающих препаратов – обеспечение контроля гликемии. Снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% статистически достоверно уменьшает вероятность развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркта миокарда (ИМ) – на 14%, инсульта – на 12% [1]. Кроме того, изменяется и вероятность летального исхода при развитии осложнений. Так, по результатам исследования UKPDS 66, увеличение уровня HbA1c на 1% приводит к достоверному росту вероятности летального исхода при ИМ на 17%, а при мозговом инсульте – на 37% [2].

Ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин) характеризуются низким риском гипогликемии, не влияют на массу тела и имеют потенциальный протективный эффект в отношении бета-клеток поджелудочной железы. Как показал метаанализ клинических испытаний, на сегодняшний день невозможно выявить различия в гипогликемической активности препаратов, относящихся к данному классу [3], в связи с чем выбор может быть обусловлен минимальной стоимостью препарата. При этом стоимость вилдаглиптина, саксаглиптина и линаглиптина практически одинакова (табл. 1).

Впрочем, существуют значительные различия в фармакокинетике ингибиторов ДПП-4: при терапии ситаглиптином, саксаглиптином и вилдаглиптином необходима коррекция дозы препарата у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, тогда как при терапии линаглиптином коррекции дозы не требуется [4]. Это преимущество может иметь существенное значение в реальной клинической практике, в связи с чем ряд экспертов считают, что линаглиптин характеризуется оптимальным соотношением гипогликемической активности и фармакокинетических характеристик среди ингибиторов ДПП-4 [4].

Помимо клинической эффективности, переносимости и безопасности важнейшая характеристика любой стратегии лечения – ее экономическая приемлемость. Целью данного исследования являлась оценка эффективности затрат на ингибитор ДПП-4 линаглиптин (Тражента). Клинико-экономический анализ был проведен с использованием марковской модели, построенной с помощью программы TreeAge Pro (рис.). При построении модели учитывали, что у мужчин с диабетом вероятность ИМ и инсульта выше по сравнению с общей популяцией в 3,7 и 4,4 раза соответственно. У женщин с диабетом вероятность ИМ в среднем в 6,1 раз, а инсульта – в 5,8 раз выше по сравнению с общей популяцией [5]. Анализ проведен на период дожития 55-летних пациентов.

Схемы лечения СД 2 типа претерпевают достаточно быстрые изменения по причине активной разработки и внедрения на рынок новых лекарственных средств. В связи с этим при моделировании предполагалось, что терапия линаглиптином осуществляется в течение 5 лет, после чего терапия и прогноз пациентов в группах сравнения одинаковы. При анализе учитывали только влияние терапии на вероятность развития ИМ и инсульта. Поскольку стоимость средств контроля гликемии не различалась в группах сравнения, на амбулаторном этапе учитывались только затраты на лекарственные средства. Стоимость препаратов соответствовала средневзвешенной оптовой стоимости упаковки по Санкт-Петербургу на 10.07.2012 (www.pharmindex.ru), стоимость линаглиптина в базовом варианте анализа составляла 1742 руб. за упаковку таблеток 5 мг № 30, что соответствует предполагаемой зарегистрированной цене препарата в случае его включения в Перечень ЖНВЛП (1439,46 руб.) с учетом НДС и 10%-ной торговой надбавки. 

При проведении анализа чувствительности оценивали также эффективность затрат на линаглиптин при торговой надбавке, равной 25%. Стоимость терапии острого ИМ и инсульта соответствовала единому тарифу на медицинскую помощь, оказываемую в медицинских учреждениях стационарного типа для взрослого населения, в объеме Территориальной программы обязательного медицинского страхования по Санкт-Петербургу на 2012 г. [6]. Величина затрат и продолжительность жизни дисконтировались на 3,5% в год. Изменение смертности пациентов в общей популяции в зависимости от возраста соответствовало таблицам продолжительности жизни по России [7].

Оценка эффективности затрат на линаглиптин в монотерапии

Результаты двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования показали, что у пациентов с исходным уровнем HbA1c < 7,5–8% линаглиптин в дозе 5 мг/сут обеспечивает через 24 недели терапии снижение HbA1c на 0,55–0,57%, у пациентов с исходным уровнем HbA1c 8–9% – на 0,71%, при исходном уровне HbA1c > 9% – на 1,01%. Вероятность снижения HbA1c на ≥ 0,5% через 24 недели была достоверно выше в группе линаглиптина по сравнению с плацебо (47,1 и 19,0% соответственно, отношение шансов (ОШ) – 4,2; р < 0,0001). Частота гипогликемии в группах линаглиптина и плацебо не различалась [8].

Анализ, проведенный с учетом результатов UKPDS 35 и 66 [1, 2], показал, что у пациентов с исходным уровнем HbA1c < 7,5–8% терапия линаглиптином в течение 5 лет обеспечит предотвращение 8 нефатальных ИМ, 10 нефатальных инсультов и 29 летальных исходов на 1000 пациентов. У пациентов с исходным уровнем HbA1c 8–9% терапия линаглиптином обеспечит за 5 лет лечения предотвращение 12 нефатальных ИМ, 11 нефатальных инсультов и 37 летальных исходов на 1000 пациентов. У пациентов с исходным уровнем HbA1c > 9% терапия линаглиптином за 5 лет позволит предотвратить 15 нефатальных ИМ, 18 нефатальных инсультов и 50 летальных исходов на 1000 пациентов.

Результаты оценки эффективности затрат на линаглиптин в монотерапии представлены в таблице 2 [8]. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), если коэффициент «затраты/эффективность» не превышает величины валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения, медицинское вмешательство может рассматриваться в качестве экономически высокоэффективного и должно широко применяться в реальной клинической практике. Кроме того, с экономической точки зрения приемлемы вмешательства, для которых коэффициент «затраты/эффективность» не превышает утроенной величины ВВП на душу населения [9]. В России ВВП на душу населения, по данным за 2011 г., составляет 380 тыс. руб. (www.gks.ru). 

Таким образом, назначение пациентам с СД 2 типа линаглиптина является не только клинически, но и экономически оправданным, причем у пациентов с исходным уровнем НbA1с ≥ 8% терапия линаглиптином является экономически высокоэффективным вмешательством, по критериям ВОЗ. Достаточно близкие результаты по гипогликемической эффективности линаглиптина в монотерапии у пациентов с непереносимостью метформина из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (93% включенных в исследование пациентов) или при наличии противопоказаний к терапии метформином из-за нарушения функции почек (7% пациентов) были получены в рандомизированном двойном слепом 18-недельном исследовании [10]. Значение показателя исходного уровня HbA1c было равно 8,09%, через 18 недель различие в уровне HbA1c в группах сравнения составило 0,57% (р < 0,0001) [10]. 

Гипогликемия выявлялась у 2 пациентов (1,3%) в группе линаглиптина, в группе плацебо эпизоды гипогликемии отсутствовали. Эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечалось, влияния на массу тела терапия не оказывала. Результаты оценки эффективности затрат на линаглиптин, проведенной на основе данного исследования, оказались близки к результатам, полученным на основе данных исследования [8] (табл. 3). При этом прогнозируемый эффект терапии 1000 пациентов в течение 5 лет предполагает предотвращение 8 нефатальных ИМ, 10 нефатальных инсультов и 29 летальных исходов.

Оценка эффективности затрат на линаглиптин в комбинации с метформином

В 24-недельном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании, включившем пациентов с HbA1c 7,0–10,0% из 82 центров в 10 странах, при добавлении линаглиптина в дозе 5 мг/сут к текущей терапии метформином в дозе ≥ 1500 мг/сут отмечено снижение HbA1c на 0,64% через 24 недели. Исходный уровень HbA1c составил в среднем 8,1%. В ходе исследования отмечена частота гипогликемии, равная 0,6% в группе линаглиптина и 2,8% в группе плацебо. Масса тела снизилась на 0,5 кг в группе плацебо и на 0,4 кг в группе линаглиптина.

Анализ показал, что терапия линаглиптином в течение 5 лет обеспечит предотвращение 10 нефатальных ИМ, 11 нефатальных инсультов и 32 летальных исходов на 1000 пациентов. Результаты оценки эффективности затрат на линаглиптин в комбинации с метформином представлены в таблице 4 [11]. Близкие результаты были получены при проведении анализа на основе другого двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, в котором было показано, что добавление линаглиптина к метформину как в низких (500 мг 2 раза в сутки), так и в высоких (1000 мг 2 раза в сутки) дозах обеспечивает дополнительное снижение HbA1c на 0,5–0,6% [12]. Частота гипогликемии в группах комбинированной терапии «метформин + линаглиптин» и монотерапии метформином не различалась (1,7% и 2,4% соответственно). Статистически достоверное изменение массы тела отсутствовало при моно- и комбинированной терапии метформином.

В соответствии с результатами проведенного анализа терапия линаглиптином в течение 5 лет обеспечит предотвращение 7 нефатальных ИМ, 9 нефатальных инсультов и 25 летальных исходов на 1000 пациентов. Эффективность затрат на линаглиптин находится в пределах, приемлемых для бюджетного здравоохранения (табл. 5) [12]. Чаще всего при неэффективности монотерапии метформином к нему добавляются препараты сульфонилмочевины. Предпочтение отдается производным сульфонилмочевины 2-го поколения, которые могут назначаться один раз в день и в меньшей степени способны вызывать гипогликемию по сравнению с глибенкламидом [13].

Обсервационное исследование, осуществленное в Италии, показало, что после корректировки по возрасту, полу и факторам риска трехлетняя смертность при терапии глибенкламидом оказалась в 2,09 раза выше, чем при терапии гликлазидом или глимепиридом [14]. При этом терапия глибенкламидом или глипизидом увеличивает риск развития ишемической болезни сердца у пациентов с СД 2 типа по сравнению с терапией гликлазидом или глимепиридом [15]. Таким образом, глимепирид и гликлазид могут рассматриваться в качестве наиболее эффективных препаратов класса производных сульфонилмочевины, существенно снижающих сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с СД 2 типа.

Метаанализ клинических испытаний показал, что ингибиторы ДПП-4 при назначении в комбинации с метформином несколько уступают комбинации препаратов сульфонилмочевины с метформином по гипогликемической активности (снижение HbA1c в последнем случае на 0,07% (0,03–0,11%) выше) [3]. Тем не менее существуют клинические данные, демонстрирующие, что не всегда препараты, существенно снижающие уровень HbA1c, оказывают позитивное влияние на частоту сердечно-сосудистых осложнений [16, 17]. Таким образом, несмотря на то что снижение HbA1c является одной из важнейших суррогатных точек при оценке эффективности гипогликемических препаратов, лишь исследования с использованием жестких конечных точек могут позволить однозначно говорить о преимуществах того или иного препарата.

В связи с этим крайне важны результаты двухлетнего сравнительного двойного слепого исследования, показавшего, что линаглиптин в дозе 5 мг/сут обеспечивает сопоставимое с глимепиридом в дозе 1–4 мг/сут снижение уровня HbA1c (0,16% и 0,36% соответственно; различие 0,20%; 0,09–0,30%) (оба препарата назначались в комбинации с метформином), но при этом частота сердечно-сосудистых осложнений статистически достоверно снижается в группе линаглиптина по сравнению с глимепиридом (относительный риск – 0,46; р = 0,0213) [18].

Гипогликемия отмечалась при терапии линаглиптином реже, чем при терапии глимепиридом (7,5% и 36,1% соответственно). Тяжелая гипогликемия отмечалась при терапии линаглиптином менее чем у 1% пациентов, при терапии глимепиридом – у 2% [18]. Масса тела при терапии глимепиридом увеличилась за 2 года терапии в среднем на 1,3 кг, тогда как при терапии линаглиптином масса тела за этот же период снизилась в среднем на 1,4 кг [18]. При терапии линаглиптином в течение 2 лет достоверно различалась частота нефатальных инсультов (относительный риск при терапии линаглиптином – 0,27; р = 0,03) и была выявлена тенденция к снижению частоты нефатальных ИМ (относительный риск при терапии линаглиптином – 0,60; р = 0,31).

Возможно, отчасти выявленные различия были обусловлены отсутствием влияния линаглиптина на массу тела, поскольку увеличение индекса массы тела на 1 приводит к увеличению риска инсульта на 6% [19]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало дополнительные преимущества комбинации «линаглиптин + метформин» в терапии СД 2 типа по сравнению с комбинацией препаратов сульфонилмочевины и метформина, не зависящие от гипогликемической активности линаглиптина.

Оценка эффективности затрат на линаглиптин в комбинации с производными сульфонилмочевины

Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование показало, что линаглиптин в комбинации с производными сульфонилмочевины обеспечивает через 18 недель терапии дополнительное снижение HbA1c на 0,47% (р < 0,0001) [20]. Частота гипогликемии составила 5,6 и 4,8% в группе линаглиптина и плацебо соответственно. Изменений массы тела в процессе терапии выявлено не было. Предполагаемый эффект терапии линаглиптином в течение 5 лет выражается в 7 предотвращенных нефатальных ИМ, 8 предотвращенных нефатальных инсультах и 24 предотвращенных летальных исходах на 1000 пациентов. Как показал анализ, эффективность затрат на терапию линаглиптином в комбинации с производными сульфонилмочевины составляет 555,6 тыс. руб. / дополнительный год жизни, то есть находится в допустимых для российского бюджетного здравоохранения пределах (табл. 6).

Оценка эффективности затрат на линаглиптин в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование включало пациентов с неконтролируемым СД 2 типа (HbA1c 7,0–10,0%) при комбинированной терапии «метформин + производные сульфонилмочевины». Через 24 недели после добавления линаглиптина в дозе 5 мг/сут к текущей терапии уровень HbA1c снизился на 0,62% [21]. Тяжелая гипогликемия отмечалась у 2,7% пациентов в группе линаглиптина и у 4,8% пациентов в группе плацебо. Существенного изменения массы тела в группах сравнения не отмечалось.

Результаты моделирования показывают, что терапия линаглиптином в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины в течение 5 лет позволит предотвратить дополнительно 9 нефатальных ИМ, 11 нефатальных инсультов и 32 летальных исхода на 1000 пациентов. При этом линаглиптин, назначаемый в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины, характеризуется приемлемым для бюджетного здравоохранения в РФ коэффициентом «затраты/эффективность» (табл. 7).

Оценка эффективности затрат на линаглиптин в комбинации с пиоглитазоном у пациентов с отсутствием контроля диабета на монотерапии пиоглитазоном

Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование показало, что через 24 недели после начала терапии линаглиптин в комбинации с пиоглитазоном обеспечивает статистически достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина на 0,51% по сравнению с монотерапией пиоглитазоном (р < 0,0001) [22]. Эпизоды гипогликемии отмечались у 1,2% пациентов в группе линаглиптина и отсутствовали в группе плацебо. Эпизоды тяжелой гипогликемии отсутствовали в обеих группах сравнения. Масса тела пациентов увеличивалась в обеих группах сравнения (на 2,3 кг в группе «пиоглитазон + линаглиптин» и на 1,2 кг в группе «пиоглитазон + плацебо»; различие на 1,1 кг; р = 0,014).

В соответствии с результатами моделирования линаглиптин в комбинации с пиоглитазоном обеспечит при терапии 1000 пациентов в течение 5 лет предотвращение 8 нефатальных ИМ, 9 нефатальных инсультов и 26 летальных исходов по сравнению с монотерапией пиоглитазоном. Проведенная оценка показала, что комбинация «пиоглитазон + линаглиптин» характеризуется приемлемым коэффициентом «затраты/эффективность» (табл. 8).

Помимо высокой клинической эффективности и приемлемой эффективности затрат линаглиптин характеризуется хорошей переносимостью. Метаанализ плацебоконтролируемых клинических испытаний показал, что частота отказа от терапии линаглиптином по любой причине имеет тенденцию к снижению по сравнению с плацебо (ОШ – 0,89; 0,50–1,59); вероятность возникновения любых побочных эффектов не отличается от плацебо (ОШ – 1,00; 0,91–1,10); не различается и частота серьезных побочных эффектов (ОШ – 0,96; 0,60–1,53) [23].

Поскольку оптовая торговая надбавка для препаратов, не входящих в Перечень ЖНВЛП, может варьировать в достаточно широких пределах, при проведении анализа чувствительности оценивали влияние на эффективность затрат увеличения торговой надбавки до 25%. Результаты анализа (табл. 9) показали, что и в этом случае коэффициент «затраты/эффективность» находится в допустимых для российского бюджетного здравоохранения пределах.