Фармакотерапия А-стрептококкового тонзиллита как основа первичной профилактики ревматической лихорадки
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Острый тонзиллит (ангина)* характеризуется воспалением одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца (чаще – небных миндалин) и принадлежит к числу широко распространенных инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.
Наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита является бета-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes, БГСА). Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки групп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского – Плаута – Венсана), крайне редко – микоплазмы и хламидии [1].
БГСА передается воздушно-капельным путем. Вероятность заражения увеличивается при высокой обсемененности и тесном контакте. Источниками инфекции являются больные и (реже) бессимптомные носители. Характерна высокая скорость распространения инфекции, особенно в организованных коллективах. Поражаются преимущественно дети в возрасте 5–15 лет и лица молодого возраста. Точные данные официальной статистики по БГСА-инфекциям отсутствуют. Однако, как свидетельствуют результаты американских исследований, практически каждый ребенок, достигший 5-летнего возраста, имеет в анамнезе перенесенную БГСА-инфекцию глотки, а в возрасте 13 лет количество эпизодов заболевания достигает трех [2]. При этом прямые и косвенные расходы, связанные с каждым случаем БГСА-тонзиллита/фарингита, составляют 205 долл. США. При экстраполяции этих данных на все население США сумма указанных затрат колеблется от 224 млн до 539 млн долл. США ежегодно [3].
Вся имеющаяся на сегодня информация свидетельствует о том, что по крайней мере в ближайшие несколько десятилетий человечество не сможет избавиться от стрептококка этой группы. Более того, проведенный В.Д. Беляковым эпидемиологический анализ показал, что в конце ХХ века появилась и распространяется новая высоковирулентная агрессивная модификация БГСА-инфекции, которая, судя по ее биологическим характеристикам, способна проявить такую же мощь, как и в начале ХХ века [4].
Данное предположение уже нашло свое подтверждение. В середине 1980-х гг. в США, стране с наиболее благоприятными медико-статистическими показателями, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ) среди детей и молодых людей. Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой доход которых превышал средний по стране (то есть у них было отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что в большинстве случаев диагноз ОРЛ был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин этой вспышки заболевания далеко не последнюю роль сыграл и так называемый врачебный фактор. Как оказалось, многие молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали о профилактическом значении пенициллина и часто вообще не имели представления о том, что при БГСА-тонзиллитах/фарингитах нужно применять антибиотики.
В конце 1980-х – начале 1990-х гг. из США и ряда стран Западной Европы стали поступать сообщения о чрезвычайно тяжелой инвазивной БГСА-инфекции, протекающей с гипотензией, коагулопатией и полиорганной недостаточностью. Для обозначения этого состояния был предложен термин «синдром стрептококкового токсического шока» (strepto-coccal toxic shock-like syndrome) по аналогии со стафилококковым токсическим шоком. И хотя основными «входными воротами» для этой угрожающей жизни инфекции служили кожа и мягкие ткани, в 10–20% случаев заболевание ассоциировалось с первичным очагом, локализующимся в лимфоидных структурах носоглотки. Более того, при анализе инвазивных БГСА-инфекций в США в 1985–1992 гг. установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ и синдромом токсического шока стрептококкового генеза были очень схожими как по времени, так и по амплитуде (рис. 1) [5].
Клиническая картина БГСА-тонзиллита хорошо известна и представлена в ряде публикаций, доступных для российских врачей [6–8]. В рамках этой статьи хотелось бы еще раз подчеркнуть, что диагноз БГСА-тонзиллита должен быть подтвержден микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. Однако культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от БГСА-носительства, а современные экспресс-тесты, несмотря на их высокую специфичность, отличаются сравнительно низкой чувствительностью, то есть отрицательный результат диагностики не исключает стрептококковую этиологию заболевания.
В настоящее время канадскими авторами [9] разработан и апробирован на большой группе пациентов клинический алгоритм, позволяющий при первом осмотре больного предположить наличие БГСА-инфекции глотки и, соответственно, решить вопрос о назначении эмпирической антимикробной терапии при невозможности выполнения микробиологического исследования (табл. 1).
Учитывая возможность спонтанного купирования клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и выздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и т.д.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и даже вредным для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.
На сегодняшний день истинные причины упомянутого «возрождения» высоковирулентной БГСА-инфекции остаются полностью не раскрытыми. В связи с этим точный диагноз и обязательная рациональная антибиотикотерапия БГСА-тонзиллита (в том числе его малосимптомных форм) стали играть еще более важную роль как в контроле за распространением этих инфекций, так и в профилактике осложнений.
К одной из первых публикаций об успешном применении пенициллина G (бензилпенициллина) при БГСА-инфекции относится датированная 1948 г. работа из Дании [10]. Однако истинная значимость пенициллина была установлена несколькими годами позже в исследованиях, выполненных с привлечением солдат-новобранцев одной из баз ВВС США в штате Вайоминг. При этом частота развития ОРЛ среди лиц, пролеченных по поводу ангины депо-формой пенициллина G, была в 23 (!) раза меньше по сравнению с группой, не получавшей лечение [11].
В конце 1950-х гг. в клиническую практику была внедрена кислотоустойчивая лекарственная форма препарата (пенициллин V, феноксиметилпенициллин), что позволило проводить успешную терапию БГСА-инфекций глотки путем перорального приема антибиотика. В дальнейшем эффективность и безопасность пенициллинов были подтверждены в многочисленных клинических исследованиях с включением большого количества пациентов (детей и взрослых).
Несмотря на то, что БГСА по-прежнему сохраняет чувствительность к бета-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота случаев неэффективности пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 24–30% и даже достигает 38% (рис. 2). В качестве возможных причин этого явления называются следующие.
- Низкая комплаентность больных. Известно, что более чем у половины пациентов на 4-й день болезни исчезает лихорадка и боль в горле, а к концу 6-х суток клиническая симптоматика БГСА-тонзиллита купируется практически полностью. В связи с этим многие больные самостоятельно прекращают прием антибиотика. По имеющимся данным, при назначении стандартной 10-дневной схемы пенициллинотерапии на 9-е сутки продолжали прием препарата всего лишь 8% больных [18]. Более того, анализ причин упомянутой вспышки ОРЛ в США позволил выявить, что в 10–15% случаев пациенты не соблюдали сроки лечения пенициллином предшествовавшей заболеванию БГСА-инфекции глотки.
- Гидролиз пенициллина специфическими ферментами бета-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами ко-патогенами (S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин при хроническом тонзиллите. Известно, что у здоровых лиц миндалины в норме колонизированы ротоглоточной микрофлорой, представляющей около 100 различных видов микробов-комменсалов. При наличии хронического воспалительного процесса в миндалинах и под влиянием антибиотиков (особенно пенициллина) состав оральной флоры претерпевает изменения, выражающиеся в увеличении числа штаммов бактерий, способных продуцировать беталактамазы (феномен селективного прессинга). Показано, что к концу XX века частота выявляемости ко-патогенов, продуцирующих бета-лактамазы, у детей с хроническим рецидивирующим тонзиллитом повысилась до 94% (рис. 3) [19].
- Реинфицирование БГСА. Риск реинфекции особенно велик в закрытых и полузакрытых коллективах (детские сады, школы, училища, дневные стационары и т.д.). Сообщают, что реинфекция может развиваться при контакте как с инфицированным лицом, так и с контаминированными предметами. Среди 104 детей, получивших 10-дневный курс пенициллина по поводу БГСА-тонзиллита, А-стрептококки были выделены повторно на съемных ортодонтических приспособлениях (19% случаев) и на зубных щетках (11% случаев). Авторы делают вывод о том, что упомянутые предметы, вероятно, могут быть источником реинфекции у некоторых больных [20].
- Нарушение колонизационной резистентности. Альфа-стрептококки, являющиеся представителями сапрофитной микрофлоры глотки, защищают последнюю от колонизации БГСА. Показано, что после курса антибиотикотерапии у больных, ротоглотку которых колонизировали альфа-стрептококками (в виде орального спрея), отмечалась более низкая частота рецидивов БГСА-тонзиллита, чем в контрольной группе (2 и 23% соответственно) [21]. Следовательно, бактерицидное действие пенициллина на альфа-гемолитические стрептококки может нарушить этот протективный механизм.
- Носительство БГСА. Растущее число неудач пенициллинотерапии может быть отражением увеличения в популяции численности носителей БГСА – лиц, у которых ротоглотка колонизирована А-стрептококками, но клинические симптомы инфекции отсутствуют. По данным метаанализа, частота асимптомного БГСА-носительства среди детей колебалась от 3 до 26%, составляя в среднем 12% [22].
- Феномен интернализации. В ряде исследований показано, что БГСА, являющиеся по сути внеклеточными патогенами, могут проникать внутрь эпителиальных клеток слизистой оболочки дыхательных путей и таким образом быть защищенными от действия бета-лактамных антибиотиков [23, 24].
Как видно из таблицы 2, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора при лечении острых форм БГСА-тонзиллита. Оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь более высокой биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно).
Назначение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА-тонзиллита, а также инфекций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным в связи с неудовлетворительными фармакокинетическими характеристиками препарата, в первую очередь с низкой биодоступностью.
Применение феноксиметилпенициллина представляется оправданным только у больных младшей возрастной группы, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, которая обеспечивается благодаря контролю со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.
Назначение однократной инъекции бензатин-пенициллина целесообразно в следующих ситуациях:
- низкая исполнительность больных;
- ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников;
- неблагоприятные социально-бытовые условия (фактор скученности);
- вспышки БГСА-инфекции в организованных коллективах;
- невозможность перорального приема препарата.
Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А-стрептококковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.
При непереносимости бета-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин), которые по противострептококковой активности сопоставимы с пенициллином. Эти препараты также обладают способностью создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции и хорошей переносимостью. Применение эритромицина – первого представителя антибиотиков данного класса – в настоящее время значительно сократилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто по сравнению с другими макролидами вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.
Следует отметить, что в конце XX века из Японии и ряда стран Европы стали поступать сообщения о возрастании уровня резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам. В настоящее время приобретенная устойчивость БГСА к эритромицину распространена достаточно широко, в отдельных европейских регионах она превышает 40% (рис. 4) [25–32]. Основные механизмы устойчивости (метилирование и активное выведение) представлены примерно в равной степени. На примере Финляндии было показано, что эта резистентность является управляемым процессом (рис. 5) [33]. После того, как устойчивость БГСА к макролидам в этой стране достигла 19%, органы здравоохранения предприняли ряд административных мер и провели широкую разъяснительную кампанию среди населения. Это привело к двукратному снижению потребления макролидов и, как следствие, двукратному снижению частоты штаммов БГСА, устойчивых к упомянутым антибиотикам. В России резистентность БГСА к макролидам колеблется от 4,8 (Центральный регион) до 14% (Урал) [32].
В литературе имеются сообщения о высокой эффективности 5-дневных курсов кларитромицина [34], цефуроксима [35], цефиксима [36] и других антибиотиков при лечении БГСА-тонзиллита у детей и взрослых. Однако результаты этих исследований еще не получили официального признания со стороны контролирующих организаций и, по мнению экспертов, должны быть подтверждены в ходе дальнейших крупномасштабных исследований с тщательной микробиологической верификацией и серологическим типированием выделенных БГСА-штаммов.
Антибиотики-линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) также обладают высокой про-тивострептококковой активностью, но их назначают при БГСА-тонзиллите только в слу-чае непереносимости как бета-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Среди пациентов, ротоглотка которых колонизирована резистентными к пенициллинам альфа-стрептококками, – немалое количество больных (в том числе оперированных по поводу ревматических пороков сердца), перенесших протезирование клапана (-ов) сердца или его (их) реконструкцию с применением протезного материала. Именно поэтому у данной категории больных линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.
Как уже указывалось, при наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными це-фалоспоринами II поколения (цефуроксим аксетил), а при непереносимости бета-лактамных антибиотиков – линкозамидами (табл. 3). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда в случаях неэффективной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпени-циллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100-процентную элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.
Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола (бисептола) и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано в связи с высоким уровнем резистентности и, следовательно, низкими показателями эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не обосновано по причине низкой исходной противострептококковой активности этих препаратов.
Появление в последние годы новых антибактериальных средств позволило существенно расширить возможности антимикробной терапии БГСА-тонзиллита, однако это не решило данную проблему полностью. В связи с этим многие исследователи возлагают большие надежды на противострептококковую вакцину. Недавно были опубликованы первые данные клинических испытаний 26-валентной вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов так называемых ревматогенных штаммов БГСА, которые не вступают в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Результаты исследований с участием 30 здоровых добровольцев показали, что созданная рекомбинантная вакцина против А-стрептококка стимулирует иммунный ответ без каких-либо признаков токсичности. По мнению создателей, она способна обеспечивать защиту против большинства А-стрептококковых штаммов, в том числе вызывающих острый тонзиллит, синдром стрептококкового токсического шока и некротизирующий фасциит [37].
Данные результаты вселяют определенный оптимизм, но при этом возникает как минимум один вопрос: не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы пациента к первичной или повторной атаке ОРЛ? Ответ, по всей вероятности, должен быть получен в дальнейших крупномасштабных проспективных исследованиях.
* В зарубежной литературе широко используются взаимозаменяемые термины «тонзиллофарингит» и «фарингит».