Фенотипическая вариабельность синдрома Швахмана – Даймонда: клиническое наблюдение

Рис. 1. Пациент С., 28 лет. Компьютерная томография органов брюшной полости: поджелудочная железа увеличена, состоит из жировой ткани, участки мягкотканой плотности, соответствующие ткани железы, не определяются

Рис. 2. Пациент С., 28 лет. Множественные увеличенные лимфоузлы в корне брыжейки тонкой кишки

Рис. 3. Пациент С., 28 лет. Компьютерная томография позвоночника: cколиотическая деформация позвоночного столба

Рис. 4. Пациент С., 28 лет. Локальный остеопороз тел поясничных позвонков

Рис. 5. Пациент М., 20 лет. Компьютерная томография органов брюшной полости. Аксиальная плоскость, венозная фаза: картина количественной лимфаденопатии в брюшной полости и в малом тазу; признаки жировой дегенерации поджелудочной железы

Рис. 6. Пациент М., 20 лет. Компьютерная томография органов брюшной полости: искривленная сагиттальная плоскость, венозная фаза. Способ реконструкции average, 4 мм

Сравнительная характеристика показателей пациентов

Рис. 7. Пациент М., 20 лет. Денситометрия. Значения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) находятся в пределах:

Введение

Синдром Швахмана – Даймонда (СШД) представляет собой редкое мультисистемное генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся изменениями костного скелета, дисфункцией костного мозга, липоматозом поджелудочной железы (ПЖ) и, как следствие, ее внешнесекреторной недостаточностью [1, 2].

Как правило, синдром клинически проявляется с самого рождения или в раннем детстве [3]. Проведенные исследования показали, что причиной заболевания служит мутация гена Shwachman-Bodian-Diamond syndrome (SBDS), расположенного на длинном плече хромосомы 7, в цитогенетической позиции 7q11 [4]. Ген SBDS кодирует белок, который участвует в созревании рибосом, стабилизации микротрубочек и полимеризации актина, а также играет роль в пролиферации клеток, митозе и стромальном микроокружении костного мозга [5, 6].

В 1961 г. французскими врачами К. Незелофом и М. Уотчи впервые была описана врожденная липоматозная гипоплазия ПЖ у двоих детей [1, 4]. В 1964 г. М. Бодиан и соавт. (1964) опубликовали статью «Врожденная гипоплазия экзокринной части поджелудочной железы» [7]. В том же году Г. Швахман и соавт. описали синдром недостаточности ПЖ и дисфункции костного мозга у троих детей из одной семьи, наблюдавшихся в клинике муковисцидоза в Бостоне [8, 9]. Этот синдром позже был назван синдромом Швахмана – Даймонда.

В 2001 г. канадскими исследователями при полногеномном сканировании семей с синдромом Швахмана – Даймонда был идентифицирован ген SBDS, расположенный в хромосоме 7 и показавший связь с заболеванием [7]. Ген SBDS кодирует белок, который участвует в созревании рибосом, стабилизации микротрубочек и полимеризации актина, а также играет роль в пролиферации клеток, митозе и стромальном микроокружении костного мозга [5, 6]. У большинства (90%) пациентов с клинической картиной СШД наблюдаются мутации в гене SBDS [10]. У 10–20% пациентов с клиническим диагнозом СШД известные мутации могут быть не выявлены, однако было обнаружено, что мутации генов DNAJ21 и EFL1 вызывают СШД-подобный синдром. Эти два гена кодируют белки, участвующие в пути биогенеза рибосом [9–11].

Белок SBDS в небольшом количестве содержится практически во всех органах и тканях человеческого организма (печень, легкие, почки, головной мозг, ткани глаза), а в наибольшем количестве обнаруживается в клетках ПЖ, костного мозга, костной ткани. Этим обусловлена мультисистемность поражения [4, 12]. Наиболее характерными признаками синдрома являются нарушенная экзокринная функция ПЖ и гематологические аномалии. Экзокринная недостаточность ПЖ обычно проявляется в младенчестве, однако с возрастом может наблюдаться некоторое улучшение. Гематологические аномалии рассматриваются как генетический синдром недостаточности костного мозга. Это проявляется постоянной или периодической нейтропенией и повышенной восприимчивостью к инфекциям [7].

Высокое содержание белка SBDS в ПЖ обусловливает одно из основных проявлений заболевания – экзокринную недостаточность ПЖ вследствие жировой инфильтрации [5]. Тем не менее клетки островков Лангерганса и структура протоков остаются сохраненными [13, 14]. Вследствие экзокринной недостаточности ПЖ развиваются синдром мальабсорбции и дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), что ведет к снижению нутритивного статуса и задержке физического развития [12]. При классическом варианте СШД эти симптомы появляются с первого года жизни [17].

Другим классическим и самым частым проявлением СШД являются гематологические нарушения, связанные с дисфункцией костного мозга и проявляющиеся прежде всего нейтропенией, которая встречается практически у 100% пациентов и диагностируется еще в неонатальном периоде [4, 13]. Нейтропения может быть как персистирующей, так и рецидивирующей, когда содержание нейтрофилов колеблется от крайне низкого до нормального уровня [12, 13, 15]. Поэтому пациенты с СШД чаще остальных подвержены различным рецидивирующим бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, включая средний отит, синусит, бронхопневмонию, остеомиелит, сепсис и кожные инфекции. Обширный сепсис является хорошо известным фатальным осложнением этого заболевания, особенно в раннем возрасте [15]. Другие гематологические проявления включают апластическую анемию, тромбоцитопению и повышение уровня фетального гемоглобина. Отмечается высокий риск развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза [4].

Поражения скелета встречаются у 45% пациентов с СШД и связаны со снижением минеральной плотности костной ткани. Наиболее часто наблюдаются остеопения, остеопороз, метафизарная дисплазия, дистрофия и аномалии развития грудной клетки и позвоночника, вальгусная или варусная деформация стоп, низкорослость [6].

По клиническим данным, у 50–75% пациентов встречается патология печени, проявляющаяся в гепатомегалии и повышении уровня печеночных аминотрансфераз в биохимическом анализе крови. Чаще всего выявляется у детей и, как правило, проходит с возрастом [4, 15].

Проявления пищевой аллергии встречаются у 30–35% больных, что серьезно затрудняет коррекцию нутритивного статуса пациента [4, 12].

Описаны тяжелые кардиологические нарушения при СШД, проявляющиеся гипотонией, некрозом или фиброзом миокарда, развитием сердечной недостаточности. Тяжелые формы кардиологических проявлений приводят к летальному исходу в младенчестве [5, 16].

Пациенты с СШД могут испытывать значительную задержку в физическом, психомоторном и интеллектуальном развитии [14].

Диагноз СШД ставится на основании клинических данных и результатов лабораторно-инструментального обследования, позволяющих выявить внешнесекреторную недостаточность ПЖ, гематологические отклонения, костные аномалии и другие нарушения, характерные для этого синдрома [13]. Заболевание обычно диагностируется в течение первых лет жизни, однако известны случаи, когда диагноз может быть установлен в подростковом возрасте или даже у взрослых [13].

На сегодняшний день генетическое исследование ДНК с определением мутаций в гене SBDS является признанным золотым стандартом для подтверждения диагноза СШД [1].

По предварительным данным, распространенность заболевания составляет 1:50 000 – 1:76 000 населения. Распространенность СШД в Российской Федерации на данное время неизвестна в связи с его фенотипической вариабельностью и редкостью [4, 12]. Радикального лечения таких пациентов на данный момент не существует, однако важно проводить соответствующую симптоматическую медикаментозную терапию для улучшения и облегчения их состояния [1].

Основным методом профилактики и лечения гематологических нарушений в настоящее время является применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF/Г-КСФ), что способствует улучшению качества жизни и прогноза заболевания. В редких случаях пациентам с СШД проводят трансплантацию костного мозга [17].

Коррекция экзокринной недостаточности является важным этапом в лечении данного заболевания. Она осуществляется с использованием ферментных препаратов, которые подбираются в зависимости от степени тяжести заболевания; лечение проводится пожизненно. Для восстановления трофологического статуса применяются нутритивная поддержка, витаминотерапия [12].

Вариации клинического течения заболевания весьма многообразны, а его признаки часто появляются асинхронно, что значительно затрудняет процесс диагностики [17] и, соответственно, своевременное назначение лечения.

Далее приведены два клинических наблюдения пациентов с СШД с наличием как сходств, так и различий проявлений.

Клиническое наблюдение 1

Пациент С., 28 лет, проходил стационарное лечение в отделении патологии поджелудочной железы Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) (в настоящее время – Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова) в 2012 г. Был госпитализирован с жалобами на метеоризм, урчание в животе, возникающие после приема пищи, кашицеобразный стул 1–2 раза в сутки и быструю утомляемость. Также пациента беспокоила боль в коленных, локтевых суставах и в шейном отделе позвоночника. При выходе на улицу, поездках в общественном транспорте пациент отмечал тревогу и страх, снижение настроения и апатию.

Из анамнеза известно, что родился в срок, масса при рождении – 3300 г, рост – 54 см, однако с рождения отмечался жирный стул. В массе тела и росте прибавлял плохо, наблюдались часто рецидивирующие тяжелые бактериальные и вирусные инфекции с необходимостью стационарного лечения, несколько отставал в психомоторном развитии. В возрасте двух лет на основании повышения уровня натрия в кале и ногтях был установлен диагноз «муковисцидоз». В возрасте трех лет пациент был обследован в научно-исследовательском институте педиатрии, диагноз муковисцидоза был отвергнут в связи с отрицательной потовой пробой и отсутствием изменений со стороны органов дыхания. Состояние трактовалось как первичная недостаточность панкреатической липазы. Тогда же при рентгенологическом исследовании кистей был диагностирован остеопороз. В возрасте пяти лет впервые были выявлены нейтропения (16%), тромбоцитопения (менее 180 × 10³/л) и снижение уровня гемоглобина до 112 г/л. В последующем наблюдалась персистенция хламидийной, цитомегаловирусной, герпетической инфекции, вируса Эпштейна – Барр. Пациенту проводили терапию макролидами, Полиоксидонием, противовирусными препаратами с положительным эффектом. Уровень лейкоцитов составлял 2–3,1 × 10⁹/л. В возрасте 17 лет в Детской городской клинической больнице им. Н.Ф. Филатова был диагностирован СШД. Клинический диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием: выявлена мутация в гене SBDS с.183–184 ТА–СТ, с.258+2Т–С. Уровень фекальной эластазы на момент диагностики составлял 27 мкг/г, что свидетельствует о тяжелой степени экзокринной недостаточности ПЖ. Была назначена ферментозаместительная терапия: панкреатин до 100 тыс. ед. в сутки. К 19 годам пациент имел рост 156 см, весил 44 кг. В январе 2011 г. (26 лет) отметил ухудшение состояния в виде нарастания слабости, головокружения, снижения артериального давления. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга патологии не выявлено. По результатам эхокардиографии были выявлены малые аномалии развития сердца: пролапс трикуспидального клапана первой степени, пролапс митрального клапана с регургитацией первой степени, дополнительная трабекула. Рентгенография шейного отдела позвоночника: межпозвонковый хондроз, нестабильность сегментов. В июне 2011 г. находился на лечении в Клинике неврозов с диагнозом «органическое тревожное расстройство в связи со смешанным заболеванием». В возрасте 27 лет пациент обследован в Гематологическом научном центре. По данным миелограммы картина соответствует тяжелой гипоплазии костного мозга. Назначена терапия Г-КСФ (филграстим) 150 мкг.

Для уточнения состояния ПЖ и коррекции дозы ферментозаместительной терапии пациент был госпитализирован в ЦНИИГ.

Объективно: рост – 162 см, вес – 49 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 18,7 кг/м². Телосложение астеническое, узкая грудная клетка. Перкуторный звук ясный легочный. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхания (ЧД) – 17/мин. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 76/мин. Артериальное давление (АД) – 90/60 мм рт. ст. Живот обычной конфигурации, в акте дыхания участвует всеми отделами. При пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной и околопупочной областях. Печень и селезенка не увеличены. Стул кашицеобразный, 3–4 раза в день.

В клиническом анализе крови выявлена лейкопения – 2,2 × 10⁹/л, тромбоцитопения – 125 × 10⁹/л, эритропения – 3,87 × 10¹²/л, уровень гемоглобина – 119 г/л.

В биохимическом анализе крови отмечено снижение уровня альфа-амилазы до 14 Ед/л. Нарушение углеводного обмена не выявлено.

При определении уровня панкреатической эластазы в кале подтверждена тяжелая экзокринная недостаточность ПЖ: уровень 25 мкг/г при норме более 200 мкг/г.

По данным ультразвукового исследования брюшной полости: билиарный сладж в желчном пузыре, диффузные изменения ПЖ, утолщение стенок главного протока ПЖ. Конкременты почек.

При эзофагогастродуоденоскопии – признаки гастрита, дуоденита.

Компьютерная томография органов брюшной полости: признаки жировой инфильтрации ПЖ (рис. 1), лимфаденопатия брыжейки тонкой кишки (рис. 2). Сколиотическая деформация позвоночного столба (рис. 3) и локальный остеопороз отдельных позвонков (рис. 4).

Денситометрия – признаки остеопении: масса костной ткани поясничного отдела позвоночника (L1–L4) на 11% ниже нормы (Т-критерий – 1,1). Риск перелома позвоночника в 2,3 раза выше. Масса костной ткани бедренной кости на 11% ниже нормы (Т-критерий – 1,1). Риск перелома бедренной кости в 2,6 раза выше.

Пациент был выписан с диагнозом: «СШД (мутация в гене SBDS с.183–184 ТА–СТ, с.258+2 Т–С). Липоматоз ПЖ. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ тяжелой степени. Вторичная остеопения. Наследственная нейтропения с гипоплазией костного мозга. Малые аномалии развития сердца – пролапс митрального клапана первой степени, пролапс трикуспидального клапана первой степени».

При выписке были даны рекомендации по увеличению объема заместительной полиферментной терапии до 200 тыс. ед. в сутки, увеличению суточного калоража и включению в питание жирорастворимых витаминов и микро- и макроэлементов, своевременному антибактериальному лечению инфекций, а также по применению рекомбинантного Г-КСФ, согласно рекомендации гематолога, для стимуляции лейкопоэза.

Клиническое наблюдение 2

Пациент М., 20 лет, проходил обследование в МКНЦ им. А.С. Логинова в 2023 г. Был госпитализирован с жалобами на умеренную слабость, вздутие в животе. Из анамнеза известно, что на первом году жизни отмечались частые вирусные заболевания, по поводу которых неоднократно проходил стационарное лечение, была выявлена хроническая лейконейтропения. Тогда же был выявлен атопический дерматит. В возрасте семи месяцев был обследован аллергологом, выявлена пищевая непереносимость белка коровьего молока, глютена, мяса курицы, яиц. По рекомендации аллерголога пациент находился на элиминационной диете в течение нескольких лет. В дальнейшем явления атопического дерматита регрессировали. Кроме того, отмечались жирный стул со слизью, периодически «овечий», и недостаточная прибавка массы тела. При обследовании в возрасте четырех лет в клиническом анализе крови отмечался агранулоцитоз, уровень гемоглобина составлял 128 г/л, лейкоциты – 4,7 × 10⁹/л, нейтрофилы – 3%, лимфоциты – 71%, моноциты – 14%. В биохимическом анализе крови выявлены отклонения уровней щелочной фосфатазы – 620 Ед/л, аланинаминотрансферазы – 108 Ед/л, аспартатаминотрансферазы – 52 Ед/л, лактатдегидрогеназы – 377 Ед/л. В анализе крови на оппортунистические инфекции – повышение IgG к вирусу Эпштейна – Барр. Пациенту был назначен курс Кипферона и Энгистола. В дальнейшем пациент периодически проходил стационарное лечение и обследование в связи с нейтропенией, тромбоцитопенией и персистирующими инфекциями.

В 14 лет (2017 г.) в миелограмме впервые было выявлено минимальное сужение нейтрофильного ростка, эритроидный росток раздражен, тромбоцитарный – в пределах нормы. В 16 лет (2019 г.) было проведено цитогенетическое исследование костного мозга, обнаружена делеция хромосомы 20 (20q). Установлен диагноз миелодиспластического синдрома. В миелограмме – сужение нейтрофильного ростка. В клиническом анализе крови сохранялись нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения. В Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева пациенту было проведено генетическое исследование. Выявлены две мутации в гене SBDS (c.258+2T>C и c.184A>T, в компаунд-гетерозиготном состоянии, подтверждены методом прямого секвенирования по Сенгеру), характерные для СШД. Установлен диагноз: «Синдром Швахмана – Даймонда (мутации в гене SBDS c.258+2T>C и c.184A>T), протекающий с первичным иммунодефицитом, хронической нейтропенией, экзокринной недостаточностью ПЖ. Миелодиспластический синдром (делеция 20q)». В лабораторных исследованиях отмечалась нейтропения – 38%, амилаза сыворотки крови составляла 20 Ед/л, щелочная фосфатаза – 190 Ед/л. Уровень фекальной эластазы – 376 мкг/г. В дальнейшем при цитогенетическом исследовании костного мозга выявлена имевшаяся ранее делеция 20q (20/100 клеток), наличие миелодиспластического синдрома на момент исследования не подтвердилось. К 17 годам пациент имел рост 166 см и вес 83 кг.

Объективно: рост – 168 см, вес – 91 кг, ИМТ – 32,2 кг/м². Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Телосложение гиперстеническое. Костно-мышечная система развита правильно. Гинекомастия. Перкуторный звук ясный легочный. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧД – 16/мин. Тоны сердца ясные, ритм правильный, ЧСС – 76/мин. АД – 130/85 мм рт. ст. Живот обычной конфигурации, в акте дыхания участвует всеми отделами, при пальпации мягкий, безболезненный, увеличен за счет жировой клетчатки. Печень пальпируется по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул 2–3 раза в сутки, оформленный, без патологических примесей.

В клиническом анализе крови: тромбоцитопения – 179 × 10⁹/л, лейкопения – 3,73 × 10⁹ /л и нейтропения: абсолютное количество – 1,06 × 10⁹/л, относительное количество – 28,3%.

В биохимическом анализе крови: снижение уровня альфа-амилазы – 20,2 МЕ/л, холестерина – 2,70 ммоль/л, повышение щелочной фосфатазы – 131,4 МЕ/л, остальные показатели в пределах референсных значений. Панкреатическая эластаза в кале – 200 мкг/г, что свидетельствует о сохранной внешнесекреторной функции ПЖ.

По данным ультразвукового исследования брюшной полости: признаки диффузных изменений паренхимы печени и ПЖ.

Эзофагогастродуоденоскопия: недостаточность кардии. Дуоденогастральный рефлюкс.

По данным компьютерной томографии признаки жировой дегенерации ПЖ. Поджелудочная железа обычно расположена, не увеличена, размерами: головка – 29 мм, тело – 19 мм, хвост – 17 мм. Контуры ПЖ четкие и ровные. Плотность паренхимы составляет 28 ед.Н. Структура дольчатая, контрастируется равномерно, имеются жировые прослойки в головке и хвосте. Главный панкреатический проток не расширен. Парапанкреатическая клетчатка не изменена (рис. 5, 6).

По данным денситометрии, значения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в шейке левой бедренной кости находятся в пределах ожидаемых по возрасту значений (рис. 7).

Диагноз: «Синдром Швахмана – Даймонда (мутации в гене SBDS c.258+2T>C и c.184A>T). Первичный иммунодефицит. Хроническая нейтропения». Сопутствующий диагноз: «Экзогенно-конституциональное ожирение первой степени (ИМТ 32,2 кг/м²). Поливалентная сенсибилизация: пищевая, пыльцевая и бытовая».

С учетом наличия липоматоза ПЖ, подтвержденного результатами компьютерной томографии, при удовлетворительной внешнесекреторной функции ПЖ пациенту рекомендован прием полиферментных препаратов в капсулах с минисубстанциями в минимальной дозе: по 10 000 Ед два раза во время завтрака и ужина и по 25 000 Ед во время обеда. Контроль уровня фекальной эластазы один раз в год с целью своевременного выявления и коррекции возможного нарушения внешнесекреторной функции ПЖ.

Обсуждение

В представленных клинических наблюдениях отмечена разница в фенотипических проявлениях синдрома Швахмана – Даймонда у пациентов с идентичным генотипом (таблица). Основное различие наблюдается в функциональных возможностях ПЖ: если в первом клиническом случае у пациента (С., 28 лет) имеется явная внешнесекреторная недостаточность, то во втором (М., 20 лет) – явных признаков внешнесекреторной недостаточности нет. При этом липоматоз ПЖ как характерное проявление СШД [18] выявлен у обоих пациентов. Нельзя исключить, что именно этот факт явился определяющим и в других проявлениях, таких как остеопороз, скелетные аномалии у первого и их отсутствие у второго пациента. Из анамнеза видно, что синдром мальабсорбции имел место у пациента С. с раннего детства и отсутствовал у пациента М. Этим можно объяснить и большее отставание в физическом развитии первого пациента, и выраженные различия в ИМТ (см. таблицу) на момент обследования. В связи с наличием внешнесекреторной недостаточности ПЖ тяжелой степени пациенту С. дополнительно проводили высокодозовую ферментозаместительную терапию.

У обоих пациентов с момента рождения наблюдались частые вирусные инфекции вследствие нейтропении и нарушений иммунного статуса, что также является патогномоничным признаком СШД [6]. Основным методом лечения гематологических нарушений у обоих пациентов явилось применение Г-КСФ.

Следует заметить, что обоим пациентам диагноз был установлен в подростковом возрасте, хотя заболевание проявлялось с младенчества. Проблема диагностики и лечения пациентов с клиническим диагнозом СШД обусловлена широкой вариабельностью фенотипа этого заболевания, которая может изменяться не только у разных пациентов, но даже у одного и того же человека с течением времени [10].