Фундаментальные основы формирования абдоминальной боли у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

Таблица 1. Принцип назначения медикаментозной терапии больным синдромом раздраженного кишечника (обобщенные данные международных и национальных клинических рекомендаций)

Рис. 1. Нейроанатомия абдоминальной боли при СРК

Рис. 2. Роль кишечной микробиоты, повышенной кишечной проницаемости и иммунного воспаления в формировании абдоминальной боли при СРК

Таблица 2. Потенциальные гены-кандидаты, ассоциированные с формированием абдоминальной боли при синдроме раздраженного кишечника

Cиндром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной патологией желудочно-кишечного тракта среди лиц молодого возраста. СРК не повышает риск инвалидизации и смерти в популяции, но приводит к значительному снижению качества жизни пациентов и ограничению трудоспособности. Упорное, длительное течение заболевания часто сопряжено с повторными визитами к врачам, необоснованным дообследованием, а значит, еще большим снижением качества жизни и существенными экономическими затратами.

Перечень лекарственных препаратов, которые могут быть назначены больным СРК, достаточно широк. Тем не менее, согласно международным и национальным рекомендациям, управлять течением заболевания (табл. 1) сложно.

Эффективность предложенных в настоящее время схем терапии СРК, направленных исключительно на купирование отдельных симптомов, не превышает 25–40%. Это требует выделения различных фенотипов больных СРК и разработки индивидуализированных, персонифицированных схем терапии.

Особую сложность в клинической практике представляет контроль над ключевым симптомом, отличающим СРК от других функциональных расстройств кишечника, – абдоминальной болью. Это обусловлено прежде всего отсутствием четких представлений о патогенезе абдоминальной боли при СРК. Соответствующие исследования малочисленны, носят в основном экспериментальный характер, и их результаты весьма противоречивы.

Нейроанатомия абдоминальной боли при СРК

С клинической точки зрения абдоминальная боль при СРК относится к висцеральной, то есть возникающей при раздражении болевых рецепторов кишечника (ноцицепторов), расположенных в мышечной стенке [1].

Восприятие висцеральной боли и ее психологическая обработка отличаются от таковых при соматической боли. Висцеральная боль не связана с повреждением внутренних органов, носит диффузный характер и обычно ощущается в местах, расположенных на удалении от самого органа, а также сопряжена с различными моторными нарушениями и вегетативными реакциями [1, 2]. Паттерн болевого ощущения при данном типе боли может быть сходным для разных органов. То есть расстройства кишечника, мочевого пузыря и других внутренних органов воспринимаются как общая боль в животе, тазовая боль или боль в спине. Нередко конкретную локализацию определить не удается [1–3].

Сенсорная информация в центральную нервную систему (ЦНС) от пищевода до поперечной ободочной кишки передается через афферентные пути в составе блуждающего нерва (nervus vagus), от оставшейся части толстой кишки – через тазовые нервы чревного сплетения (plexus coeliacus). Небольшая группа афферентов в составе внутренностных нервов (nn. splanchnic), клеточные тела которых возникают из грудного отдела симпатического ствола, иннервируют весь пищеварительный тракт [3].

Обработка сигналов, поступающих из кишечника, в основном происходит в ядре солитарного тракта продолговатого мозга и ганглиях дорсальных корешков T2–L2 и S1–5 [4]. Афференты висцерального отдела проникают в спинной мозг и образуют синапсы с нейронами дорсальных рогов, противоположных участку входа, затем восходят к таламусу и среднему мозгу, формируя спиноталамический, спиноретикулярный и спинномозговой тракты [4, 5]. В результате возникает обширная диффузная активация ЦНС. Показано, что области мозга, иннервируемые этими путями, такие как миндалевидное тело, префронтальная кора и таламус, объединенные в так называемую мозговую модель «матрицы боли», активируются в ответ на колоректальную стимуляцию у больных СРК [5]. Возбуждение миндалевидного тела в ответ на болевой стимул ассоциировано с формированием эмоций, а префронтальной коры – с модификацией поведенческих реакций. При этом ключевая роль в функционировании «матрицы боли» отводится лимбической системе, а именно центральному ядру миндалевидного тела, в которое в большинстве своем поступают болевые сигналы от кишечника [3–5].

Кроме того, компоненты лимбической системы имеют прямые синаптические взаимодействия с норадренергическими нейронами голубого пятна ствола мозга – частью ретикулярной формации, отвечающей за физиологическую реакцию на тревогу, что подчеркивает роль стресса в развитии абдоминальной боли при СРК [1, 4]. Миндалевидное тело также получает сенсорную информацию от кишечника через афферентные волокна спинного мозга в составе спино-(тригемино-)парабрахио-миндалевидного пути, участвующего в антиноцицепции и нисходящем механизме подавления боли [1, 3, 4]. Возникновение абдоминальной боли при СРК связывают не только с усилением восприятия боли в головном мозге за счет избыточной восходящей афферентной импульсации, но также с нарушением работы антиноцицептивной системы и недостаточным нисходящим ингибированием висцеральных болевых сигналов [6].

В последнее десятилетие в контексте ноцицепции внимание исследователей было также направлено на изучение микроглии – совокупности специализированных глиальных клеток мезенхимального происхождения, резидентных макрофагов, которые представляют собой первую линию защиты ЦНС, выступая в качестве датчиков патологических событий [7]. На экспериментальных моделях СРК показано, что психологический стресс приводит к активации микроглии в поясничном отделе спинного мозга, что сопровождается развитием висцеральной гиперчувствительности кишечника – основного патогенетического феномена, лежащего в основе развития абдоминальной боли при СРК [1, 7].

Особую роль в регуляции основных функций кишечника играет энтеральная нервная система (ЭНС). Основным каналом связи ЭНС с головным мозгом является блуждающий нерв. При этом около 90% сигналов по блуждающему нерву поступают не сверху (от головного мозга), а снизу (от ЭНС) [8]. Все звенья рефлекторных путей ЭНС начинаются и заканчиваются на уровне кишечника, что лежит в основе формирования своеобразных «механизмов памяти», способствующих хронизации симптомов при СРК [9].

Многокомпонентная интеграция ноцицептивной информации (рис. 1) объясняет изменчивость восприятия и обработки абдоминальной боли при СРК, а следовательно, трудности в подборе эффективной фармакологической терапии.

Биохимические посредники абдоминальной боли при СРК

Висцеральные ноцицептивные сигналы, идущие от периферии к ЦНС, опосредуются действием нейротрансмиттеров, нейропептидов и цитокинов. Ряд медиаторов и их рецепторов, включая нейротрансмиттерные рецепторы (ацетилхолиновые, каннабиноидные, опиоидные, GABA, глутаматные ионотропные и метаботропные, глюкокортикоидные), воспалительные рецепторы (брадикининовые, холецистокининовые, цитокиновые, лейкотриеновые, простаноидные, тахикининовые, липоксигеназные) и рецепторы ионных каналов (ваниллоидные TRPV, пуринергические P2X, кальциевые CaV, калиевые KV, натриевые NaV), участвуют в обработке висцеральной абдоминальной боли [1]. Из-за огромного количества посредников и путей формирования абдоминальной боли при СРК ее четкая патофизиология до сих пор не установлена.

Наиболее изученным трансмиттером, участвующим в передаче ноцицептивных сигналов при СРК, является серотонин (5НТ). Известно, что 95% всего 5НТ в организме локализовано на уровне ЭНС [8]. При изменении внутрипросветного давления энтерохромаффинные клетки кишечника и серотонинергические нейроны межмышечного сплетения ЭНС выделяют 5НТ, под действием которого активируются специфические 5НТ-рецепторы на первичных афферентных нейронах и формируется восходящий сенсорный импульс. В качестве стимулов, инициирующих высвобождение 5НТ в кишечнике, могут выступать различные компоненты пищи и бактериальные метаболиты. После обработки поступивших сигналов в соматосенсорной коре возникают различные ощущения, в том числе болевые. В ответ на это может появляться эфферентный нервный импульс, идущий к гладкой мускулатуре кишечника и изменяющий моторику органа [10].

Впервые cвязь между 5НТ, симптомами СРК и психологическими особенностями личности была описана через парадигму истощения триптофана J. Shufflebotham и соавт. в 2006 г. [11]. Сегодня становится очевидным, что данная связь имеет более сложные механизмы развития.

Для поддержания динамического равновесия инактивация 5НТ так же важна, как и его высвобождение. Определенную роль в метаболизме 5НТ играет натрий-зависимый транспортер (SERT), физиологическая функция которого сводится к захвату и транспорту 5НТ из синаптической щели обратно в выделивший его пресинаптический нейрон [4]. В силу существенных различий в используемой методологии, неоднородности выборок пациентов результаты исследований, содержания SERT у больных с СРК достаточно противоречивы [12, 13]. Тем не менее в большинстве работ продемонстрировано, что у пациентов с СРК значительно ниже уровень экспрессии SERT в слизистой оболочке кишечника и способность энтероцитов поглощать 5НТ [12, 14]. Кроме того, показана статистически значимая обратная корреляционная связь между уровнем 5НТ и экспрессией SERT.

Экспрессия SERT регулируется транскрипционными и посттрансляционными механизмами. В настоящее время активно изучается ассоциация между полиморфизмом гена SERT и риском развития СРК. Имеющиеся данные достаточно разнородны и зависят от региона и принадлежности к конкретной этнической группе [15]. Вместе с тем экспрессия SERT, а следовательно, концентрация 5НТ могут изменяться под действием кишечной микробиоты. Эта гипотеза была проверена экспериментально методом трансплантации фекальной микробиоты от лиц с функциональной патологией кишечника мышам, чья микробиота была ослаблена антибиотикотерапией [16]. Мыши, получившие трансплантат, быстро демонстрировали изменение экспрессии SERT в толстой кишке, концентрации серотонина и аномальные параметры дефекации.

Дисбаланс серотонина в организме тесно связан с психическими расстройствами, которые широко распространены среди пациентов с СРК [17]. Неудивительно, что антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), давно и прочно вошли в стандарты терапии больных СРК. Между тем данные об их эффективности весьма противоречивы. Так, систематический обзор и метаанализ, выполненный A.C. Ford и соавт. в 2014 г., показали высокую эффективность антидепрессантов у пациентов с СРК [18]. Однако метаанализ C. Xie и соавт., опубликованный спустя год в журнале PLoS One, напротив, продемонстрировал отсутствие положительного клинического результата от применения СИОЗС в когорте больных СРК [19].

В качестве еще одного медиатора абдоминальной боли рассматривается глутамат, обнаруженный в спинномозговых афферентных нервных волокнах [1, 20]. По своей химической структуре глутамат является аминокислотой, которая синтезируется 40% нейронов головного и спинного мозга. Глутамат относится к возбуждающим медиаторам, то есть всегда вызывает возбуждение в синапсах и запускает передачу нервного импульса в отличие от серотонина, ацетилхолина, норадреналина, оказывающих разнонаправленное действие в зависимости от ситуации [20]. Хотя прямые доказательства связи между глутаматом и висцеральной ноцицепцией отсутствуют, имеется информация о том, что антагонисты ионотропных глутаматных N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторы) снижают чувствительность толстой кишки к действию механических раздражителей [21]. На модели СРК показано, что активация NMDA-рецепторов в толстой кишке уменьшает висцеральную гипералгезию, а также вызывает высвобождение пептида, связанного с геном кальцитонина, и субстанции P, которые играют важную роль в лечении хронической и выраженной боли [20, 21].

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGlu), за исключением рецептора mGlu6, экспрессируются во всех областях «матрикса боли». Действие рецепторов mGlu может быть ноцицептивным или антиноцицептивным в зависимости от подтипа и места действия [1, 22]. В эксперименте антагонист рецептора mGlu5 снижал повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления, вызванное колоректальным расширением [23]. Кроме того, установлено, что стимуляция толстой кишки увеличивает количество Fos-позитивных нейронов в дорсальных рогах грудного и поясничного отделов спинного мозга, вовлеченных в процессы формирования долговременной памяти [24].

Из-за негативных побочных эффектов, в первую очередь психомиметической активности, наблюдаемых при модуляции ионотропных глутаматных рецепторов, соединения, которые нацелены на агонизм с ними, не подходят для длительного лечения боли. Для контроля трансмиссии глутамата с целью антиноцицепции более перспективной представляется разработка ингибиторов его обратного захвата. R.D. Gosselin и соавт. показали, что селективное ингибирование транспортеров глутамата с помощью dl-Трео-бета-бензилоксиаспартата и дигидрокаината вызывает дозозависимое снижение обусловленной стрессом висцеральной гиперчувствительности у наивных крыс [25].

Патофизиология СРК указывает на то, что стресс – один из наиболее значимых факторов риска его развития. С повышенным риском СРК чаще всего связан стресс, перенесенный в раннем детском возрасте: физическая травма, потеря родителя, жестокое обращение. Предшествовать дебюту СРК могут и такие острые стрессорные события, как сексуальное насилие, угрожающая жизни травма, военные действия. Хронический стресс может изменять индивидуальные реакции организма и играть важную роль в обострении симптомов при СРК [26]. При этом реакции людей на стресс весьма вариабельны, а стрессоустойчивость как феномен представляет огромный интерес для всех областей клинической психологии и психиатрии.

Основной осью стресса у млекопитающих является ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (ГГН), анатомические структуры которой расположены как в ЦНС, так и на периферии. Основные компоненты системы ГГН локализуются в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, передней доле гипофиза и надпочечниках. В ответ на стресс кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) высвобождается и перемещается в переднюю долю гипофиза, где связывается со своими рецепторами (CRHR1 и CRHR2), приводя к высвобождению адренокортикотропного гормона (АКТГ) в системную циркуляцию. АКТГ стимулирует выработку корой надпочечников кортизола – основной эффекторной молекулы реакции на стресс, который регулирует физиологическую адаптацию организма. Экспериментально показано, что хронический стресс может вызывать дезадаптивные изменения в виде снижения экспрессии CRHR 1 в передней доле гипофиза [27]. Считается, что нарушение регуляции оси ГГН посредством ее неадекватной или чрезмерной активации способствует развитию широкого спектра не только функциональных, но и соматических заболеваний [28].

СРК чаще встречается у женщин (соотношение женщин и мужчин ~ 2:1). Не случайно на протяжении многих лет активно изучается вклад половых гормонов в развитие заболевания. Действительно, во многих клинических исследованиях сообщается о половых различиях в реакции на стресс и вызванной стрессом модуляции боли [29–31]. Однако подобная закономерность не подтверждена экспериментально, что отчасти связано с использованием самцов грызунов в большинстве доклинических испытаний, посвященных оценке роли стресса в развитии висцеральной гиперчувствительности [32]. Кроме того, изучение гендерных различий при СРК сопряжено со значительными трудностями. Из-за подавляющего числа женщин, у которых диагностировано данное функциональное расстройство и которые в большей степени подвержены стрессу, часто числа мужчин в группе сравнения недостаточно для выявления статистически значимых различий.

Тем не менее генез гендерных различий в восприятии висцеральной боли, вероятно, является многофакторным и предполагает не только психологическое, но и биологическое (гормональное) воздействие. Установлено, что циклическое изменение секреции половых гормонов, прежде всего эстрогена и прогестерона, в течение менструального цикла, а также снижение функции яичников во время и после наступления менопаузы в значительной степени ассоциированы с нарушениями моторной функции кишечника и висцеральной гиперчувствительностью [31]. Это продемонстрировано в ряде исследований, подтверждающих влияние менструального цикла на возникновение гастроинтестинальных симптомов, в том числе абдоминальной боли при СРК [31, 33]. Более того, у многих женщин с СРК наблюдается усиление не только абдоминальной боли, но и нарушений стула во время поздней лютеиновой фазы и фазы менструаций по сравнению с другими фазами цикла [31]. Определенную сложность при проведении подобных клинических исследований и интерпретации их результатов представляет применение женщинами различных фармакологических агентов (комбинированные оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия), влияющих на менструальный цикл и связанные с ним функции.

Как известно, базальные и стрессовые уровни АКТГ и кортизола у женщин выше, чем у мужчин [31, 33]. При этом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что женские половые гормоны, в частности эстрогены, служат важными регуляторами деятельности оси ГГН и при активации рецепторов эстрогена увеличивается экспрессия КРГ [33]. Кроме того, у женщин более высокие уровни КРГ, АКТГ и кортизола во время проэструса – фазы овариального цикла, характеризующейся самым высоким уровнем эстрадиола [1, 31, 32]. Колебания концентрации эстрадиола во время менструального цикла также могут приводить к нарушениям взаимодействия между серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиттерными системами, что влияет на возникновение и выраженность абдоминальной боли при СРК [31].

На сегодняшний день связь между уровнем половых гормонов и висцеральной гиперчувствительностью кишечника не вызывает сомнений, однако противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний подчеркивают сложность интерпретации данной ассоциации, которая требует дальнейшего изучения.

Висцеральная гиперчувствительность

В патогенезе абдоминальной боли при СРК центральное место отводится висцеральной гиперчувствительности. С современных позиций висцеральная гиперчувствительность признана своеобразным биологическим маркером СРК и рассматривается как основной субстрат для развития абдоминальной боли при данном заболевании [9, 26].

Феномен висцеральной гиперчувствительности впервые был обнаружен и описан W.E. Whitehead в 1980 г. у больных СРК при использовании баллонно-дилатационного теста, который до сих пор, несмотря на все ограничения в использовании, считается эталонным методом объективизации боли и определения уровня болевого порога при СРК [6]. Установлено, что у больных с СРК висцеральная гиперчувствительность может проявляться в виде снижения порога болевой чувствительности (висцеральной гипералгезии) или повышения чувствительности при нормальном пороге восприятия (аллодинии) [9].

Микробиота, повышенная кишечная проницаемость и воспаление «низкой степени активности»

Состав кишечной микробиоты у пациентов с СРК значимо отличается от такового у здоровых лиц, а добавление пробиотиков к схемам лечения СРК уменьшает выраженность клинических проявлений [34].

В доклинических исследованиях заселение кишечника так называемыми полезными бактериями рода Bifidobacterium или Lactobacillus способствует обратному развитию висцеральной гиперчувствительности.

Показано, что смесь из восьми пробиотических штаммов (VSL № 3) оказывает протективное действие в отношении развития висцеральной гиперчувствительности у экспериментальных особей в модели отделения новорожденных от матери. Кроме того, при введении VSL № 3 уменьшается экспрессия гена TPH1, кодирующего синтез фермента триптофан-гидроксилазы, который участвует в продукции серотонина – ключевого нейротрансмиттера при СРК [35]. К тому же в эксперименте смесь VSL № 3 снижала висцеральную гиперчувствительность, вызванную инстилляцией 4%-ной уксусной кислоты в толстую кишку [36].

Отдельные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, в частности B. infantis 35624, эффективны в уменьшении индуцированной стрессом висцеральной гипералгезии. Бактерии рода Bifidobacterium способны ингибировать активность сериновых протеаз, которые в большом количестве обнаруживаются в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у больных СРК [34]. Как известно, сериновые протеазы раздражают нейроны ЭНС, способствуя формированию афферентных ноцицептивных импульсов.

Выявление феномена антибиотик-ассоциированной висцеральной гиперчувствительности также подтверждает роль кишечной микробиоты в патофизиологии абдоминальной боли. Возможно, именно с этим связан положительный клинический эффект полусинтетического, неабсорбируемого антибиотика рифаксимина у больных СРК [37].

Нарушение состава кишечной микробиоты способствует повышению межклеточной проницаемости слизистой оболочки кишечника, которая уже давно является объектом пристального внимания как исследователей, так и клиницистов [6]. Еще в 1907 г. И.И. Мечников предположил, что разрушение и старение тканей – следствие «кишечной аутоинтоксикации», возникающей в результате проникновения через эпителий кишечника в системный кровоток токсичных продуктов жизнедеятельности бактерий [38].

В настоящее время установлено, что эпителий кишечника представляет собой своеобразную динамическую систему, необходимую для поддержания гомеостаза организма. Целостность эпителиального кишечного барьера обеспечивается взаимодействием белков плотных контактов (tight junctions, TJ) [39]. Расширение межэпителиальных пространств вследствие дисфункции TJ приводит к проникновению бактериальных антигенов и продуктов микробного метаболизма через слизистую оболочку кишечника с последующей активацией иммунных клеток, запуском воспалительного каскада, раздражением афферентных нервных окончаний подслизистого нервного сплетения и возникновением абдоминальной боли (рис. 2).

В ряде исследований показана связь между выраженностью абдоминальной боли и степенью повышения проницаемости кишечника [39, 40]. Определенную сложность в реальной клинической практике представляет отсутствие диагностически значимых биологических маркеров кишечной проницаемости. Тройной сахарный тест, основанный на изучении соотношения содержания лактулозы, маннитола и сукралозы в моче, низкоспецифичен и крайне трудоемок [40]. Различные методы оценки уровня экспрессии TJ непосредственно в слизистой оболочке кишечника требуют проведения инвазивных диагностических процедур. Поэтому сегодня ведется активный поиск серологических биомаркеров измененной кишечной проницаемости с целью последующей разработки индивидуализированных подходов к терапии различных заболеваний пищеварительного тракта, в том числе СРК.

В качестве потенциальных маркеров повышенной межэпителиальной кишечной проницаемости при СРК рассматривается зонулин – человеческий аналог zonula occluden токсина vibrio cholerae, который является эндогенным модулятором запирающих межклеточных контактов, и цитозольного белка, связывающего кишечные жирные кислоты (I-FABP) [41, 42].

В недавно опубликованном исследовании P. Singh и соавт. продемонстрировано, что для больных СРК независимо от типа нарушения кишечной моторики характерно повышение уровня зонулина и снижение I-FABP в сыворотке крови [42]. Несмотря на то что в данной работе не установлена корреляция между данными серологическими маркерами и степенью выраженности абдоминальной боли, выявлена прямая связь между уровнем зонулина и частотой стула у больных СРК с преобладанием диареи, сопоставимая с таковой при активной целиакии.

Установлено, что психоэмоциональный стресс – один из многих факторов агрессии, приводящих к повышению проницаемости слизистой оболочки пищеварительного тракта [6, 43]. При изучении кишечной проницаемости с использованием тройного сахарного теста у здоровых добровольцев T. Vanuytsel и соавт. показали, что публичное выступление в незнакомой аудитории сопровождается повышением кишечной проницаемости в той же степени, как и прием нестероидного противовоспалительного препарата индометацина [43]. Кроме того, в группе лиц после публичного выступления наблюдалось повышение уровней кортизола в слюне и КРГ в сыворотке крови, которые коррелировали со степенью кишечной проницаемости. Интересно, что проницаемость эпителиального кишечного барьера нормализовалась под действием стабилизаторов мембран тучных клеток, а прием кромоглициевой кислоты перед публичным выступлением предупреждал изменение кишечной проницаемости. Авторы пришли к выводу, что связь между кишечной проницаемостью и психологическим стрессом объясняется активацией тучных клеток, опосредованной действием оси ГГН.

Безусловно, иммунная система играет важную роль в поддержании гомеостаза в кишечнике, поэтому роль воспаления в патофизиологии СРК изучается уже на протяжении многих лет. V.S. Chadwick и соавт. при иммуногистологическом исследовании обнаружили увеличение числа активированных иммунокомпетентных клеток, в том числе Т-лимфоцитов, нейтрофилов и тучных клеток в колонобиоптатах пациентов с СРК [44]. Последующие исследования продемонстрировали, что наиболее специфичным маркером воспаления при СРК является увеличение количества тучных клеток в слизистой оболочке кишечника [1, 45]. Тучные клетки при дегрануляции высвобождают ряд воспалительных медиаторов, в результате чего в слизистую оболочку кишечника привлекаются другие воспалительные клетки, участвующие в формировании висцеральной гиперчувствительности желудочно-кишечного тракта. Показано, что увеличение числа тучных клеток в колонобиоптатах у пациентов с СРК коррелирует с выраженностью абдоминальной боли и вздутием живота [44].

Другим открытием стало наличие активированных Т-лимфоцитов в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки, полученных от пациентов с СРК [1, 44]. Результаты ряда исследований показали распространение воспалительного инфильтрата, состоящего из мононуклеарных клеток, вплоть до межмышечного нервного сплетения у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми лицами [45]. Кроме того, пациенты с СРК имеют больше активированных Т-клеток не только непосредственно в кишке, но и в образцах крови [44].

Видимо, именно воспаление «низкой степени активности» лежит в основе развития СРК-подобных симптомов, прежде всего абдоминальной боли, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в фазе клинико-эндоскопической ремиссии [46].

Роль воспаления в патогенезе СРК подтверждает тот факт, что нередко дебют СРК наблюдается после перенесенного бактериального гастроэнтерита, так называемый постинфекционный СРК (ПИ-СРК) [47]. Появление симптомов, характерных для СРК, у больного после перенесенной тяжелой кишечной инфекции впервые было описано G.T. Stewart в 1950 г. [48]. Известно, что большинство пациентов с инфекционным гастроэнтеритом выздоравливают в течение 3–5 дней, но приблизительно у 10% пациентов гастроинтестинальные симптомы (чаще абдоминальная боль и диарея) сохраняются в дальнейшем.

В метаанализе M. Thabane и соавт. показан повышенный в шесть-семь раз риск развития СРК у пациентов с указанием в анамнезе на наличие эпизода острого гастроэнтерита [47].

Воспаление «низкой степени активности» признано основным патофизиологическим механизмом формирования ПИ-СРК. M. El-Salhy и соавт. сообщили, что у пациентов с ПИ-СРК после перенесенного Campylobacter-ассоциированного гастроэнтерита увеличивается количество лейкоцитов, лимфоцитов и тучных клеток в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. При этом степень воспалительной инфильтрации коррелирует с выраженностью абдоминальной боли [49]. ПИ-СРК может развиваться не только в исходе гастроэнтерита бактериальной природы, но и после перенесенной вирусной инфекции [50].

Имеются доказательства прямой связи между воспалительными и иммунными клетками и нейроэндокринной системой кишечника, контролирующей сенсорно-моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Так, S.P. Dunlop и соавт. обнаружили корреляцию между выраженностью абдоминальной боли, тревоги, депрессии и степенью гиперплазии энтерохромаффинных клеток, воспалительной инфильтрации, а также повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишечника у пациентов с ПИ-СРК [51]. Секреторные продукты иммунных клеток снижают продукцию серотонина энтерохромаффинными клетками, в результате чего происходит их компенсаторная гиперплазия. В свою очередь изменение содержания серотонина во внеклеточном пространстве сопровождается развитием абдоминальной боли, нарушений моторики кишечника и изменений психического статуса по типу тревоги и депрессии.

Немаловажная роль в функционировании иммунной системы кишечника отводится Toll-подобным рецепторам (TLR), распознающим структуры микроорганизмов и активирующих клеточный иммунный ответ. Передача сигналов от TLR осуществляется двумя путями: MyD88-зависимым путем, ведущим к провоспалительному ответу, и MyD88-независимым путем, ассоциированным с гиперпродукцией интерферона бета и созреванием дендритных клеток. MyD88-зависимый путь является общим для всех TLR, кроме TLR3 [52].

Имеются сообщения об участии TLR4 в формировании абдоминальной боли у пациентов с СРК. Экспрессия TLR4 обнаружена в ЭНС, микроглии и ганглиях дорсальных корешков спинного мозга, что указывает на роль TLR4 в передаче сенсорной информации из желудочно-кишечного тракта. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что одновременно с TLR4 активируются опиоидные (мю, каппа, дельта) рецепторы ЭНС [53]. Это позволяет рассматривать TLR в качестве потенциальной терапевтической мишени для купирования абдоминальной боли при СРК.

Генетические факторы

Генетическая предрасположенность наряду с факторами окружающей среды лежит в основе развития абдоминальной боли у пациентов с СРК. В крупномасштабном эпидемиологическом исследовании среди моно- и дизиготных близнецов показано, что вклад генетики в развитие СРК составляет 33% [54].

В качестве потенциальных генов-кандидатов, связанных с формированием абдоминальной боли при СРК, рассматриваются гены, ответственные за синтез транспортера 5НТ (SLC6A4), нейротрансмиттерных рецепторов, TLR и цитокинов (табл. 2).

Наиболее изученным считается ген SLC6A4, локализующийся в хромосоме 17q11.2. SLC6A4 содержит 14 экзонов и в итоге кодирует белок, состоящий из 603 аминокислот. Существует ряд полиморфных областей, способных влиять на экспрессию или функцию SERT и изменять обратный захват 5HT [15].

Показано, что генотип SLC6A4 с низкой экспрессией транспортера 5НТ может лежать в основе генетической предрасположенности к СРК, а полиморфизм 5-HTTLPR гена ассоциирован с выраженностью абдоминальной боли. Транскрипционная активность генотипа L/L полиморфизма 5-HTTLPR выше по сравнению с генотипами L/S и S/S. Генотип L/L характеризуется повышенной экспрессией SERT в кишке и чаще выявляется у пациентов с СРК, предъявляющих жалобы на наличие выраженной абдоминальной боли. Аллель S, приводящая к снижению транскрипции SLC6A4 и экспрессии SERT, способствует уменьшению обратного захвата 5HT и более высокому содержанию 5HT во внеклеточном пространстве, что коррелирует с низкой интенсивностью абдоминальной боли при СРК [55]. A. Sikander и соавт. и C. Pata и соавт. независимо друг от друга установили, что генотип S/S чаще встречается у пациентов с СРК с запорами в индийской и турецкой популяции соответственно [56, 57]. В то же время I. Wendelbo и соавт. пришли к выводу, что повышенное содержание SERT в эпителии подвздошной кишки характеризуется низкой интенсивностью абдоминальной боли при СРК независимо от типа нарушения кишечного транзита [13].

Метаанализ 25 клинических исследований с участием свыше тысячи больных СРК выявил этнические различия в отношениях между полиморфизмом 5-HTTLPR и развитием симптомов СРК. Так, генотип L/L, или скорее аллель L, были более релевантными в восточноазиатской популяции [58].

Другой метаанализ показал, что полиморфизм SLC6A4 связан с низким риском развития СРК в американской и азиатской популяциях [15].

Заключение

Патофизиология абдоминальной боли при СРК является многофакторной и с современных позиций рассматривается в контексте роли висцеральной гиперчувствительности, изменений состава кишечной микробиоты, повышенной кишечной проницаемости и воспаления «низкой степени активности».

Кишечная микробиота тесно связана с основным патофизиологическим феноменом формирования абдоминальной боли при СРК – висцеральной гиперчувствительностью посредством экспрессии ферментов, участвующих в синтезе нейромедиаторов, и продуктов бактериальной ферментации. К тому же дисбиоз способствует повышению кишечной проницаемости, проникновению бактериальных антигенов, развитию воспаления «низкой степени активности», сенсибилизации афферентных волокон ЭНС и возникновению абдоминальной боли. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о финансовой поддержке: грант Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-1679.2020.7) (соглашение № 075-15-2020-138 от 17 марта 2020 г.) «Разработка превентивной индивидуализированной стратегии ведения больных с синдромом раздраженного кишечника».