Коморбидные заболевания и болевой синдром: стратегии лечения с акцентом на нестероидные противовоспалительные препараты

Хроническая боль у коморбидных пациентов представляет собой сложный мультифакториальный процесс, сочетающий в себе взаимодействие периферических и центральных механизмов ноцицепции, а также психоэмоциональных и социальных факторов [1]. В отличие от острой боли, которая выполняет защитную функцию, хроническая боль утрачивает адаптивную роль и становится самостоятельным патологическим состоянием [2]. У пациентов с коморбидными заболеваниями, например сахарным диабетом (СД), сердечно-сосудистыми патологиями и депрессией, болевые синдромы протекают тяжелее, хуже поддаются терапии и требуют комплексного подхода.

Основные патофизиологические механизмы хронической боли

Периферическая сенситизация – процесс повышения возбудимости ноцицепторов (болевых рецепторов) в ответ на повреждение тканей или хроническое воспаление. Механизмы периферической сенситизации основаны на постоянной стимуляции рецепторов высвобождаемыми медиаторами воспаления (простагландины, брадикинин, гистамин, цитокины), что приводит к снижению порога возбудимости ноцицепторов. На фоне длительной атаки воспалительными медиаторами происходит также активация ионных каналов, что усиливает передачу болевых сигналов. Кроме того, рано или поздно под воздействием болевой импульсации пробуждаются так называемые спящие ноцицепторы – рецепторы, которые в спокойном состоянии неактивны, «молчаливы». В итоге при наличии постоянного источника болевой импульсации одновременно активизируются все механизмы соматосенсорной болевой чувствительности [3, 4].

Необходимо учитывать, что механизмы хронизации боли действуют одновременно на периферии и на уровне центральных структур. Центральная сенситизация – усиление болевой передачи в центральной нервной системе (ЦНС) (спинном и головном мозге) из-за длительной ноцицептивной стимуляции. Ключевым процессом в этих структурах считается дисфункция нисходящих антиноцицептивных систем (снижение активности серотонинергических и норадренергических путей). На фоне снижения седативного влияния нейромедиаторов в ЦНС формируется гипервозбудимость нейронов широкого динамического диапазона, и эти нейроны начинают реагировать даже на неболевые стимулы – формируется феномен аллодинии [5–7]. Спинной мозг также принимает участие в формировании центральной сенситизации: накопление возбуждения в задних рогах спинного мозга, пробуждение «спящих» астроцитов влекут за собой прогрессирующее усиление болевого ответа – возникает так называемый синдром взвинчивания, или феномен wind-up [8].

На фоне формирующейся хронической боли происходит структурная и функциональная перестройка нервной системы. Соответствующие изменения регистрируются с помощью современных методов нейровизуализации. Речь идет о таких изменениях, как:

• кортикальная реорганизация (изменение представительства тела в соматосенсорной коре);
• атрофия префронтальной коры → нарушение когнитивного контроля боли;
• активация лимбической системы → усиление эмоционального компонента боли (тревога, катастрофизация).

У пациентов с хронической болью в спине в ходе магнитно-резонансной томографии выявляются уменьшение объема серого вещества в зонах, ответственных за обработку боли, формирование когнитивной дисфункции и социальная дезорганизация [9, 10].

Влияние коморбидных состояний на болевые синдромы

Существует ряд теорий, объясняющих взаимовлияние и взаимодействие различных патологических механизмов при болевых синдромах на фоне коморбидной соматической патологии. Так, при СД прежде всего обсуждается метаболическая теория, в которой особая роль отводится воздействию гипергликемии на активацию полиолового пути. В результате сорбитол накапливается в нервах, вызывая осмотический стресс [11]. Усиление окислительного стресса способствует появлению избытка свободных радикалов, повреждающих митохондрии нейронов. В итоге накопление конечных продуктов гликирования нарушает структуры белков нервных волокон и формируется нейропатический болевой синдром [12].

Нельзя не учитывать и сосудистые механизмы, усиливающие повреждение нервных волокон при СД. Микроангиопатия дополнительно ухудшает состояние периферических нервов из-за ишемии в связи со снижением кровотока в vasa nervorum. Как следствие, развивается эндотелиальная дисфункция, нарушающая оксигенацию и питание нервных волокон [13].

На фоне формирующихся метаболических и сосудистых процессов в соматосенсорной системе у пациентов с СД происходит активизация процессов нейровоспаления, при которых наблюдается активация микроглии в спинном мозге, усиливается выброс провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, интерлейкина (ИЛ) 6 и ИЛ-1-бета), что в свою очередь увеличивает сенситизацию нервной системы как по центральному, так и по периферическому пути [14].

При сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) механизмы формирования коморбидных болевых синдромов схожи. Ведущую роль играют сосудистые механизмы. При формировании гипоксии тканей отмечается накопление метаболитов. В результате меняется чувствительность и сократительная способность различных мышечных групп, болевые расстройства усиливаются [15].

Таким образом, при системных соматических заболеваниях действует ряд факторов, усиливающих уже имеющиеся болевые синдромы и приводящих к хронизации и усилению боли. Это демонстрируют и результаты метаанализов. Так, анализ 19 когортных исследований с участием более 1,2 млн пациентов продемонстрировал, что у лиц с хронической костно-мышечной болью риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта выше на 16–42%. При этом наибольшая ассоциация подобных состояний наблюдается у пациентов с фибромиалгией. Исследователи объясняют выраженную взаимосвязь развитием хронического стресса на фоне постоянного болевого синдрома, что влечет за собой развитие эндотелиальной дисфункции и, как следствие, системного воспаления, усиливающего процессы сосудистого поражения, в частности атеросклероза [17].

В другом исследовании, посвященном 30-летнему наблюдению за молодыми пациентами (n = 5115), показано, что у людей с хронической болью артериальная гипертензия развивается на 5–8 лет раньше, чем у пациентов контрольной группы. Исследователи утверждают, что механизмы кардиальной патологии реализуются через гиперактивацию симпатической нервной системы [18].

В то же время отмечается и обратная взаимосвязь: болевые синдромы развиваются на фоне длительной соматической патологии. Так, согласно метаанализу 27 исследований с участием более 350 000 пациентов с ИБС, после инфаркта миокарда у 23% пациентов развивается хроническая боль различной локализации, чаще костно-мышечная [19]. Исследование продемонстрировало, что пациенты с фибрилляцией предсердий страдают хронической болью, как правило мигренью и абдоминальной болью, в 2,1 раза чаще. При этом ведущей причиной формирования данных алгических феноменов считаются постоянно возникающие микроэмболии и хроническая церебральная гипоперфузия [20].

Безусловно, поиск единых механизмов формирования коморбидной патологии продолжается, поскольку в современном понимании коморбидность не только единство временных и пространственных параметров, но и общность патогенетических механизмов. Часто обсуждается роль системного воспаления, являющегося облигатным участником формирования коморбидности. Так, в метаанализе обнаружены общие маркеры, присутствующие при хронической боли и атеросклерозе: ФНО-альфа усиливает периферическую сенситизацию и разрушение атеросклеротических бляшек, ИЛ-6 стимулирует гиперкоагуляцию и провоспалительные процессы в тканях и периферических нервах [21]. Однако одно из самых главных последствий коморбидности – терапевтические ограничения у данной категории пациентов. Традиционные алгоритмы и схемы лечения острой и хронической боли у коморбидных пациентов часто неприемлемы из-за противопоказаний и побочных эффектов.

Особого внимания заслуживают пациенты с полиморбидностью (три и более хронических заболеваний), у которых патофизиологические механизмы боли особенно сложны, а терапевтическое окно для применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) чрезвычайно узкое. В таких случаях особую значимость приобретает мультидисциплинарный подход к ведению пациентов с участием невролога, кардиолога, нефролога и других специалистов.

Алгоритм ведения пациентов с болью и коморбидной соматической патологией

Применение НПВП у пациентов с ССЗ требует особой осторожности. К основным рискам относят в первую очередь повышение артериального давления из-за снижения синтеза простагландинов, что приводит к задержке натрия и воды, увеличению объема циркулирующей крови. Тромботические осложнения (инфаркт, инсульт) – вторые по частоте побочные эффекты, возникающие на фоне применения НПВП, особенно селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) 2-го типа. Кроме того, ряд НПВП, например ибупрофен, конкурируют с антиагрегантами за связывание с ЦОГ-1, снижая их антитромботический эффект [22].

Максимальный риск представляют селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб), влияющие на артериальное давление и свертывание крови, и диклофенак, который повышает риск инфаркта на 40% [23, 24].

Артоксан® (теноксикам) – НПВП из группы оксикамов с длительным периодом полувыведения (60–75 часов). Как и другие НПВП, он ингибирует ЦОГ, что обеспечивает противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты.

Препарат обладает всеми преимуществами контроля над болью, свойственными НПВП, и системными побочными эффектами, характерными для этой группы препаратов. Однако он относится к препаратам умеренного риска и при соблюдении определенных условий может применяться в контроле над болью у коморбидных пациентов. Возможен кратковременный курс (3–5 дней) у пациентов без тяжелой ИБС, хронической сердечной недостаточности, неконтролируемой артериальной гипертензии. С учетом высокого противовоспалительного и противоболевого действия препарата короткие курсы могут быть эффективны в лечении таких сложных пациентов [25, 26]. Но важно соблюдать меры предосторожности при использовании препарата Артоксан® у пациентов с ССЗ. Необходимы регулярный контроль артериального давления, ограничение приема соли и жидкостей, применения в комбинации с диуретиками и блокаторами рецепторов ангиотензина из-за усиления нефротоксичности.

В сравнительных исследованиях теноксикам показал меньший риск возникновения тромбозов, чем диклофенак, у пациентов с ИБС (относительный риск (ОР) 0,62; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,93). Согласно данным метаанализа, теноксикам относится к НПВП умеренного кардиологического риска (ОР 1,25) и занимает промежуточное положение между напроксеном (ОР 1,10) и диклофенаком (ОР 1,40). По сравнению с коксибами теноксикам гораздо меньше подавляет простациклин, что делает его протромботический эффект менее выраженным [22]. Соответственно, применение препарата более безопасно у пациентов с ССЗ. В других исследованиях показано незначительное влияние теноксикама на артериальное давление в отличие от индометацина и эторикоксиба [27].

У пациентов с СД выбор анальгетиков требует особой осторожности из-за повышенного риска нефротоксичности на фоне диабетической нефропатии, влияния на гликемический контроль, поскольку некоторые НПВП могут усиливать инсулинорезистентность.

В исследованиях продемонстрировано влияние теноксикама на сорбитолдегидрогеназу и альдозоредуктазу, что может открывать новые аспекты при применении у пациентов с остеоартритом и СД [28].

Таким образом, даже на фоне СД и другой серьезной коморбидной патологии применение препарата Артоксан® возможно кратковременными курсами при миалгиях, артралгиях в связи с высокой противоболевой активностью и многофакторным влиянием на воспаление. Препарат ингибирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, а также снижает синтез простагландинов E2, I2, тромбоксана. Доказано ингибирующее влияние теноксикама на продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-альфа), матриксных металлопротеиназ, тканевых ингибиторов металлопротеиназ и простагландина E2 [29], что уменьшает процессы нейровоспаления, активизирующиеся при СД, остеоартрите, особенно при их сочетании [30]. Длительный период полувыведения препарата Артоксан® делает возможным его однократное применение в течение суток. Это имеет большое значение, поскольку пациенты с хроническими соматическими заболеваниями, как правило, принимают большое количество лекарственных препаратов, иногда схемы приема достаточно сложные. Включение в схему терапии препаратов с большой кратностью приема не только нарушает сформированные схемы, но и вызывает негативную психологическую реакцию, что отрицательно отражается на комплаентности. Вместе с тем постоянно обсуждается вопрос о безопасности такой терапии. В связи с этим все большую популярность приобретают локальные формы НПВП, которые благодаря низкой системной абсорбции отличаются высоким профилем безопасности. Они не увеличивают риск возникновения класс-специфических нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек и могут назначаться при выраженной коморбидной патологии. При этом продолжительность применения таких препаратов – до трех недель. Артоксан® – единственный в России теноксикам, выпускаемый в трех лекарственных формах: лиофилизат для инъекций, таблетки, 1%-ный гель. Применение топической формы становится практическим выходом при наличии противопоказаний или существенных ограничений для системного перорального или парентерального приема.

В 2023 г. в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой было проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Артоксан® (теноксикам) гель 1% и препарата Диклофенак гель 1% у пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Результаты показали более быстрый и выраженный анальгетический эффект на фоне применения локальной формы теноксикама [31].

Кроме того, теноксикам оказывает хондропротективное действие. В одном из исследований теноксикам продемонстрировал преимущества перед диклофенаком в отношении влияния на активность протеогликаназ – белков, разрушающих хрящ [32]. При использовании теноксикама отмечалось угнетение активности протеогликаназ на 68,3%, коллагеназ – на 36,8%.

Следует отметить, что ограничения в применении многих анальгетиков (НПВП, опиоидов) диктуют необходимость использования нелекарственных методов обезболивания. В настоящее время обсуждается использование различных нефармакологических методов купирования боли у пациентов с коморбидной патологией с доказанной эффективностью и безопасностью.

Так, показано снижение интенсивности боли на 30–40% по визуальной аналоговой шкале через три месяца регулярных занятий. Комбинация лазеротерапии с лечебной физкультурой обеспечивает 50%-ную редукцию боли при диабетической стопе. Не меньше внимания уделяется и психотерапевтическим подходам. Исследование COPE-HF (2021) доказало, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической болью когнитивно-поведенческая психотерапия позволяет сократить прием анальгетиков на 40%.

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Американской коллегии кардиологов (2024), нелекарственные методы должны рассматриваться как обязательный компонент терапии боли у пациентов с ССЗ и СД перед назначением анальгетиков (уровень доказательности IА).

Выводы

Хроническая боль у коморбидных пациентов формируется за счет сложного взаимодействия периферической и центральной сенситизации, нейропластичности и сопутствующих заболеваний. Это требует индивидуального подхода к лечению, включающего:

• воздействие на периферические механизмы (НПВП, блокаторы цитокинов);
• коррекцию центральной сенситизации (антиконвульсанты, антидепрессанты);
• немедикаментозные методы (когнитивно-поведенческая терапия, физиотерапия).

Артоксан® является препаратом умеренного риска, демонстрирует более выгодный профиль побочных действий, поэтому может быть включен в кратковременные схемы терапии болевых синдромов у пациентов с коморбидной патологией.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на персонализацию терапии с учетом коморбидного фона.