Гиперпластические процессы эндометрия: новый взгляд на проблему

Различия в заключениях при анализе гистологических срезов

Таблица 1. Новое в классификации WHO 2014 г. по гиперпластическим процессам эндометрия

Таблица 2. Критерии, необходимые для диагностики ЭИН

Таблица 3. ИГХ-оценка потенциала к озлокачествлению при пролиферативных процессах эндометрия

Введение

Гиперпластические процессы эндометрия – одна из наиболее часто встречающихся гинекологических патологий [1]. Согласно данным O. Ozdegirmenci и соавт., в развитых странах ежегодно регистрируется около 200 000 новых случаев гиперплазии эндометрия (ГЭ) [2]. Однако ученые полагают, что эти показатели значительно занижены из-за отсутствия единых подходов к статистическому учету заболеваний.

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization – WHO), предложенной в 1994 г. и пересмотренной в 2003 г., существует четыре вида ГЭ [3]: простая и сложная с атипией или без таковой. Необходимо отметить, что классификация нашла широкое применение в клинической практике, однако она не лишена существенных недостатков. Прежде всего это связано со значительной вариабельностью гистологических заключений – в зависимости от опыта патоморфолога, его субъективных установок при анализе гистологического материала [3].

K.H. Allison и соавт. [4] установили, что при анализе гистологических срезов несколькими патоморфологами частота совпадения диаг­нозов в отсутствие гиперплазии эндометрия составляет 90,3%, при простой гиперплазии – 31,1%, при сложной – 51,1%, при атипической – 49,8%, при раке эндометрия – 57,5% (рисунок). Среди гистологов не было единства и в отношении наличия/отсутствия полипа эндометрия (p < 0,0001). Эти данные стали одной из предпосылок совершенствования диагностических критериев и классификации гиперпластических процессов эндометрия. В 2000 г. G.L. Mutter и соавт. предложили двухуровневую классификацию ГЭ, в рамках которой выделяют доброкачественную и атипическую гиперплазию (эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (ЭИН)) [5]. Такая модернизация классификации была поддержана Европейской рабочей группой экспертов [6], а 2014 г. эксперты WHO внесли соответствующие изменения в классификацию опухолей женских репродуктивных органов [7], предварительно скорректировав терминологию и утвердив термин «эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия». Новое название позволило подчеркнуть связь ЭИН с карциномами эндометриоидного типа и несерозными видами рака.

В отличие от классификации 1994 г. новая классификация имеет ряд клинико-патологических преимуществ, особенно в отношении воспроизводимости результатов диагностики. Так, J. Ordi и соавт. изучили 198 образцов тканей и сделали заключение в соответствии с четырех- и двухуровневой классификацией [8]. При использовании старой классификации полное согласие по диагнозу было достигнуто лишь в 28% случаев, новой – в 39–59%.

Согласно клиническим данным, у 40% пациенток с ЭИН в течение года после установления диагноза развивается рак эндометрия [9, 10]. Такие высокие цифры можно объяснить тем, что на момент первичного гистологического заключения раковые клетки уже находились в эндометрии, но не попали в изучаемый образец. В остальных случаях риск развития рака эндометрия в последующие годы повышался в 45 раз (по сравнению с контрольной группой) [9].

Новая классификация позволяет не только сделать более точное и воспроизводимое патоморфологическое заключение [8], но и спрогнозировать риск малигнизации (табл. 1). К микроскопическим критериям могут быть добавлены более объективные данные генетических и иммуногистохимических (ИГХ) исследований [11].

Новая классификация стала завоевывать популярность и мировое признание лишь в последние годы, что связано с недостатком стандартизованных подходов к ведению пациенток в рамках новых диагностических критериев и особенностями гинекологической практики в регионах.

Необходимо отметить, что эксперты Американского колледжа акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists – ACOG) рекомендуют использовать термин «эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия», а не «атипическая гиперплазия», хотя результаты более поздних исследований доказали, что при атипической гиперплазии и ЭИН вероятность малигнизации в течение года сопоставима [12]. В 2016 г. впервые были опубликованы рекомендации по ведению пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия Королевского колледжа акушеров и гинекологов Великобритании (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists – RCOG) [13]. Согласно документу, термины «атипическая гиперплазия эндометрия» и «эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия» признаны взаимозаменяемыми. Кроме того, в нем предложены алгоритмы ведения таких больных.

Доброкачественная гиперплазия эндометрия

Гиперплазия эндометрия является результатом длительного воздействия избыточного уровня эстрогенов на эндометрий. В начале процесс обратим, гистологически определяется нерезкое расширение желез на фоне нормального пролиферативного эндометрия. Данная форма изменения эндометрия получила название «пролиферативный эндометрий с нарушениями» [14]. Она не относится к формам железистой гиперплазии. Изменения происходят во всем эндометрии, при этом соотношение объема «железы – строма» существенно не изменяется.

Основными морфологическими признаками пролиферативного эндометрия с нарушениями считаются наличие желез пролиферативного типа с митотической активностью и кистозное расширение желез, возможны также псевдомногорядность расположения ядер, трубная метаплазия эпителия. Клинически это нарушение соответствует ановуляции, и при выскабливании определяется необильный соскоб эндометрия.

Вследствие более длительного влияния эстрогенов, которое не сменяется воздействием прогестерона, на фоне пролиферативного эндометрия с нарушениями развивается доброкачественная эндометриальная гиперплазия (активная фаза). Наблюдается непостоянная плотность расположения желез по всему объему. Появляются фокусы эндометрия, в которых объем желез превышает объем стромы, что и отличает доброкачественную эндометриальную гиперплазию от пролиферативного эндометрия с нарушениями. В дальнейшем в отсутствие компенсаторных эффектов прогестерона увеличиваются количество желез и объем стромы, появляются кистозные железы, развивается трубная метаплазия, в мелких сосудах образуются фибриновые тромбы, а в смежных участках происходят разрушение стромы и реактивные изменения эпителия [14]. При малом увеличении эндометрий представляется достаточно однородным, однако при среднем увеличении частота обнаружения кист и степень сближения желез изменяются от одного поля зрения к другому. Такое сочетание кажущейся однородности эндометрия при малом увеличении и ее отсутствия в отдельных полях зрения расценивается как важный диагностический признак и получило название «регулярный/нерегулярный эндометрий». Отличительной особенностью доброкачественной эндометриальной гиперплазии является идентичность цитологических признаков в участках эндометрия с разряженным и сближенным расположением желез [14].

Эндометрий реагирует на изменения гормонального фона даже при доброкачественной гиперплазии. Следовательно, при ГЭ могут наблюдаться морфологические изменения, отражающие динамические гормональные колебания, возникающие под воздействием как эндогенных, так и экзогенных ятрогенных факторов.

При постепенном сокращении количества эстрогенов митотическая активность эпителия в железах уменьшается. При быстром снижении их концентрации развивается деструкция стромы с геморрагической инфильтрацией. Такие изменения могут быть идентифицированы патоморфологом. В заключении их обозначают как «доброкачественная гиперплазия эндометрия в фазе истощения».

Прекращение стимулирующего воздействия эстрогенов приводит к апоптозу стромальных и эпителиальных клеток эндометрия и, как следствие, распространенному разрушению стромы и отторжению эндометрия. Клинически это проявляется массивным маточным кровотечением, чаще всего развивающимся после задержки менструации. Морфологическими признаками гиперпластического эндометрия в состоянии отторжения служат выраженные некробиотические изменения стромы, наличие характерных фибриновых тромбов, неопределенное строение желез, низкая/отсутствующая митотическая активность эпителия, наличие желез с эпителием секреторного типа, децидуоподобная реакция в строме [14]. При анализе гистологического материала трудно определить, что предшествовало этому состоянию – нормальный или патологически измененный эндометрий.

В некоторых случаях после длительного воздействия эстрогенов на эндометрий происходит отсроченная овуляция или введение прогестерона извне. Это вызывает типичные прогестерон-зависимые морфологические изменения, в том числе секреторные изменения эпителия желез и децидуоподобную перестройку стромальных элементов. Митотическая активность практически отсутствует. При патоморфологическом описании такого эндометрия используется термин «доброкачественная гиперплазия эндометрия с дополнительными эффектами прогестерона».

Согласно рекомендациям RCOG [13], после гистологического подтверждения диагноза «доброкачественная гиперплазия эндометрия» проводится оценка факторов риска. В их отсутствие можно ограничиться динамическим наблюдением и проведением контрольной биопсии через полгода. При наличии факторов риска, таких как ожирение, бесплодие, ановуляторные состояния, прием тамоксифена, назначают пероральные прогестины (ПП) в непрерывном режиме или содержащую левоноргестрел внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС).

ЛНГ-ВМС – первая линия терапии вследствие более выраженного антипролиферативного эффекта. Это может быть объяснено тем, что при использовании внутриматочной системы локальное повышение концентрации левоноргестрела в эндометрии более значимо [15].

Согласно результатам метаанализа, ЛНГ-ВМС по сравнению с ПП более эффективно подавляет пролиферативную активность в эндометрии через три, шесть, 12 и 24 месяца лечения. Относительный риск (ОР) при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) составил 2,30 (1,39–3,82), 3,16 (1,84–5,45), 5,73 (2,67–12,33) и 7,46 (2,55–21,78) соответственно. Пациентки, применявшие ЛНГ-ВМС, реже отмечали нерегулярные кровяные выделения и побочные эффекты терапии (уровень доказательности А), а также нуждались в проведении гистерэктомии (ОР 0,26 (95% ДИ 0,15–0,45)) [13].

Прогестины в непрерывном режиме (медроксипрогестерон 10–20 мг/сут или норэтистерон 10–15 мг/сут) следует назначать пациенткам, которым противопоказана ЛНГ-ВМС или которые отказываются от ее использования (уровень доказательности В). Назначать прогестины в циклическом режиме не рекомендуется из-за более низкой эффективности по сравнению с их применением в непрерывном режиме и использованием ЛНГ-ВМС (уровень доказательности А) [13].

Длительность лечения ЛНГ-ВМС должна составлять шесть месяцев (уровень доказательности В). При хорошей переносимости и потребности в контрацепции оно может быть продлено до пяти лет.

Оценка состояния эндометрия проводится с интервалом шесть месяцев. Наблюдение продолжается до получения двух отрицательных проб эндометрия (уровень доказательности Д). Пациентки должны быть проинформированы о симптомах ГЭ и необходимости незамедлительно обратиться к гинекологу в случае их появления. Для женщин группы риска в отношении рецидива заболевания (например, при индексе массы тела более 35 кг/м²) помимо двух биопсий с интервалом шесть месяцев рекомендовано ежегодно проводить исследование биоптатов эндометрия (уровень доказательности Д). Длительность наблюдения для каждой пациентки устанавливается индивидуально, с учетом клинической картины и факторов риска.

Радикальное хирургическое лечение, согласно вышеупомянутым рекомендациям, предлагается пациенткам, не нуждающимся в сохранении фертильности, в следующих случах:

• выявление атипической гиперплазии в период наблюдения;
• отсутствие регресса на фоне гормональной терапии, проводимой 12 месяцев;
• рецидив гиперплазии эндометрия по окончании курса гормональной терапии;
• сохраняющиеся маточные кровотечения на фоне проводимой терапии;
• отказ пациентки от медикаментозной терапии.

В период постменопаузы оптимальной считается лапароскопическая гистерэктомия с двухсторонней сальпингоовариоэктомией. В пременопаузе вопрос об удалении яичников в каждом конкретном случае решается индивидуально. Тубэктомия может быть рекомендована всем пациенткам, поскольку позволяет снизить риск злокачественных новообразований яичников. По нашему мнению, в качестве альтернативы может рассматриваться проведение гистерэктомии влагалища [16].

Аблация эндометрия не рекомендуется, так как ее выполнение не гарантирует радикальности удаления эндометрия, а формирующиеся внутриматочные синехии затрудняют оценку состояния полости матки.

Атипическая гиперплазия эндометрия

Эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия представляет собой моноклональную неинвазивную генетически измененную неоплазму, которая фокально развивается из железистых клеток. В отличие от доброкачественной гиперплазии это предраковый процесс, который может приобретать злокачественный фенотип при дополнительных генетических повреждениях и переходить в эндометриоидную аденокарциному (тип 1). ЭИН характеризуется фокальным изменением желез. Величина фокуса должна быть не менее 1 мм в диаметре. Если фокус меньше 1 мм, постановка диагноза невозможна [14]. Патоморфолог должен дать лишь описательное заключение и рекомендовать повторное исследование эндометрия через три – шесть месяцев. Установление диагноза ЭИН возможно только при наличии двух ключевых признаков: уменьшения стромы менее чем на 45% и атипии эпителия. В дальнейшем фоновый эндометрий может замещаться неоплазированными железами, процесс становится диффузным.

При ЭИН смысл термина «атипия» отличается от общепринятого (полиморфизм, гиперхроматизм ядер и др.). Под таковой понимаются любые цитологические отличия эпителия желез неопластического фокуса от эпителия желез эндометриального фона. Фон в свою очередь может отражать любые доброкачественные изменения эпителия, обусловленные гиперэстрогенией, не компенсированной воздействием прогестерона.

Традиционные подходы к диагностике часто не позволяют определить переход гиперпластического процесса в нео­пластический, поэтому на основании компьютерной морфометрии были разработаны диагностические критерии ЭИН [17, 18]. Диагностически значимым является одновременное наличие критериев, представленных в табл. 2.

При ЭИН первой линией терапии признана гистерэктомия с сальпингоовариоэктомией или без таковой (уровень доказательности В). Предпочтительным доступом считается лапароскопический и вагинальный (уровень доказательности В). Преимущества срочного интраоперационного гистологического исследования или симультанной лимфаденэктомии не доказаны (уровень доказательности С). Аблация эндометрия при ЭИН, так же как и при доброкачественной гиперплазии, не рекомендуется.

Консервативное лечение возможно только при необходимости сохранить способность к деторождению в молодом возрасте и в отсутствие факторов риска [19]. Решение о применении органосохраняющей тактики должно быть принято коллегиально и основываться на серьезных аргументах. При назначении гормонального лечения следует обследовать пациентку на наличие рака эндометрия или яичников [19].

В качестве первой линии медикаментозной терапии рекомендуется ЛНГ-ВМС, второй – ПП [13]. В результате проведенного лечения в 75% случаев будет получен полный ответ на терапию с регрессом ЭИН. Однако у 35% этих пациенток возможен рецидив [19]. Четверть пациенток не ответит на такую терапию, и уже в первые три года наблюдения у них будет диагностирована персистенция/прогрессирование заболевания. При пролонгировании наблюдения до шести лет их процент увеличится до 51%, а через семь лет – до 72% [19]. Поэтому по завершении лечения и реализации репродуктивных задач пациенткам с ЭИН показано выполнение гистерэктомии. Частота живорождения у женщин с ЭИН, активно планирующих беременность, высока и может достигать 73% [19].

Для оценки потенциала эндометрия в отношении малигнизации возможно проведение ИГХ-исследования. В частности, изучение таких маркеров, как PTEN, p53, бета-катехин, Bcl-2, COX-2, p27, p21, MLH-1, -2 и -6, сурвивин, p16, экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ER-альфа, ER-бета, PR) (табл. 3).

Согласно британским рекомендациям, при назначении гормонального лечения контрольное исследование эндометрия должно проводиться дважды с интервалом три месяца. При выявлении признаков прогрессирования или персистенции ЭИН хотя бы в одной из проб показана гистерэктомия. В случае получения двух отрицательных проб обследование эндометрия следует проводить один раз в полгода или год.

Эксперты ACOG (2015) указывают, что на сегодняшний день оптимальная длительность и режим терапии, так же как сроки и частота последующих наблюдений, не определены. Однако, согласно имеющимся данным, частота регресса ЭИН при системном введении прогестинов составляет 69% (95% ДИ), при локальном применении – 90% (ДИ 95%) [20, 21].

Заключение

Утвержденная в 2014 г. WHO новая классификация гиперпластических процессов эндометрия позволяет решить ряд важных клинических задач. Однако ее широкому применению препятствует одна нерешенная проблема – усовершенствование и уточнение алгоритмов ведения пациенток. В 2016 г. экспертами RCOG были предложены базовые протоколы ведения женщин с доброкачественной и атипической гиперплазией эндометрия.

В будущем целесообразно расширить понимание роли биомаркеров в диагностике и при динамическом наблюдении за профильными пациентками, определить оптимальную продолжительность лечения и возможные сроки возобновления менопаузальной гормональной терапии после эпизода ГЭ. Необходимо также оценить влияние снижения массы тела, в том числе после бариатрических операций, и изменения образа жизни на частоту рецидивов заболевания и возможность регресса гиперплазии.