Гиперплазия в гинекологии. Агонисты ГнРГ: версии и контраверсии. 20-й Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии»

Профессор, д.м.н. Н.Н. Рухляда

Профессор, д.м.н. Л.Ю. Карахалис

Лечение эндометриоза агонистами ГнРГ в пролонгированном режиме: доказанное в 2025 году 

Как отметил Николай Николаевич РУХЛЯДА, д.м.н., профессор, руководитель отдела гинекологии ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинс­кий университет» Минздрава России, появление на фармацевтическом рынке и внедрение в клиническую практику агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) послужило поводом для дальнейшего изучения механизмов их действия при таких эстроген-зависимых состояниях, как эндометриоз и аденомиоз, миома матки, гиперплазия эндометрия.

Основная цель терапии эндометриоза заключается в достижении системной гипоэстрогении. Все препараты, применяемые для лечения эндометриоза или миомы матки, нацелены на снижение уровня эстрадиола. Однако принципы их действия и эффекты совершенно различны. «Например, Бусерелин-депо действует по принципу „все или ничего“. После его введения рецепторы гипофиза к лютеинизирующему и фолликулостимулирующему гормонам будут заблокированы настолько, насколько рассчитана фармакодинамика препарата. Согласно инструкции, межинъекционный интервал должен составлять 28 суток», – уточнил профессор Н.Н. Рухляда.

Значительно подавляя стероидогенез, агонисты ГнРГ приводят к ановуляции и временной вторичной аменорее, что способствует регрессу эндометриоидных очагов и уменьшению клинической симптоматики эндометриоза. При этом они оказывают как непосредственное, так и опосредованное антипролиферативное воздействие. Опосредованный антипролиферативный эффект обусловлен блокированием синтеза рецепторов к ГнРГ в гипофизе и подавлением выработки гонадотропинов, что приводит к уменьшению секреции половых стероидов яичниками. Прямой антипролиферативный эффект связан с подавлением синтеза рецепторов к ГнРГ в клетках эндометрия и миоматозных узлов, что способствует угнетению аутокринной стимуляции их пролиферации^{1, 2}.

Однако агонисты ГнРГ могут приводить к развитию побочных эффектов, связанных с гипоэстрогенией. В настоящее время проводятся исследования по поиску эффективных путей снижения их выраженности. В одном из таких исследований было установлено терапевтическое окно индуцированной гипоэстрогении (концентрация эстрадиола – 30–50 пг/мл), позволяющее избежать эстрогенного дефицита и симптомов, им обусловленных.

Для лечения эндометриоза также активно используются хирургические методы. Однако, по словам эксперта, даже самая тщательно проведенная операция не исключает вероятности возникновения рецидива. Рецидив требует повторного хирургического вмешательства, что чревато высокими рисками в отношении сохранности репродуктивного потенциала пациенток. Это служит основанием для дальнейшего поиска методов повышения эффективности именно терапевтичес­кого воздействия.

Сегодня в распоряжении врачей находятся две основные группы препаратов: агонисты ГнРГ и модуляторы рецепторов прогестерона. Последние демонстрируют дозозависимый эффект. Однако при их применении следует остерегаться развития прогестерон-резистентного эндометриоза. Одними из первых тему прогестерон-резистентного эндометриоза затронули итальянские исследователи, которые высказались в пользу применения агонистов ГнРГ, несмотря на увеличение экономической нагрузки при проведении такого лечения³.

В большинстве случаев ведение пациенток с эндометриозом требует комплексного подхода. Согласно систематическому обзору и метаанализу, послеоперационная гормональная терапия агонистами ГнРГ снижает частоту рецидивов заболевания⁴.

В настоящее время накоплена доказательная база об эффективности отечественного препарата Бусерелин-депо в купировании болевого синдрома, аномальных маточных кровотечений при аденомиозе, при подготовке пациенток с эндометриозом к хирургическому вмешательству и в послеоперационной адъювантной терапии.

В подтверждение профессор Н.Н. Рухляда привел клинический пример 16-летней пациентки, страдающей кистозным аденомиозом задней стенки матки. Решение врачебного консилиума о циклическом назначении терапии препаратом Бусерелин-депо в течение трех месяцев было обусловлено в том числе наличием у пациентки болевого синдрома и маточного кровотечения. Применение Бусерелина-депо способствовало быстрому купированию клинических симптомов, успешному проведению органосохраняющей операции.

Как уже отмечалось, высокая эффективность агонистов ГнРГ в лечении эндометриоза порой может коррелировать с риском развития побочных эффектов. Попытки использования определенных доз препарата и коротких курсов терапии не приводят к положительным эффектам. Add-back-терапия не снижает стоимости лечения, однако применяется в отсутствие альтернативных схем. Перспективным вариантом улучшения приемлемости длительной терапии агонистами ГнРГ может стать увеличение межинъекционных интервалов.

В ряде китайских, американских и европейских публикаций подтверждена эффективность четырех- и шестинедельного межинъекционного интервала между введением агонистов ГнРГ в лечении болевого синдрома при эндометриозе. Так, проведенный J. King и соавт. анализ 5000 циклов назначения препаратов данной группы позволил сделать вывод, что агонисты ГнРГ в дозе 3,75 мг целесообразно назначать с интервалами между инъекциями шесть недель⁵.

Тот факт, что назначение препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг с шестинедельным интервалом между инъекциями является реальной альтернативой add-back-терапии, эксперт подтвердил данными собственного пилотного наблюдательного исследования. Согласно результатам исследования по оценке альтернативных режимов назначения Бусерелина-депо в терапии эндометриоза, динамика снижения уровня лютеинизирующего гормона, а также фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола была аналогичной при применении четырех- и шестинедельного интервалов. Важно, что режим дозирования препарата Бусерелин-депо с более длительным интервалом между введениями оказался экономически более выгодным. Расходы на такое лечение снизились на 30%.

В заключение, приведя данные по эффективности назначения препарата Бусерелин-депо в послеоперационный период, эксперт констатировал, что агонисты ГнРГ остаются препаратами выбора при лечении тяжелых форм эндометриоза, а режим дозирования с увеличенным интервалом позволяет снизить финансовые затраты и сократить число случаев прекращения лечения.

Агонисты ГнРГ в лечении миомы матки: кому и когда

На протяжении длительного времени миома матки удерживает пальму первенства в структуре пролиферативных заболеваний матки. Согласно данным, представленным Людмилой Юрьевной КАРАХАЛИС, заслуженным врачом РФ, д.м.н., профессором кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанс­кий государственный медицинский университет» Минздрава России, на июль 2025 г. в России насчитывалось 34 млн женщин фертильного возраста, у 20–25 млн из которых имела место миома матки, у 3–5 млн – эндометриоз, у 200–500 тыс. – сочетанная патология. В развитии этих заболеваний лежат общие факторы риска, из которых особо выделяют поздние первые роды, метаболический синдром и хронический стресс.

Эксперт напомнила, что миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки^6–8. В российском клиническом протоколе представлена классификация миомы матки Международной федерации гинекологии и акушерства 2011 и 2018 гг.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по миоме матки 2024 г., течение патологии может быть бессимптомным и симптомным. Симптомы заболевания включают аномальные маточные кровотечения, боль внизу живота различного характера и интенсивности, болезненные и обильные менструации, нарушение функции смежных органов (дизурические расстройства, запоры), бесплодие в отсутствие других причин.

Безусловно, в качестве первичного скрининга используются методы визуализации, прежде всего трансвагинальное и трансабдоминальное ультразвуковое исследование органов малого таза. Это предоставляет возможность топической диагностики миоматозных узлов, их структуры и выраженнос­ти пролиферативных процессов. Гистероскопия применяется при подозрении на межмышечно-подслизистую и подслизистую локализацию миоматозных узлов, для исключения внутриматочной патологии, а также для выбора доступа оперативного лечения (гистероскопическая миомэктомия). Магнитно-резонансная томография органов малого таза рекомендуется пациенткам с сочетанной патологией (в 40% случаев миома матки сочетается с аденомиозом), а также с большим размером опухоли. Для верификации диагноза показано патологоанатомическое исследование операционного материала – макропрепарата.

Следует помнить, что единственная цель медикаментозного лечения – облегчить или купировать симптомы, связанные с миомой матки, обеспечить регресс миоматозных узлов. Пациенткам с миомой матки и анемией агонисты ГнРГ показаны в качестве предоперационного лечения, а также в качестве средства для уменьшения размеров миоматозных узлов и интраоперационной кровопотери (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 1).

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона признаны одними из эффективных препаратов для достижения поставленной цели терапии. При этом продолжительность лечения ограничена шестью месяцами в связи с риском развития таких побочных эффектов, как гипоэстрогения и потеря минеральной плотности костной ткани. Длительность предоперационного лечения составляет не более трех месяцев.

Установлено, что введение агонистов ГнРГ сначала приводит к пику высвобождения гонадотропных гормонов, а затем – к подавлению и десенсибилизации рецепторов ГнРГ. В результате развивается гипогонадотропное состояние, способствующее уменьшению секреции эстрадиола и прогестерона яичниками. После первой инъекции агонистов ГнРГ у 60% женщин аменорея наступает через четыре недели, у 100% – через восемь недель.

Органосохраняющее оперативное лечение (миомэктомия) рекомендуется детям и подросткам, а также женщинам при желании реализовать репродуктивную функцию (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1).

В настоящее время существует несколько вариантов проведения миомэктомии, позволяющих сохранить матку и репродуктивную функцию: гистероскопическая миом­эктомия, лапароскопическая миомэктомия, лапаротомическая миомэктомия и робот-ассистированный доступ.

Как известно, причинами аномальных маточных кровотечений могут выступать как структурные изменения, так и функциональные нарушения. К одним из значимых структурных изменений относится лейомиома. Установлено, что 12% китайских женщин репродуктивного возраста с лейомиомой страдают хроническими аномальными маточными кровотечениями⁹. Согласно клиническому протоколу по аномальным маточным кровотечениям, при хроническом кровотечении необходимо провести тщательный анализ жалоб, общий анализ крови с определением уровня ферритина, тест на беременность, исследование уровня гормонов (тиреотропного гормона, пролактина, иногда прогестерона) и т.д.

В связи со сказанным особый интерес представляет эффект препарата Бусерелин-депо. Согласно результатам российских исследований, применение Бусерелина-депо в предоперационном периоде способствует повышению уровня сывороточного железа, гемоглобина и гематокрита на 35%, снижению объема матки и миоматозных узлов более чем на 50%, потребности в гемотрансфузии на 50%.

Собственный клинический опыт применения Бусерелина-депо для предоперационной подготовки подтверждает его высокую эффективность в уменьшении миоматозных узлов. Так, у пациентки после трех инъекций препаратом Бусерелин-депо субсерозный узел объемом 202 см³ уменьшился до 140 см³, а после шести инъекций – до 63 см³.

Профессор Л.Ю. Карахалис привела несколько клинических примеров комплексного лечения миомы матки.

Клинический случай 1. Пациент­ка С. 30 лет. Диагноз: миома матки, невынашивание беременности.

Исходно: субсерозно-интерстициальные узлы размером 30 и 15 см.

Пациентке проведена предоперационная подготовка Бусерелином-депо – три инъекции с 28-дневным меж­инъекционным интервалом, после чего была выполнена лапаротомичес­кая миомэктомия.

Патологогистологическое исследование: лейомиома с дистрофическими изменениями и очагами воспаления.

Следующие три инъекции Бусерелина-депо пациентка получила уже в качестве послеоперационной терапии.

«Зачастую мы ограничиваемся тремя инъекциями, но с учетом индивидуальных особенностей пациенток», – пояснила эксперт.

Клинический случай 2. Пациентка А. 29 лет. Диагноз: миома матки, бесплодие второй степени.

Исходно: миоматозный узел размером 13 см.

После предоперационной подготовки тремя инъекциями препарата Бусерелин-депо с интервалом 28 дней пациентке была выполнена лапаротомическая миомэктомия.

Патологогистологическое исследование: лейомиома.

После операции женщине последовательно ввели еще три инъекции Бусерелина-депо. Комплексное лечение прошло успешно. Кроме того, удалось сохранить репродуктивный потенциал пациентки. Через некоторое время она забеременела и родила здорового ребенка.

«Это еще раз доказывает, что Бусерелин-депо не снижает фертильность, восстановление происходит достаточно легко», – подчеркнула профессор Л.Ю. Карахалис.

По разным оценкам, Бусерелин-депо уменьшает объем миоматозных узлов на 30–80%, что во многом зависит от соотношения фиброзного и гладкомышечного компонентов в узлах, наличия в них дегенеративных изменений и потери чувствительности к антиэстрогенному влиянию, первоначального объема матки и узлов.

Важно понимать, что у миоматозного узла есть доавтономный и автономный периоды жизни. Рост узла управляется внешними гормональными воздействиями (доавтономный период). Автономный период сопряжен с локальной продукцией эстрогена и фиброзом, который уменьшает управляемость узла гормональным стимулом. У пациенток с общим размером миомы матки, не превышающим семь-восемь недель, медикаментозная терапия агонистами ГнРГ может быть эффективной даже без оперативного вмешательства.

Данное утверждение эксперт подтвердила клиническим примером.

Клинический случай 3. Пациентка Б. 47 лет.

Исходно: интерстициально-субмукозный узел объемом 3,74 см³, субсерозный узел объемом 9,98 см³.

Назначение препарата Бусерелин-депо в дозе 3,65 мг в виде внутримышечных инъекций позволило уменьшить объем интерстициально-субмукозного узла на 58,1% (до 1,53 см³), субсерозного узла – на 32,9% (до 6,7 см³).

Из-за разной молекулярной структуры агонисты ГнРГ обладают разной биологической активностью¹⁰.

Бусерелин-депо характеризуется как суперактивный синтетический агонист ГнРГ за счет объединения в его структуре двух модификаций: наличия гидрофобной аминокислоты с большей липофильностью, что обеспечивает удлинение полураспада препарата и депонирование его в жировой ткани, а также замены амина глицина на этиламид, что позволяет увеличить сродство препарата к рецепторам. Препарат обеспечивает достоверно большее снижение уровня эстрадиола в крови, лучше купирует симптомы. Важно, что Бусерелин-депо не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен, гепатобилиарную систему, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему, свертывающую систему крови. Именно поэтому его можно применять у пациенток с сахарным диабетом, ожирением, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гиперандрогенией¹¹.

Далее профессор Л.Ю. Карахалис продемонстрировала эффективность комплексного лечения миоматозных узлов с использованием пред­операционной подготовки двумя инъекциями Бусерелина-депо и лапароскопической миомэктомии. Терапия Бусерелином-депо совместно с лигированием питающих сосудов позволила избежать кровопотери.

«Мы удаляем миоматозные узлы, а не планы на материнство и стараемся сохранить нашим пациенткам репродуктивную функцию», – отметила эксперт, завершая выступление.