Глутаматергическая терапия в восстановительном периоде после ишемического инсульта

Рис. 1. Ишемический каскад

Рис. 2. Глутаматергический синапс

Таблица. Исходные характеристики пациентов в восстановительном периоде после ишемического инсульта [48]

Рис. 3. Динамика когнитивных нарушений по краткой шкале оценки психического статуса на фоне терапии Акатинолом Мемантином и в контрольной группе [48]

Рис. 4. Динамика инвалидизации по шкале Рэнкина на фоне применения Акатинола Мемантина и в контрольной группе [48]

Ведение пациентов в постинсультном периоде включает два стратегических направления: профилактику повторного инсульта и уменьшение функционального дефекта, вызванного уже состоявшимся острым нарушением мозгового кровообращения. К настоящему времени алгоритмы и рекомендации по вторичной профилактике для большинства клинических ситуаций детально разработаны на основании проведенных крупных международных рандомизированных исследований. Оценить эффективность реабилитационных мероприятий, направленных на коррекцию уже имеющегося функционального дефекта, методологически значительно труднее. Это связано с понятными трудностями создания плацебоконтроля и применения слепого метода при оценке эффективности немедикаментозных методов реабилитации, а также необходимостью индивидуального подхода, невозможностью стандартизации и этическими проблемами. В этой связи современные рекомендации по нейрореабилитации базируются на открытых ретроспективных наблюдениях, построенных по принципу «случай – контроль» [1]. Подобные наблюдения с позиций доказательной медицины по степени доверительности уступают проспективным двойным слепым рандомизированным исследованиям. Тем не менее необходимость и целесообразность реабилитационного лечения пациентов, перенесших инсульт, не вызывает сомнений. Менее однозначно отношение международного научного сообщества к попыткам медикаментозного воздействия на темпы и степень восстановления неврологических функций после инсульта. Однако исходя из теоретических предпосылок и накопленного клинического опыта, применение ряда лекарственных средств с целью фармакологической поддержки реабилитационных мероприятий может быть целесообразным.

Наиболее обосновано немедикаментозное и фармакологическое воздействие на имеющийся функциональный дефект во время восстановительного периода. Согласно общепринятым представлениям восстановительный период длится первые 12 месяцев после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения. Иногда восстановительный период разделяют на ранний (первые шесть месяцев) и поздний (7–12 месяцев). Наиболее высокие темпы восстановления утраченных функций наблюдаются в самые ранние сроки после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения. Однако некоторый регресс неврологической симптоматики, в том числе дисфазических расстройств, возможен и в более отдаленный период.

Темпы и степень восстановления нарушенных неврологических функций после ишемического инсульта зависят от целого ряда факторов [2–7]. Во-первых, имеет значение возраст пациента. Хорошо известно, что компенсаторные возможности головного мозга высоки в детском и юношеском возрасте и снижаются по мере старения. Именно поэтому чем в более позднем возрасте произошло острое нарушение мозгового кровообращения, тем менее оптимистичен прогноз в отношении регресса неврологических нарушений.

Во-вторых, чем больше объем ишемического очага, тем на меньшую степень восстановления неврологических функций следует рассчитывать. Менее благоприятного исхода следует также ожидать при поражении функционально значимых зон головного мозга.

В-третьих, скорость восстановления неврологических функций зависит от наличия когнитивных, в том числе коммуникативных, расстройств. По результатам многочисленных клинических наблюдений, значительные когнитивные нарушения в восстановительном периоде – это плохой прогностический признак. Значительная выраженность расстройств высших психических функций свидетельствует о тяжелом морфологическом поражении головного мозга и об исчерпанности церебральных компенсаторных возможностей. Кроме того, пациенты с когнитивными нарушениями, в особенности при наличии трудностей коммуникации с окружающими, например, при дисфазических расстройствах, не способны в должной мере выполнять рекомендации врача и участвовать в реабилитационном процессе.

В-четвертых, играет роль наличие постинсультной депрессии. Связь темпов и степени восстановления неврологических функций с эмоциональными нарушениями, вероятно, имеет такое же объяснение, как и связь с когнитивными расстройствами. Следует также подчеркнуть, что у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, когнитивные и эмоциональные расстройства очень часто сосуществуют в структуре единого неврологического синдрома, обусловленного дисфункцией передних отделов головного мозга в результате лейкоареоза или локального сосудистого повреждения.

И наконец, в-пятых, на скорость восстановления неврологических функций влияют время начала, продолжительность, интенсивность и корректность реабилитационных мероприятий.

Уменьшение выраженности неврологических расстройств и функционального дефекта в восстановительном периоде после ишемического инсульта обусловлено следующими механизмами:

• уменьшением выраженности локального отека, снятием диашиза (функционального паралича жизнеспособных нейронов), восстановлением нормального уровня бодрствования и активацией коры головного мозга со стороны стволово-подкорковых структур. Данные процессы наиболее значимы в первые дни после инсульта. Они начинаются и протекают самостоятельно и мало зависят от проводимой лекарственной терапии или немедикаментозного воздействия;
• активизацией репаративных процессов головного мозга. Как известно, структурно-функциональные свойства нервной ткани могут существенно меняться в течение жизни сообразно той ситуации, в которой находится организм. Способность нервной ткани, в том числе головного мозга, адаптироваться к изменениям принято обозначать как нейропластичность. Данное свойство имеет первостепенное значение при обучении, приобретении новых знаний и навыков, а также для репарации после повреждения головного мозга, в том числе в результате острого нарушения мозгового кровообращения;
• реадаптацией, приспособлением пациента к имеющемуся дефекту. Например, пациент может активнее использовать здоровую конечность, которая начинает выполнять часть функций паретичной. При этом происходит уменьшение степени функциональной недостаточности в отсутствие регресса неврологической симптоматики.

Главной мишенью врачебного воздействия в восстановительном периоде являются процессы, лежащие в основе нейропластичности. Данное фундаментальное свойство нервной системы обусловлено способностью к образованию новых нейронов (нейрогенез) и изменением микроструктурных и функциональных свойств существующих нейронов.

Согласно экспериментальным данным, церебральная ишемия и гипоксия сопровождаются активацией нейрогенеза, то есть процесса появления и дифференцировки новых нейронов [8–10]. Компенсаторное значение данного феномена очевидно. Международное неврологическое сообщество в течение многих десятилетий отрицало саму возможность формирования и дифференцировки новых нейронов, несмотря на то что первые экспериментальные доказательства нейрогенеза были представлены еще в 1962 г. [11]. Незыблемой аксиомой оставалось утверждение классика нейронаук С.Р. Кахаля: «Как только развитие закончено, рост и регенерация аксонов и дендритов прекращаются. Центры взрослого мозга представляют собой нечто установленное, законченное и неизменное. Все может умереть, ничто не может быть восстановлено. Для будущей науки это, по-видимому, неизбежная закономерность» [12]. Базирующееся на убеждении о статичности нервной системы высказывание «нервные клетки не восстанавливаются» прочно вошло в число распространенных в нашей стране фразеологизмов. Однако в 1990-х гг. было убедительно продемонстрировано, что нейрогенез представляет собой одну из основополагающих особенностей функционирования головного мозга и наблюдается в течение всей жизни. В головном мозге приматов ежедневно образуются от 20 до 40 тысяч новых нейронов ежедневно [13, 14].

В настоящее время установлено, что в головном мозге человека нейрогенез осуществляется в субгранулярной зоне зубчатой извилины гипокампа и субэпендимальных отделах боковых желудочков [12]. Выделяют несколько этапов нейрогенеза [12]:

• пролиферация и деление стволовых клеток мозга, которые запускаются с помощью специфических молекулярных сигналов (нейротрофических факторов, нейромедиаторов);
• селекция нейробластов путем апоптоза «ненужных» клеток;
• миграция новообразованных клеток из первичных зон нейрогенеза к ольфакторным луковицам и далее радиально к месту конечного назначения. Показано, что в восстановительном периоде после ишемического инсульта местом конечного назначения является в первую очередь периинфарктная зона;
• дифференцировка новообразованных клеток в зрелые нейроны, астроциты и олигодендроциты;
• включение зрелых нейронов в нейрональные сети путем образования синаптических и функциональных связей с другими нейронами. Вторичная селекция новых нейронов – апоптоз тех клеток, которые не включились в необходимые мозгу нейрональные сети.

Как уже было отмечено выше, локальная ишемия головного мозга считается одним из факторов, активирующих процессы нейрогенеза. Другим важным активирующим фактором является так называемая обогащенная внешняя среда. В экспериментальных условиях она создается путем полимодальной сенсорной стимуляции (зрительной, слуховой, тактильной) экспериментальных животных, повышенной двигательной активностью, в том числе игровой, достаточным питанием [15, 16]. Можно обоснованно предположить, что проведение реабилитационных мероприятий, мотивирование пациента к активному участию в них, положительное эмоциональное подкрепление и создание максимально возможного эмоционального комфорта способствуют усилению процессов нейрогенеза в восстановительном периоде. Таким образом, результатом нейрореабилитации является в том числе активизация процессов нейрогенеза.

Показано: чем старше человек, тем менее интенсивно происходит нейрогенез, что, вероятно, является одной из причин уменьшения пластичности головного мозга в пожилом и старческом возрасте [17, 18].

На молекулярном уровне процессы нейрогенеза регулируются тканевыми нейротрофическими факторами и нейротрансмиттерами. Церебральный нейротрофический фактор, тромбоцитарный и эпидермальный факторы роста, трансформирующий фактор роста, костный морфогенный белок, интерлейкин 6, ингибирующий фактор лейкемии и некоторые другие молекулы выполняют сигнальную функцию, запускающую процесс нейрогенеза. В то же время провоспалительные тканевые медиаторы ингибируют образование новых нейронов и способствуют их апоптозу [12]. В этой связи представляется возможным медикаментозное воздействие на процессы нейрогенеза и нейропластичности путем активации стимулирующих торможение ингибирующих механизмов [19].

Нейрогенез – не единственный и не главный механизм нейропластичности. Число новообразованных в результате этого процесса нейронов очень мало в сравнении с общей массой головного мозга. По этой причине не меньшее, а возможно, существенно большее значение для церебральных репаративных процессов имеет микроструктурная и функциональная перестройка зрелых и давно сформированных нейронов. Хорошо известно, что в процессе жизнедеятельности клетки головного мозга могут изменять число дендритов, шипиков, образовывать новые синапсы [4, 19]. Цель этих процессов – формирование новых нейрональных сетей, выполняющих определенную, необходимую для индивидуума функцию. По сути создание новых функциональных систем играет ключевую роль для приобретения индивидуумом новых знаний, то есть для обучения. При повреждении мозга те же процессы выполняют репаративную роль, так как восстановление нарушенных неврологических функций представляет собой не что иное как переобучение нервных клеток и приобретение ими новых навыков, за которые ранее были ответственны другие нейроны. По данным исследований, весьма активно структурно-функциональная перестройка на клеточном уровне происходит в противоположном полушарии головного мозга, в отделах, симметричных очагу поражения [4, 20–25].

Важнейшее значение для процессов обучения и, следовательно, репарации имеет феномен постсинаптической потенциации. Он связан с наличием на постсинаптической мембране глутаматергического синапса двух типов ионных каналов: быстрых, снабженных АМРА-рецепторами, и медленных, снабженных NMDA-рецепторами. Медленные ионные каналы открываются лишь при определенном отклонении мембранного потенциала от исходного значения в результате активации быстрых АМРА-рецепторов. Их открытие ведет к накоплению внутриклеточного кальция, который затем в отсутствие повторных активаций медленно выводится из клетки. Медленный темп выведения ионов кальция обусловливает достаточно длительное сохранение мембранного потенциала в измененном состоянии. Благодаря этому повторное возбуждение постсинаптической мембраны происходит проще, что облегчает повторное проведение импульсов по активным и функционально значимым нейрональным сетям (феномен проторения пути) [24–26].

Однако при различных патологических состояниях нормальный паттерн синаптической передачи в глутаматергических синапсах нарушается. Как цереброваскулярная патология, так и нейродегенеративный процесс сопровождаются патологическим увеличением активности церебральной глутаматергической системы [27–29]. Это приводит к появлению феномена постсинаптической потенциации в функционально значимых и незначимых синапсах. В этой связи теряется физиологический смысл постсинаптической потенциации как феномена, призванного выделять из множества функциональных систем головного мозга наиболее важные в актуальной ситуации. В результате обучение, приобретение новых знаний и церебральные репаративные процессы значительно затрудняются.

Таким образом, важнейшую роль в регуляции процессов нейропластичности и репарации играет глутаматергическая система. Глутамат представляет собой универсальный возбуждающий медиатор головного мозга человека. Без глутаматергической нейротрансмиссии невозможна синаптическая передача возбуждающих нейрональных разрядов и, следовательно, невозможно установление новых связей между нейронами и формирование новых функциональных систем. В то же время при цереброваскулярной патологии наблюдается избыточность глутаматергической медиации вследствие повышенного выброса глутамата из ишемизированных нейронов. Повышение глутаматергической активности также ведет к нарушению физиологического паттерна синаптической передачи, нарушает процессы обучения и репарации и, кроме того, способствует дополнительному повреждению и преждевременной гибели нейронов из-за истощения энергетических ресурсов клетки. Как известно, повышение глутаматергической активности является одним из важных звеньев повреждения нейронов в зоне ишемической полутени (рис. 1) [29]. Повышение глутаматергической активности в головном мозге наблюдается также при болезни Альцгеймера, будучи следствием накопления в церебральной паренхиме патологического амилоидного белка [27, 28].

Исходя из вышеизложенного, медикаментозное подавление активности церебральной глутаматергической системы теоретически должно способствовать более эффективному протеканию церебральных репаративных процессов в восстановительном периоде после острого нарушения мозгового кровообращения. Однако при этом уменьшение глутаматергической активности головного мозга должно быть строго дозированным, так как полная блокада глутаматергической передачи сделает процессы формирования новых нейрональных функциональных систем, а следовательно, обучения и репарации невозможными.

Из препаратов, имеющихся сегодня в распоряжении неврологов, свойством строго дозированно повышать возбудимость постсинаптической нерональной мембраны к глутамату и таким образом уменьшать церебральную глутаматергическую активность, не блокируя ее полностью, обладает мемантин (Акатинол Мемантин).

Мемантин (1-амино-3,5-диметил-адамантан) был впервые синтезирован в начале 1960-х гг. в качестве сахароснижающего препарата. Однако последующие исследования показали, что мемантин не влияет на уровень гликемии, зато обладает рядом эффектов в отношении центральной нервной системы. В 1972 г. препарат был зарегистрирован в Германии в качестве лекарственного средства, воздействующего на центральную нервную систему. Мемантин позиционировался для лечения болезни Паркинсона, спастичности при детском церебральном параличе и других церебральных заболеваниях, в качестве пробуждающего препарата при коматозных состояниях и для лечения когнитивных нарушений в пожилом возрасте. По последнему показанию были достигнуты наибольшие терапевтические успехи, и с 1980-х гг. основная область использования мемантина – когнитивные расстройства и деменция различной этиологии [30, 31].

Механизм действия мемантина заключается в восстановлении нормального паттерна глутаматергической передачи в головном мозге. Мемантин является неконкурентным обратимым блокатором NMDA-рецепторов к глутамату. В норме в состоянии покоя медленные кальциевые каналы закрыты ионами магния. Ионы магния освобождаются от связи с нейрональными белками и открывают кальциевые каналы только при изменении мембранного потенциала, вызванного активацией быстрых АМРА-рецепторов и поступлением в клетку ионов натрия (рис. 2). Мемантин выполняет роль ионов магния, но с бóльшим сродством к белкам нейрональной мембраны. Другими словами, для открытия канала необходимо более значительное поступление ионов натрия и более значительное изменение мембранного потенциала. Патологическое увеличение глутаматергической активности нивелируется увеличением порога возбудимости постсинаптической мембраны на фоне применения мемантина [30, 31].

Нормализация физиологического паттерна глутаматергической передачи на фоне применения мемантина лежит в основе нейропротективного эффекта данного препарата, а также его благоприятного влияния на тесно взаимосвязанные между собой процессы обучения, познавательной деятельности и репарации. Нейропротективный эффект мемантина связан с уменьшением глутаматергической эксайтотоксичности и подтвержден в многочисленных экспериментах на культурах нейронов гиппокампа, других корковых зон, а также клеток сетчатки. Добавление мемантина в культуру клеток уменьшало повреждающий эффект глутамата или его агонистов без нарушения процессов формирования долговременной постсинаптической потециации. В отличие от этого использование необратимых блокаторов NMDA-рецепторов (+МК-801) вело к нарушению физиологической роли глутаматергической системы [32–35].

Нейропротективный эффект мемантина был также продемонстрирован в ряде работ, посвященных моделированию острой локальной или глобальной церебральной ишемии. Показано, что предварительное введение высоких доз мемантина способствует уменьшению острой глутамат-опосредованной эксайтотоксичности в эксперименте на животных моделях с диффузной церебральной ишемией или локальной ишемией лобных долей [32, 35–38]. В работах P.E. Stieg и соавт. [37], L.Y. Wang и соавт. [39], H.S. Chen и соавт. [38] установлено, что введение мемантина в первые 30 минут – два часа после моделирования локальной церебральной ишемии приводит к уменьшению зоны инфаркта мозга по сравнению с контрольной группой. В других исследованиях введение мемантина в остром периоде глобальной церебральной ишемии способствовало уменьшению выраженности последующих когнитивных расстройств [36, 40]. По некоторым данным, на фоне использования мемантина наблюдается более полное восстановление не только когнитивных, но и других неврологических функций [41].

В клинической практике Акатинол Мемантин широко применяется при деменциях различной этиологии и степени выраженности [42–45]. Есть также положительный опыт использования данного препарата при умеренных когнитивных нарушениях [46, 47]. В целом способность Акатинола Мемантина уменьшать выраженность когнитивных нарушений в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений.

В восстановительном периоде после инсульта использование Акатинола Мемантина может иметь несколько обоснований. Так, нейропротективный эффект препарата способствует уменьшению отрицательного влияния сопутствующих патологических процессов: хронической цереброваскулярной недостаточности или начальных стадий нейродегенеративного процесса. Акатинол Мемантин оказывает благоприятное влияние на когнитивные функции, которые нарушаются не менее чем в трети случаев ишемического инсульта. Когнитивное улучшение само по себе способствует уменьшению функционального дефекта и инвалидизации. Кроме того, как говорилось выше, выраженные когнитивные расстройства являются предиктором неблагоприятного исхода восстановительного периода после ишемического инсульта. Наконец, нормализация глутаматергической передачи на фоне применения Акатинола Мемантина оказывает благоприятное влияние на церебральные репаративные процессы в целом.

Клинический опыт использования Акатинола Мемантина в восстановительном периоде был представлен в работе В.А. Парфенова и соавт. [48]. В исследование было включено 40 пациентов (средний возраст 68,5 ± 3,4 года) с неврологическими расстройствами легкой и умеренной выраженности и постинсультными когнитивными нарушениями (таблица). 20 из них в дополнение к базисной терапии, направленной на профилактику повторного инсульта, получали Акатинол Мемантин в дозе 20 мг/сут. Акатинол Мемантин назначался на седьмой – десятый день после острого нарушения мозгового кровообращения на срок три месяца. В контрольной группе 20 пациентов, подобранных по полу, возрасту, уровню образования и выраженности когнитивных расстройств, получали только базисную терапию. Исследование имело открытый контролируемый проспективный дизайн.

На фоне использования Акатинола Мемантина был зафиксирован более быстрый и выраженный регресс когнитивных расстройств по всем используемым в работе нейропсихологическим тестам по сравнению с контрольной группой (рис. 3). Одновременно отмечен и более значимый регресс степени инвалидизации в целом, оцениваемый по шкале Рэнкина (рис. 4). Приведенные данные согласуются с предположением о том, что использование Акатинола Мемантина в восстановительном периоде после ишемического инсульта способствует не только уменьшению выраженности когнитивных расстройств, но и в целом регрессу инвалидизации вследствие неврологических нарушений.

Высокий уровень безопасности и хорошая переносимость являются отличительными чертами мемантина, особенно важными при использовании препарата у пожилых пациентов. Более чем 40-летний опыт практического применения свидетельствует, что данный препарат не вызывает опасных для жизни и здоровья осложнений. Он может назначаться пациентам с сопутствующими соматическими заболеваниями, в том числе сердечно-сосудистой системы, печени и ограниченно в меньших дозах почек. Препарат не воздействует на печеночные цитохромные ферментативные системы, поэтому не вступает во взаимодействие с другими лекарственными средствами. Противопоказанием к назначению мемантина является неконтролируемая эпилепсия, так как теоретически препарат может увеличивать судорожную активность головного мозга. Среди побочных эффектов препарата чаще всего называется его способность вызывать психомоторное возбуждение из-за определенного психоактивирующего эффекта. Однако этот эффект регистрируется крайне редко: по статистике, частота случаев психомоторного возбуждения у пациентов с деменцией на фоне мемантина меньше, чем на фоне плацебо [30, 31, 49].

Таким образом, фармакологическая модуляция глутаматергической активности головного мозга может оказывать благоприятное воздействие на течение восстановительного периода после острого нарушения мозгового кровообращения. По нашему мнению, целесообразно проведение дальнейших исследований глутаматергических препаратов с применением двойного слепого метода.