Эффективность и безопасность ривароксабана в профилактике повторного инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Таблица 1. Снижение риска инсульта на фоне использования различных антитромботических препаратов при фибрилляции предсердий

Таблица 2. Исследование ROCKET AF: демографические данные включенных пациентов в сравнении с другими исследованиями

Рис. 1. Время до первичной конечной точки эффективности в исследовании ROCKET AF (кривая выживаемости Каплана – Майера)

Рис. 2. Частота инсульта в зависимости от его типа на фоне терапии ривароксабаном в сравнении с варфарином у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе (по данным субанализа исследования ROCKET AF)

Рис. 3. Частота сердечно-сосудистых событий и смертность на фоне терапии ривароксабаном в сравнении с варфарином у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе (по данным субанализа исследования ROCKET AF)

Рис. 4. Показатели безопасности терапии ривароксабаном в сравнении с варфарином у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе (по данным субанализа исследования ROCKET AF)

Таблица 3. Новые пероральные антикоагулянты: результаты оценки основной цели из клинических исследований III фазы*

Таблица 4. Ривароксабан: программа идущих исследований

Приблизительно каждый четвертый инсульт является повторным событием [1]. За последние годы в Российской Федерации достигнуты серьезные успехи в снижении смертности от инсульта, следовательно, увеличилось количество выживших больных, нуждающихся во вторичной профилактике сосудистых событий. Под вторичной профилактикой понимают профилактику повторного инсульта, если у пациента уже был инсульт (ишемический или геморрагический), или профилактику первого инсульта после транзиторной ишемической атаки (ТИА).

У пациентов, выживших после ТИА или инсульта, риск возникновения ишемического инсульта после перенесенной ТИА в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же пола и возраста без ТИА [1]. Причем у больных после ТИА риск ишемического инсульта выше в течение первых нескольких недель и месяцев: более 20% инсультов после ТИА происходят в течение первого месяца, а почти половина – случаются в первый год [1]. Вероятность развития инсульта выше и при повторных ТИА [1]. У перенесших инсульт значительно (в 9 раз!) увеличивается риск развития повторного инсульта по сравнению с показателями в общей популяции лиц того же возраста и пола [2]. Кроме того, у пациентов с инсультом в два-три раза повышен риск инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти [3]. В этой связи такие пациенты нуждаются в профилактике не только церебральных, но и кардиальных осложнений.

Одним из предикторов как первого, так и повторного инсульта является фибрилляция предсердий [1]. В целом кардиогенная эмболия сосудов головного мозга ответственна приблизительно за 20% ишемических инсультов [4]. Примерно в половине случаев в анамнезе имеется неклапанная фибрилляция предсердий, в четверти случаев – поражение клапанов сердца и почти в трети случаев – пристеночный тромб в левом желудочке [4]. Среди всех пациентов с фибрилляцией предсердий относительный риск инсульта наибольший (в 2,5 раза) у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе [2].

В настоящее время бесспорным является тот факт, что пациенты с ишемическим инсультом или ТИА, имеющие пароксизмальную или постоянную форму фибрилляции предсердий, нуждаются в антикоагулянтной терапии (класс I, уровень доказательности A) [1]. В 2007 г. был проведен и опубликован специальный метаанализ 29 исследований с участием 28 044 пациентов, посвященный эффективности антагонистов витамина К и антитромбоцитарных препаратов (преимущественно ацетилсалициловой кислоты) в сравнении с плацебо в первичной и вторичной профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (табл. 1) [5]. Риск повторного инсульта снижался значительно больше на фоне лечения антагонистами витамина К по сравнению как с плацебо, так и с ацетилсалициловой кислотой (абсолютное снижение риска 8,4 и 7,0% соответственно). Обращает на себя внимание тот факт, что эффективность антикоагулянтной терапии значительно выше во вторичной профилактике по сравнению с первичной профилактикой. В этой связи всем пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, имеющим пароксизмальную или постоянную форму фибрилляции предсердий, рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии с использованием антагониста витамина К (целевое международное нормализованное отношение (МНО) 2,5; диапазон 2,0–3,0) (класс I; уровень доказательности A) [1].

Таким образом, варфарин с подбором дозы очень эффективен в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий: риск инсульта снижается на 64% по данным метаанализа клинических исследований [5]. Однако антагонисты витамина К, такие как варфарин, имеют значительные ограничения по применению. Прежде всего варфарин характеризуется очень узким терапевтическим диапазоном, в пределах которого антикоагулянтный эффект обеспечивает достаточную защиту от инсульта при низком риске геморрагических осложнений [6]. Для контроля антикоагулянтной активности антагонистов витамина К используют МНО, которое позволяет произвести стандартизированную оценку тенденции к образованию тромбов в образце крови. При МНО менее 2,0 резко возрастает риск ишемического инсульта, что свидетельствует о недостаточной антикоагуляции [6]. При МНО выше 3,0 увеличивается вероятность развития опасного геморрагического осложнения – внутричерепного кровоизлияния, то есть речь идет об избыточной антикоагуляции [6]. Таким образом, главной задачей при терапии антагонистами витамина К является достижение и затем поддержание МНО на уровне от 2,0 до 3,0 [7]. Однако на практике достижение и поддержание МНО в целевом диапазоне часто вызывает затруднения, так как антагонисты витамина К характеризуются медленным развитием и окончанием эффекта и подвержены многочисленным взаимодействиям с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (существует около 200 (!) препаратов, которые увеличивают или уменьшают активность варфарина) [8]. Следовательно, на фоне применения варфарина необходим постоянный и регулярный мониторинг антикоагулянтного эффекта и частая коррекция дозы, что резко снижает приверженность лечению. Неудивительно, что в связи с данными ограничениями, согласно специально проведенным анализам, до 50% пациентов, которым может и должно проводиться лечение, не получают антикоагулянтную терапию [9].

Вышесказанное обусловило необходимость поиска других вариантов лечения, соответствующих варфарину по эффективности, но вызывающих меньшие затруднения при применении в клинической практике. В настоящее время в России доступны три новых оральных антикоагулянта (дабигатран, ривароксабан и апиксабан), которые имеют отличные от варфарина механизмы действия и свойства и оказывают более быстрый и сильный эффект [10]. Они не требуют регулярного мониторинга коагуляции, слабее взаимодействуют с пищей и другими лекарствами. Все они по меньшей мере не уступали варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии (первичная конечная точка в сравнительных исследованиях) [10–13]. Лечение всеми новыми антикоагулянтами сопровождалось выраженным снижением частоты внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином [10–13].

Основные данные по применению дабигатрана получены в исследовании RE-LY [11]. В рандомизированном двойном слепом исследовании ARISTOTLE с участием 18 201 пациента с фибрилляцией предсердий были сопоставлены апиксабан и варфарин [12]. В рандомизированном двойном слепом исследовании ROCKET AF (14 269 пациентов с фибрилляцией предсердий) проведено сравнение ривароксабана с варфарином [13]. Критериями включения в данное исследование было наличие неклапанной фибрилляции предсердий и инсульт, или преходящее нарушение мозгового кровообращения, или системная эмболия в анамнезе, или наличие по крайней мере двух факторов риска: сердечной недостаточности, возраста старше 75 лет, артериальной гипертензии и сахарного диабета. Пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день (15 мг/сут при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин) или варфарин (целевое МНО 2–3). Основной целью данного исследования было установить не меньшую эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином, что и было сделано (частота инсульта и системной эмболии – 1,7 против 2,2% в год, р < 0,001, популяция on treatment). Достигнуто также статистически значимое снижение риска внутричерепных и смертельных кровотечений в группе ривароксабана на 33% (р = 0,02) и 50% (р = 0,003) соответственно [13].

Во всех этих ключевых исследованиях оценивалась эффективность и безопасность трех новых оральных антикоагулянтов как в первичной, так и во вторичной профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. При всей схожести включенного в исследования контингента больных есть ряд важных отличий, имеющих значение для клинической практики. В частности, в исследовании по ривароксабану приняли участие более тяжелые больные с сочетанной кардиальной патологией (сердечная недостаточность, артериальная гипертония) и в два-три раза больше больных сахарным диабетом (табл. 2) [11–13], что в максимальной степени отражает характеристики пациентов в условиях реальной клинической практики в России. В контексте обсуждаемой в статье темы профилактики повторного инсульта особый интерес представляет исследование ROCKET AF, в которое было включено самое большое количество пациентов, перенесших инсульт или ТИА [11–13].

Заслуживают внимания данные специального субанализа исследования ROCKET AF, в котором изучалась эффективность и безопасность ривароксабана (Ксарелто®) в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших и не перенесших инсульт или ТИА [14]. Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, 7 468 (52%) перенесли инсульт (n = 4 907; 66%) или ТИА (n = 2 561; 34%). Пациенты, перенесшие инсульт или ТИА, имели в среднем 4 балла по шкале риска инсульта при фибрилляции предсердий CHADS2, пациенты без инсульта и ТИА – 3 балла по шкале CHADS2.

Результаты субанализа свидетельствуют о том, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до включения в исследование не имели в анамнезе инсульт или ТИА (рис. 1, 2, 3). Ривароксабан продемонстрировал сходную эффективность у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и во всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (рис. 2, 3). У больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина, при этом отмечалась тенденция к более высокой эффективности ривароксабана. Частота летальных исходов – смерти от сосудистого и несосудистого заболевания у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, имела тенденцию к снижению при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе, и во всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (рис. 2, 3).

Частота инфаркта миокарда у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, не отличалась при использовании ривароксабана и варфарина [14]. На этот факт хотелось бы обратить особое внимание, поскольку, как уже было сказано, у пациентов, перенесших инсульт, в два-три раза повышен риск инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной кардиальной смерти [3]. Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше у больных, перенесших инсульт или ТИА, при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе, и во всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (рис. 4) [14]. Результаты субанализа исследования ROCKET AF доказывают, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, использование ривароксабана не уступает по эффективности варфарину и имеет тенденцию к снижению кровотечений с неблагоприятными последствиями (внутричерепных и смертельных), что открывает возможности широкого использования ривароксабана для профилактики повторного инсульта.

Значительным преимуществом ривароксабана является прием препарата один раз в день, что повышает приверженность пациентов лечению. Это безусловно важно для всех пациентов (с наличием и отсутствием в анамнезе перенесенного инсульта или ТИА). Два других новых пероральных антикоагулянта имеют режим дозирования два раза в день (утро, вечер). По данным регистра лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью лечению по сравнению с приемом других новых пероральных антикоагулянтов и варфарина [15]. Режим приема препарата один раз в день особенно важен для пациентов, перенесших инсульт: почти у половины из них (46%) имеются когнитивные нарушения, в том числе нарушения памяти, что увеличивает вероятность ситуаций, когда пациенты забывают принять препарат [16]. Приверженность лечению у пациентов с инсультом в анамнезе снижается и за счет постинсультной депрессии, она выявляется примерно у каждого третьего (35%) [16].

Выбор дозы ривароксабана 20 мг один раз в день основан на результатах исследований II фазы для программы лечения тромбоза глубоких вен. Исследования подбора доз EINSTEIN DVT [17] и ODIXa DVT [18] продемонстрировали, что эффективность ривароксабана не возрастала с ростом суточной дозы (20, 40, 60 мг в ODIXa DVT; 20, 30, 40 мг в EINSTEIN DVT), а число массивных кровотечений было одинаковым независимо от суточной дозы и сравнимо с таковым при использовании стандартной терапии. Эти данные явились основанием для выбора 20 мг в качестве суточной дозы (как наименьшей из исследованных эффективных доз). Клинико-фармакологические исследования I–II фаз также показали, что ривароксабан ингибирует синтез тромбина (и таким образом предупреждает активацию свертывания крови) до 24 часов после приема [19]. Все эти данные и явились основанием для выбора режима приема одна таблетка один раз в день.

Учитывая хорошие результаты субанализа исследования ROCKET AF по эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, в настоящее время запланировано исследование NAVIGATE ESUS. Это исследование III фазы по профилактике повторного инсульта у пациентов с недавно перенесенным инсультом неизвестной этиологии. В ходе исследования будут сравниваться эффективность и безопасность 15 мг ривароксабана и 100 мг ацетилсалициловой кислоты [20]. Это первое специально спланированное исследование по применению нового перорального антикоагулянта – ривароксабана для профилактики повторного инсульта.

Как известно, существует несколько форм фибрилляции предсердий – постоянная и пароксизмальная, перманентная [1, 21, 22]. Кардиолог может принять решение о восстановлении синусового ритма путем кардиоверсии. Кардиоверсия – это стратегия контроля ритма, которая в случае успешного проведения предполагает восстановление нормального синусового ритма. Существует два типа кардиоверсии: фармакологическая (предпочтительнее у пациентов с недавно возникшей фибрилляцией предсердий длительностью менее 48 часов) и электрическая (предпочтительнее при более длительной фибрилляции предсердий) [21].

Как электрическая, так и медикаментозная кардиоверсия у больных с фибрилляцией предсердий сопровождается увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений прежде всего ишемического инсульта [22]. Для профилактики тромбоэмболий до и после восстановления синусового ритма применяют антагонисты витамина К, а в неотложных ситуациях – стандартный или низкомолекулярный гепарин. Результаты ранее завершенных крупных клинических исследований свидетельствуют о том, что пероральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и тромбина (дабигатран) могут служить альтернативой варфарину у больных с фибрилляцией предсердий, у которых планируется восстановление синусового ритма. Важно отметить, что полученные в этих исследованиях данные не имеют достаточной статистической значимости.

В начале сентября 2014 г. на Европейском конгрессе кардиологов были представлены результаты исследования X-VeRT – первого проспективного исследования применения новых пероральных антикоагулянтов. Целью этого исследования было определение эффективности и безопасности однократного режима приема ривароксабана (Ксарелто®) для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сравнении с подобранной дозой антагониста витамина К при плановой кардиоверсии [23]. Под сердечно-сосудистыми событиями понимали комбинацию инсульта и ТИА, системного эмболизма вне центральной нервной системы, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти [23].

Ривароксабан назначали в дозе 20 мг один раз в день, первая доза должна быть принята как минимум за четыре часа до кардиоверсии. Пациентам с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) ривароксабан назначали в дозе 15 мг один раз в день. Доза антагониста витамина К подбиралась с целевым значением МНО 2,5 (2,0–3,0), выполняли еженедельный мониторинг в течение периода исследования для обеспечения целевых значений МНО (три последовательных еженедельных измерения МНО > 2,0 до кардиоверсии). Антикоагуляция перед кардиоверсией считалась достаточной, если при приеме антагонистов витамина К терапевтические значения МНО (2–3) отмечались в течение как минимум трех недель, а при приеме ривароксабана был достигнут комплаенс 80% в течение как минимум трех недель перед кардиоверсией.

Всего было рандомизировано 1504 пациента в 141 центре в 16 странах. Анализ полученных результатов выявил низкое и сопоставимое количество случаев первичной конечной точки эффективности (в том числе инсультов и ТИА) в обеих группах, а также сопоставимое количество массивных кровотечений [23]. При этом время до кардиоверсии было сравнимым (ранняя стратегия) или значительно короче (отсроченная стратегия) при использовании ривароксабана по сравнению с антагонистами витамина К [23].

Таким образом, X-VeRT – это первое завершенное проспективное рандомизированное исследование применения новых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий при плановой кардиоверсии. Его результаты однозначно свидетельствуют о том, что однократный пероральный режим приема ривароксабана может быть эффективной и безопасной альтернативой антагонистам витамина К у данного контингента больных. Применение ривароксабана позволяет проводить плановую кардиоверсию у больных с фибрилляцией предсердий в более короткие сроки [23].

В целом ривароксабан (Ксарелто®) имеет масштабную программу уже завершившихся клинических исследований, в том числе уникальных (пациенты с фибрилляцией предсердий при плановой кардиоверсии, острый коронарный синдром). Можно сказать, что в настоящее время это наиболее изученный новый пероральный антикоагулянт. Следует отметить: в отличие от других новых пероральных антикоагулянтов, во всех проведенных исследованиях ривароксабана (Ксарелто®) была достигнута первичная цель (табл. 3). Кроме того, проводится еще целый ряд исследований по применению ривароксабана (Ксарелто®) в ортопедии/травматологии, у тяжелых лежачих терапевтических пациентов, при катетерной аблации у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза, в педиатрической практике, при периферическом атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности (табл. 4). Все эти данные позволяют говорить о том, что ривароксабан (Ксарелто®) является препаратом первого выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений в клинической практике.