Интравитреальное введение стероидного имплантата пациентам с лучевой ретинопатией при увеальной меланоме

Краткая характеристика исследований, посвященных терапии ЛМО

Актуальность

Увеальная меланома (УМ) считается наиболее распространенной первичной злокачественной внутриглазной опухолью. Данное заболевание не только приводит к снижению зрительных функций, но и представляет угрозу для жизни пациентов из-за развития метастатической болезни [1]. Основными методами органосохраняющего лечения УМ являются лучевые технологии: брахитерапия (БТ), протонная терапия и стереотаксическая радиохирургия (СР) [2, 3]. Поскольку показатели выживаемости пациентов после энуклеации глаза и органосохраняющего лечения сопоставимы, последнее считается приоритетным в клинической практике [4].

Несмотря на высокую эффективность лучевой терапии (ЛТ) при УМ, ее применение ассоциируется с развитием осложнений, угрожающих зрению. ЛТ воздействует не только на злокачественные, но и на расположенные рядом здоровые клетки. Ионизирующее излучение повреждает ДНК клеток, после чего они утрачивают способность делиться и погибают. Однако повреждение ДНК может быть следствием прямого и непрямого (косвенного) действия излучения. Так формируется порочный круг: воспалительная реакция тканей, ишемия, изменение сосудов, кровоизлияние [5, 6]. Воспаление сосудистой оболочки, индуцированное ЛТ и опосредованное действием провоспалительных и проангиогенных цитокинов, приводит к повреждению сосудистого эндотелия и нарушению гематоретинального барьера. Как следствие, развивается отек сетчатки, что сопровождается снижением зрительных функций.

Лучевой макулярный отек (ЛМО) является наиболее частой причиной снижения зрения после ЛТ внутриглазных опухолей [7]. Данное состояние характеризуется накоплением жидкости в макулярной области сетчатки, что ведет к существенному ухудшению зрительных функций и снижению качества жизни пациентов [8]. Увеличение частоты выявляемости ЛМО в последние годы обусловлено как ростом числа пациентов, получивших лучевое лечение, так и совершенствованием методов диагностики офтальмологической патологии [9].

Особое внимание в лечении ЛМО, ассоциированного с воспалительными процессами, уделяется интравитреальному введению дексаметазона (ИВВД). Благодаря специализированной системе доставки действующего вещества достигается продолжительный терапевтический эффект. Снижая сосудистую проницаемость и подавляя экссудацию, ИВВД способствует улучшению зрительных функций [10].

Цель – проанализировать данные о частоте и особенностях развития лучевой ретинопатии у пациентов с УМ после ЛТ, а также оценить эффективность интравитреального введения имплантата дексаметазона для коррекции данного осложнения.

Первая линия лечения ЛМО дексаметазоновым имплантатом

Стероидные имплантаты обеспечивают пролонгированное высвобождение активного вещества, что позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию стероидов в течение длительного времени и, соответственно, снижать кратность их введения.

В ряде исследований показано, что на фоне применения интравитреального триамцинолона ацетонида (ИТА) при ЛМО снижается высота ЛМО и увеличиваются показатели максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ). Однако эффект непродолжителен и требует повторного введения стероидов, что существенно увеличивает частоту побочных эффектов.

Первое упоминание об интравитреальном введении стероидов встречается в работе C.L. Shields и соавт. [11]. В проспективном нерандомизированном исследовании оценивали эффективность ИТА у 31 пациента с ЛМО после БТ на фоне УМ. Согласно результатам, на момент диагностики УМ большинство пациентов имели высокие показатели МКОЗ (в 90% случаев от 20/50 до 20/20). Средняя доза облучения на фовеолу составила 5,122 сГр (1,000–13,1000). ЛМО развился в среднем через 22 (6–96) месяца после лечения. После применения ИТА МКОЗ улучшилась или осталась стабильной у 20 (91%) пациентов через месяц и у 14 (45%) – через шесть месяцев. Авторы отметили, что ИВВД способно стабилизировать или улучшать МКОЗ у пациентов с ЛМО, хотя эффект может быть временным.

ИВВД применяют при манифестации ЛМО. Благодаря такой лекарственной форме эффект более продолжительный. При этом снижается частота не только инъекций, но и побочных эффектов.

S. Baillif и соавт. наблюдали пять пациентов с УМ после протонотерапии. Снижение центральной толщины макулы (ЦТМ) сопровождалось незначительным увеличением показателей МКОЗ. Авторы связали неудовлетворительные результаты с лучевым повреждением клеток сетчатки. Как следствие – низкие зрительные функции и отсутствие корреляции с хорошим анатомическим результатом [12].

В ретроспективном исследовании I. Koc и соавт. оценивали эффективность ИВВД у семи пациентов с лучевой макулопатией после стереотаксической ЛТ УМ. Трое из них ранее получали интравитреальные инъекции бевацизумаба (ИВИБ). Все пациенты отметили улучшение остроты зрения, а также значительное снижение отека сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ). Исследование подтвердило, что ИВВД может быть эффективным средством контроля ЛМО [13].

В ряде работ интравитреальный имплантат флуоцинолона ацетонида (ИВИФА) применяли при ЛМО у пациентов с УМ после БТ. Так, в исследовании L. Zimmermann и соавт. анализировали эффективность ИВИФА у пациентов с ЛМО после ЛТ УМ. Пять пациентов, не ответивших на лечение триамцинолоном и стероидными имплантатами, получили ИВИФА. У всех пациентов отмечалось уменьшение высоты ЛМО, у 80% – улучшение остроты зрения. У одного пациента острота зрения осталась стабильной. Отсутствие побочных эффектов или осложнений и пролонгированное действие делают ИВИФА многообещающим вариантом лечения пациентов с ЛМО [14].

В литературе описан клинический случай применения стероидного имплантата при ЛМО после ЛТ УМ. F. Stringa и соавт. проанализировали данные 46-летней пациентки с ЛМО после протонотерапии УМ. Авторы оценивали МКОЗ и центральную толщину сетчатки (ЦТС) в течение 16 месяцев. ЛМО возник через 25 месяцев после протонной ЛТ. Перед инъекцией показатели МКОЗ составляли 6/12, а толщина нейроэпителия (НЭ) – 502 мкм. Через восемь месяцев МКОЗ улучшилась до 6/6 и оставалась стабильной, ЦТС составила 269 мкм. Исследование показало, что имплантат дексаметазона эффективно улучшает зрение и снижает ЦТС у пациентов с ЛМО на срок до 16 месяцев [15].

И.Е. Панова и соавт. провели ретроспективный анализ данных 28 пациентов с ЛМО после БТ УМ. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от срока развития ЛМО после БТ – до девяти месяцев (n = 18) и свыше девяти месяцев (n = 10). Авторы зафиксировали статистически достоверную разницу между двумя группами по результатам ОКТ: при сроке до девяти месяцев чаще встречалась отслойка НЭ (p < 0,005), при сроке свыше девяти месяцев – гиперрефлективные очаги (p < 0,005), дезорганизация внутренних слоев сетчатки (p < 0,005) и нарушение зоны эллипсоида (p < 0,005). Всем пациентам выполнялось ИВВД. Эффективность инъекций определяли с учетом срока развития ЛМО после БТ. В первой группе наблюдался полный регресс, во второй – частичный. Авторы связали это с ведущей ролью воспалительного компонента в патогенезе ЛМО на ранних этапах его развития [16].

В.А. Яровая и соавт. провели статистический анализ эффективности использования дексаметазонового имплантата у 130 пациентов с ЛМО, развившимся после БТ УМ [17]. После применения ИВВД отмечалось улучшение функционального (p = 0,039) и анатомического результата (p < 0,001). Положительный эффект зафиксирован в 83 (64%) случаях. Тем не менее у 47 (36%) пациентов ИВВД не оказало должного эффекта, что требует дополнительных исследований. В клиническом исследовании представлен один из крупнейших на сегодняшний день отечественных опытов применения интравитреального дексаметазонового имплантата у пациентов с ЛМО, развившимся после ЛТ УМ. В исследование было включено 130 пациентов (130 глаз), что существенно превышает объемы выборок в большинстве ранее опубликованных работ по данной тематике. Авторы провели детальный клинико-инструментальный анализ с использованием ОКТ и стандартизированных показателей зрительных функций. Статистическая обработка выполнена с применением параметрических и непараметрических методов с предварительной оценкой нормальности распределения данных, что обеспечивает высокую достоверность полученных результатов. Показано статистически значимое снижение ЦТС и объема макулярного куба, а также улучшение и стабилизация МКОЗ после ИВВД.

Несмотря на явное преимущество стероидного имплантата в виде продолжительного действия, работ, посвященных лечению ЛМО, крайне мало. Кроме того, выборка пациентов немногочисленна. В шести проанализированных исследованиях применение интравитреальных стероидов продемонстрировало эффективность как в анатомическом, так и в функциональном результате у пациентов с ЛМО после ЛТ. И.Е. Панова и соавт., предпринявшие попытку провести статистический анализ, определили ОКТ-признаки, характерные для ЛМО в зависимости от срока его развития после БТ. Однако обоснование границы анализа в девять месяцев не представлено, как и статистический анализ в отношении эффективности стероидной терапии, что может быть связано с малой выборкой пациентов [16]. Исследование В.А. Яровой и соавт. с участием 130 пациентов, продемонстрировавшее клиническую эффективность ИВВД при ЛМО, является методологически обоснованной работой с достаточной выборкой пациентов и корректным статистическим анализом. Это означает, что полученные результаты имеют высокую доказательную ценность [17].

Стероиды при резистентных формах ЛМО

Ряд работ посвящен применению интравитреальных инъекций стероидов при неэффективности другой терапии или резистентности к ней. Так, J.M. Caminal и соавт. [18] назначали интравитреальные инъекции стероидного имплантата 12 пациентам с ЛМО, развившимся после БТ йодом-125 (I-125). У девяти пациентов наблюдалось развитие ЛМО, рефрактерного к проводимой терапии: двум из них ранее проводилась лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС), другие два пациента получали анти-VEGF-терапию, пяти пациентам выполнена сочетанная ЛКС и анти-VEGF-терапия. Три пациента ранее не получали лечения. Снижение толщины НЭ было статистически достоверным (р = 0,016), в то время как улучшение показателей МКОЗ имело тенденцию к достоверности (р = 0,091). Между группами с первичным и вторичным введением стероидного имплантата разницы в статистической достоверности не установлено. В течение наблюдаемого периода у двух пациентов диагностирована стероид-ассоциированная катаракта, у одного пациента – повышение уровня внутриглазного давления (ВГД).

K.M. Bui и соавт. [19] опубликовали клинические случаи двух пациентов с ЛМО, устойчивым к интравитреальной анти-VEGF-терапии и ИТА. Применение стероидного имплантата у этих пациентов позволило добиться продолжительного анатомического результата. У одного пациента наблюдалось повышение зрительных функций. Применение ИТА ассоциировалось с резким повышением МКОЗ наряду со снижением высоты НЭ, однако эффект оказался непродолжительным, что потребовало ряда повторных инъекций. С увеличением частоты инъекций возрастает частота побочных эффектов стероидов – катаракта и офтальмогипертензия. По мнению авторов, преимущество стероидного имплантата с учетом лекарственной формы препарата, медленного высвобождения и продолжительного воздействия на сетчатку очевидно.

L. Tarmann и соавт. [20] сообщили о четырех пациентах, у которых развился ЛМО и при этом не было ответа на проводимую анти-VEGF-терапию. Во всех случаях наблюдали снижение высоты ЛМО. У двух пациентов улучшилось зрение. В одном случае отмечался побочный эффект в виде повышения уровня ВГД, который был купирован местными гипотензивными каплями. Однако выборка пациентов ограниченна, что указывает на необходимость проведения дополнительных исследований для подтверждения имеющихся результатов.

В исследовании S.J. Bakri и соавт. [21] рассматривался эффект лечения ИВИБ и ИТА при ЛМО. Исследование проводилось в формате клинических случаев. Были проанализированы данные пяти пациентов с ЛМО, получавших сначала анти-VEGF-терапию, затем ИТА. Согласно результатам, у первого пациента наблюдалось полное разрешение ЛМО после первых двух инъекций анти-VEGF-препаратов с уменьшением ЦТС с 340 до 243 и 284 мкм. Однако эффект снизился после дальнейших инъекций, и пациент был переведен на ИТА с положительным ответом. Средняя ЦТC после четырех инъекций ИТА составила 249 мкм, а зрение улучшилось на три строчки. У второго и третьего пациентов наблюдалась частичная реакция на анти-VEGF-препараты с уменьшением ЦТС, но без улучшения зрения. Второго пациента перевели на комбинацию анти-VEGF и ИТА, что привело к полному разрешению ЛМО. Четвертый и пятый пациенты не ответили на анти-VEGF-терапию, но хорошо отреагировали на ИТА с полным разрешением отека и стабилизацией/улучшением зрения. Авторы сделали вывод, что анти-VEGF-терапия и ИТА имеют нестабильный эффект в снижении высоты ЛМО. Анти-VEGF-терапия может уменьшать отек, но с течением времени развивается резистентность. ИТА оказался эффективным у трех из пяти пациентов, а на фоне применения комбинации анти-VEGF-терапии и ИТА полностью разрешился отек у одного пациента, что может быть обусловлено различными механизмами действия данных препаратов.

В исследовании R.I. Kaplan и соавт. [22] оценивалось влияние адъювантной терапии ИТА на ЛМО, устойчивый к применению бевацизумаба, у пациентов с УМ после БТ. Восемь пациентов (восемь глаз), не реагировавших на бевацизумаб, получили инъекции ИТА с интервалом от четырех до 16 недель. Результаты показали, что острота зрения оставалась стабильной или улучшилась у 100% пациентов через три месяца, у 88% – через шесть и девять месяцев, у 75% – через 12 месяцев. ЦТС уменьшилась с 417 до 339 мкм через месяц. Авторы отметили, что ИТА эффективен в сохранении зрения и уменьшении ЛМО, устойчивого к анти-VEGF-препаратам, у пациентов с УМ. Эту закономерность авторы объясняют различными свойствами препаратов. В частности, анти-VEGF-препарат подавляет VEGF, тем самым увеличивая активность других цитокинов [10]. ИТА в силу антицитокиновых свойств снижает уровень VEGF, который вырабатывается в условиях гипоксии. Кроме того, ИТА способствует восстановлению целостности гематоретинального барьера, увеличивая количество плотных соединений, что уменьшает выход жидкости из сосудов в межклеточное пространство. ИТА также повышает уровень аденозина, что способствует снижению осмотического набухания клеток Мюллера [22].

В ретроспективном исследовании N.V. Shah и соавт. [23] рассматривались данные пациентов с ЛМО после БТ с использованием I-125 для лечения УМ. Из 186 пациентов с ЛМО после БТ при УМ 25 (13%) получали комбинированную терапию ИТА и ИВИБ. В среднем пациенты получили две инъекции ИТА (1–6) и 8,8 ИВИБ (1–26) в течение 30 месяцев (от 10 до 54 месяцев). Средний срок развития ЛМО у этих пациентов составил 14,5 месяца. Состояние ЦТС оценивали с помощью спектральной ОКТ с интервалами 2–4 месяца после БТ. Лечение ИВИБ начиналось при первых признаках ЛМО, а ИТА назначали в случае недостаточного эффекта от анти-VEGF-терапии. Текущее исследование показало, что у пациентов с резистентным ЛМО, часто не поддающимся лечению анти-VEGF-препаратами, инъекции ИТА могут быть эффективны. При использовании комбинированного лечения у трети пациентов улучшилась МКОЗ до 20/50, у большинства пациентов МКОЗ оставалась стабильной. Однако существует группа пациентов, у которых, несмотря на анатомическое улучшение, МКОЗ не увеличивается.

Ряд исследований показывают эффективность интравитреальных стероидов у пациентов с ЛМО при резистентности к aнти-VEGF-препаратам. Из шести опубликованных работ статистический анализ представлен лишь в исследовании J.M. Caminal и соавт. [18], в котором было достоверно доказано уменьшение толщины центральной зоны сетчатки (р = 0,016). Увеличение показателей МКОЗ имело тенденцию к достоверности (р = 0,091). Отсутствие статистического анализа в других работах может быть связано с недостаточной для статистики выборкой пациентов, что подчеркивает важность оценки эффективности и безопасности при проведении большого клинического исследования.

Сравнительный анализ анти-VEGF-терапии и стероидного имплантата

Ряд работ посвящен сравнению эффективности анти-VEGF-терапии и стероидного имплантата. Так, R. Parrozzani и соавт. [24] сравнивали регрессию экссудативной отслойки сетчатки у 96 пациентов после лечения УМ БТ I-125, а также безопасность терапии. Пациенты были поровну разделены на три группы – анти-VEGF-терапии, ИТА и контрольную (инъекции не проводились). Статистически достоверная разница в анатомическом результате наблюдалась между группами ИТА и анти-VEGF-терапии (р = 0,0007), а также между группой ИТА и контрольной группой (р = 0,0001). И в том и в другом случае наилучший результат наблюдался в группе ИТА. В течение всего периода наблюдения у семи из 96 пациентов развилась вторичная неоваскулярная глаукома (три случая в контрольной группе, три – в группе анти-VEGF-терапии и один – в группе ИТА). У 11 пациентов выявлены метастазы в течение 27 ± 6 месяцев после БТ. Не зарегистрировано ни одного случая продолженного роста. Несмотря на эффективность интравитреальных инъекций стероидов, зафиксированы побочные эффекты – стероид-ассоциированная катаракта у четырех из 32 пациентов. Офтальмогипертензия не зарегистрирована.

В ретроспективном исследовании I. Seibel и соавт. [25] также оценивались клинические исходы у 78 пациентов, получавших ИВИБ (n = 38), ИТА (n = 35), стероидные имплантаты (n = 5) для лечения лучевой макулопатии после протонотерапии. Результаты показали, что во всех группах статистически достоверно снизилась ЦТМ (р = 0,01, р = 0,0034, р = 0,049 соответственно). Статистически достоверной разницы в эффективности лечения между группами не зарегистрировано. В частности, не обнаружено значимых различий в показателях МКОЗ на момент манифестации (р = 0,530), перед инъекцией (р = 0,780), через четыре недели после последней инъекции (р = 0,871) и на последнем визите (р = 0,792). Анатомический результат также не показал статистически значимых межгрупповых различий (р = 0,757).

В одном из исследований A. Russo и соавт. [26] показано, что применение интравитреального ранибизумаба (восемь пациентов) и ИВВД (восемь пациентов) при ЛМО после БТ привело к положительному анатомическому и функциональному результатам. Показано, что при использовании интравитреального стероидного имплантата требовалось меньшее количество инъекций для достижения необходимого эффекта.

Представленные исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности интравитреальной анти-VEGF-терапии и ИВВД, продемонстрировали, что на фоне применения этих препаратов снижается высота НЭ и увеличиваются функциональные показатели. Во многих исследованиях не зафиксировано статистически достоверной разницы в эффективности данных препаратов [25, 26]. На различия указали R. Parrozzani и соавт. [24], которые лучший анатомический результат наблюдали в группе инъекций стероидов (р = 0,0007), но не в группе анти-VEGF-терапии. Между тем небольшая выборка пациентов в рассмотренных исследованиях делает статистический анализ ограниченным.

Краткая характеристика исследований, посвященных терапии ЛМО и вошедших в анализ, представлена в таблице.

Заключение

Лучевой макулярный отек является основной причиной снижения зрительных функций у пациентов после органосохраняющего лечения УМ и представляет собой одно из наиболее тяжелых и клинически значимых постлучевых осложнений. ЛМО существенно ухудшает качество жизни пациентов и требует своевременного патогенетически обоснованного лечения.

Как показывает анализ опубликованных исследований, интравитреальное введение дексаметазонового имплантата рассматривается в качестве перспективного метода лечения ЛМО, обеспечивающего редукцию макулярного отека и улучшение или стабилизацию зрительных функций. Вместе с тем доказательная база метода остается ограниченной ввиду малочисленности выборок, отсутствия стандартизированных критериев оценки эффективности и в ряде случаев недостаточного статистического анализа.

В связи с этим особую значимость приобретают работы, выполненные на репрезентативном клиническом материале с применением корректных статистических методов и позволяющие объективно оценить эффективность и безопасность интравитреального введения дексаметазонового имплантата у пациентов с ЛМО после лучевой терапии УМ. Результаты таких исследований служат основой для перехода от эмпирического применения препарата к разработке клинически обоснованных алгоритмов лечения.

Несмотря на возрастающий интерес к использованию стероидных имплантатов при ЛМО, в настоящее время отсутствуют единые рекомендации по срокам, режимам и показаниям к их применению, а также данные о долгосрочных анатомо-функциональных результатах на больших выборках пациентов. Это указывает на необходимость дальнейших проспективных исследований, направленных на выявление факторов риска развития ЛМО, предикторов эффективности терапии и оптимизацию тактики ведения пациентов.

Таким образом, дальнейшее накопление клинических данных и проведение методологически выверенных исследований – две важные составляющие формирования доказательной базы и внедрения интравитреального введения дексаметазонового имплантата в стандарты лечения ЛМО у пациентов с УМ.