количество статей
5082
Загрузка...
Обзоры

Использование оценки состояния врожденной иммунной системы у больных со злокачественными солидными опухолями в качестве предиктивных или прогностических факторов: систематический обзор

А.В. Новик
С.А. Проценко
И.А. Балдуева
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Адрес для переписки: Алексей Викторович Новик, anovik@list.ru
Для цитирования: Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А. Использование оценки состояния врожденной иммунной системы у больных со злокачественными солидными опухолями в качестве предиктивных или прогностических факторов: систематический обзор // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 18. С. 58–77.
DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-18-58-77
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 18. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Оценка состояния иммунной системы может использоваться в качестве прогностического и предиктивного маркера у пациентов с солидными опухолями. Для проверки данной гипотезы нами проведен систематический обзор публикаций в системах PubMed и eLIBRARY, оценивающих показатели функционирования врожденной иммунной системы. В анализ включено 142 исследования, в которых участвовало 107 109 пациентов из 336 групп. В большинстве исследований отмечалось негативное прогностическое значение повышенного уровня лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов на показатели общей выживаемости. Ассоциации абсолютного числа эозинофилов и базофилов с показателями выживаемости, эффективности или стадии заболевания не выявлено. Уровень лимфоцитов периферической крови, наоборот, ассоциировался с повышенной эффективностью терапии и увеличенными показателями продолжительности жизни. При обобщении результатов систематического обзора убедительных признаков ассоциации изучаемых факторов с какой-либо локализацией злокачественных опухолей не установлено. 
На основании данных настоящего систематического обзора и результатов метаанализов можно сделать вывод о значимости маркеров системного воспаления в качестве независимых факторов прогноза выживаемости, не связанных с типом злокачественной опухоли. При этом очевиден взаимозависимый характер указанных маркеров, выбор единственного универсального параметра затруднителен. Оправданным представляется подход, при котором используется информация, включающая комплекс анализируемых нами показателей. 
В изучаемых исследованиях аналитические подходы направлены на бинарное разделение каждого показателя. Вместе с тем очевидно, что такое разделение, особенно при использовании нескольких показателей, может быть недостаточно оптимальным. Кроме того, углубленное изучение параметров иммунной системы может быть целесообразно у больных с одинаковым статусом системного воспаления.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммунный статус, злокачественные опухоли, предиктивные факторы, лимфоциты, лейкоциты
Оценка состояния иммунной системы может использоваться в качестве прогностического и предиктивного маркера у пациентов с солидными опухолями. Для проверки данной гипотезы нами проведен систематический обзор публикаций в системах PubMed и eLIBRARY, оценивающих показатели функционирования врожденной иммунной системы. В анализ включено 142 исследования, в которых участвовало 107 109 пациентов из 336 групп. В большинстве исследований отмечалось негативное прогностическое значение повышенного уровня лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов на показатели общей выживаемости. Ассоциации абсолютного числа эозинофилов и базофилов с показателями выживаемости, эффективности или стадии заболевания не выявлено. Уровень лимфоцитов периферической крови, наоборот, ассоциировался с повышенной эффективностью терапии и увеличенными показателями продолжительности жизни. При обобщении результатов систематического обзора убедительных признаков ассоциации изучаемых факторов с какой-либо локализацией злокачественных опухолей не установлено. 
На основании данных настоящего систематического обзора и результатов метаанализов можно сделать вывод о значимости маркеров системного воспаления в качестве независимых факторов прогноза выживаемости, не связанных с типом злокачественной опухоли. При этом очевиден взаимозависимый характер указанных маркеров, выбор единственного универсального параметра затруднителен. Оправданным представляется подход, при котором используется информация, включающая комплекс анализируемых нами показателей. 
В изучаемых исследованиях аналитические подходы направлены на бинарное разделение каждого показателя. Вместе с тем очевидно, что такое разделение, особенно при использовании нескольких показателей, может быть недостаточно оптимальным. Кроме того, углубленное изучение параметров иммунной системы может быть целесообразно у больных с одинаковым статусом системного воспаления.

Схема отбора публикаций для систематического обзора
Схема отбора публикаций для систематического обзора
Таблица 1. Предиктивная и прогностическая значимость лейкоцитов крови, по результатам систематического обзора
Таблица 1. Предиктивная и прогностическая значимость лейкоцитов крови, по результатам систематического обзора
Таблица 2. Предиктивная и прогностическая значимость содержания NK-клеток и отдельных соотношений клеток иммунной системы, по результатам систематического обзора
Таблица 2. Предиктивная и прогностическая значимость содержания NK-клеток и отдельных соотношений клеток иммунной системы, по результатам систематического обзора
Таблица 3. Предиктивная и прогностическая значимость соотношения клеточных элементов крови, по результатам систематического обзора
Таблица 3. Предиктивная и прогностическая значимость соотношения клеточных элементов крови, по результатам систематического обзора

Введение

Последние годы ознаменовались значительными успехами в области иммунотерапии солидных опухолей. Вместе с тем возникла проблема выбора метода лечения на основании имеющейся клинической информации. Речь идет об оценке биологических маркеров эффективности терапии. Характеристики иммунной системы (ИС) считаются естественным фактором, позволяющим рассчитывать на успешное решение данной проблемы.

Оценка состояния ИС в клинических исследованиях проводилась для решения трех основных задач: использование иммунологических параметров в качестве факторов прогнозирования эффективности терапии или течения заболевания; оценка механизмов действия препаратов; определение фармакодинамических параметров воздействия препарата на организм. Для клинического применения в повседневной практике может быть использовано только решение первой задачи. Нами проведена оценка прогностической и предиктивной роли параметров ИС у больных злокачественными солидными опухолями, проанализированы маркеры, характеризующие состояние врожденной ИС.

Материал и методы

Для оценки информации о прогностической или предиктивной роли показателей ИС и возможности их использования для выделения отдельных групп пациентов с разными иммунологическими характеристиками или различной вероятностью ответа на лечение нами был проведен систематический обзор публикаций в системах PubMed и eLIBRARY на английском и русском языках соответственно. Стратегия поиска публикаций в указанных системах представлена в приложении. Критериями включения публикаций в обзор были:

  • клинические исследования;
  • наличие злокачественной солидной опухоли у включенных в исследования пациентов;
  • возраст больных от 18 лет и старше;
  • более 20 объектов наблюдения в одной группе;
  • отсутствие у больных измененного состояния ИС, включая:
  • ВИЧ-инфекцию и ассоциированные с ней заболевания;
  • активную инфекцию вирусами гепатита В или С; 
  • состояние на фоне или после трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток;
  • оценка одного или нескольких иммунологических показателей, характеризующих врожденный иммунный ответ:
  • лейкоциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, тромбоциты и их соотношения;
  • NK-клетки, субпопуляции моноцитов;
  • определение прогностической или предиктивной роли параметра, в том числе связь иммунологических показателей:
  • со стадией заболевания;
  • выживаемостью без прогрессирования (ВБП);
  • частотой объективного ответа (ОО);
  • общей выживаемостью (ОВ).

Поскольку в системе еLIBRARY в значительной части публикаций отсутствовали аннотации, дополнительно был проведен поиск по фамилиям авторов – членов научных коллективов (прежде всего руководителей), занимающихся изучением иммунологических показателей у больных злокачественными опухолями. Схема обработки публикаций представлена на рисунке.

Каждое включенное в обзор исследование подробно описано в приложении. В статье упоминаются только исследования по оценке показателей функционирования врожденной ИС. В анализ включено 107 109 пациентов из 336 групп (142 исследования).

Состояние клеток врожденной иммунной системы как фактор прогноза при злокачественных опухолях

Лейкоциты, лимфоциты, нейтрофилы, базофилы и эозинофилы рассматривались как факторы прогноза при злокачественных опухолях (табл. 1). При выполнении систематического обзора выявлена 151 группа пациентов со злокачественными солидными опухолями (n = 32 789) [1–5, 9, 10–12, 25–55, 70, 121–143].

Как видно из представленных данных, большинство обнаруженных нами исследований демонстрировали негативное прогностическое значение повышения уровня лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов в отношении показателей ОВ. Ассоциации абсолютного числа эозинофилов и базофилов с показателями выживаемости, эффективности или стадии заболевания не установлено. Уровень лимфоцитов, наоборот, ассоциировался с повышенной эффективностью терапии и увеличенными показателями продолжительности жизни. Единственным исключением из правила стало исследование M. Stotz и соавт. [1], в котором зафиксировано снижение ОВ и ВБП у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями при повышенном уровне лимфоцитов во время установления первичного диагноза. Исходя из данных нашего систематического обзора можно предположить, что локализация первичной опухоли не определяет значимость изменений показателей клеток крови.

Вместе с тем в ряде исследований не выявлено статистически значимых ассоциаций клеток крови с показателями выживаемости, эффективности и стадией заболевания [2–5]. Результаты анализируемых нами исследований свидетельствуют о небольшом изменении риска смерти или прогрессирования заболевания, ассоциированного с изучаемыми показателями крови. Следует отметить, что во всех исследованиях использовались различные точки разделения больных, что затрудняет применение полученных результатов на практике.

Более детальное изучение факторов врожденного звена иммунной системы позволило также выявить ряд потенциальных прогностических и предиктивных биомаркеров. Анализ эффективности терапии анти-PD1/PDL-1-препаратами показал, что содержание активированных моноцитов в периферической крови пациентов до лечения ассоциируется с более высокой частотой ОО на лечение [6].

Выявление в периферической крови миелоидных супрессорных клеток (часть из которых N2-нейтрофилы) и промежуточных (CD14+/CD16+) моноцитов чаще имеет место при распространенных (III и IV) стадиях рака молочной железы независимо от рецепторного статуса [7]. Важно, что химиотерапия не влияет на содержание этих клеток. Уровень моноцитарных миелоидных супрессорных клеток (CD11b+/CD14+/HLA-DR-/CD15-), подавляющих преимущественно антиген-независимые реакции Т-лимфоцитов, имеет обратную корреляционную связь с уровнем ОВ у больных меланомой, получающих ниволумаб [8].

Изучение NK-клеток (естественные киллеры) показало противоречивую связь данного показателя с ОВ. В исследовании М.Н. Стахеевой и соавт. [9] более высокие значения данного показателя на фоне терапии больных раком гортани ассоциировались с развитием ОО. Напротив, в исследовании З.Г. Кадагидзе и соавт. [10] снижение этого показателя в динамике ассоциировалось с большей продолжительностью жизни больных меланомой кожи, получавших ипилимумаб. Этот же коллектив авторов в другом исследовании показал обратную корреляцию между уровнем NK-клеток и стадией рака молочной железы. В исследованиях эффективности адъювантной терапии при меланоме кожи IIB–III стадий связь между уровнем NK-клеток и ВБП не установлена [2].

При обобщении результатов систематического обзора мы не обнаружили убедительных признаков ассоциации изучаемых факторов с какой-либо локализацией злокачественных опухолей.

Клеточные маркеры системного воспаления как фактор прогноза при злокачественных опухолях

Изучение прогностической роли маркеров системного воспаления продолжается. К маркерам системного воспаления относят лейкоцитоз, повышение нейтрофилов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение уровня тромбоцитов, белков острой фазы воспаления (например, С-реактивного белка) и различных цитокинов. Среди клеточных маркеров, на которых в большей степени сконцентрировано наше исследование, чаще всего анализировались различные индексы: NLR (нейтрофильно-лимфоцитарный), LMR (лимфоцитарно-моноцитарный), TLR (тромбоцитарно-моноцитарный). В ряде исследований изучались также уровни тромбоцитов и сложные индексы или системы подсчета баллов (табл. 2 и 3). В наш систематический обзор вошло 215 групп пациентов со злокачественными солидными опухолями (n = 74 320) [1–5, 11–13, 21–23, 27, 30, 34–36, 38, 40, 41, 43, 44, 46, 48, 52, 55–99, 100–123, 144, 145].

Тромбоцитоз давно расценивается как фактор неблагоприятного прогноза [11, 12]. Однако его исследование в контексте с другими маркерами системного воспаления часто не позволяло причислить его к независимым факторам [3, 13]. Как показали результаты проведенного нами систематического обзора, соотношение нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и тромбоцитов дает достаточно полную информацию о наличии системного воспаления (табл. 3). При этом повышенное содержание лимфоцитов на фоне снижения всех остальных перечисленных показателей служило благоприятным фактором прогноза выживаемости и эффективности любого лечения при всех изученных видах опухоли.

Соотношения указанных параметров – NLR, LMR, TLR и ряд сходных по сути соотношений изучались преимущественно в связи с показателями выживаемости и крайне редко в связи со стадией или эффектом терапии. Результаты их оценки объединены в ряде метаанализов.

J. Zang и соавт. провели анализ 22 исследований, включавших 12 829 больных с опухолями желудочно-кишечного тракта (рак пищевода – 3892 пациента, рак желудка – 1741, колоректальный рак – 8707, рак печени – 660, рак поджелудочной железы – 829 больных) [14]. Согласно результатам, при всех заболеваниях повышение LMR до операции снижало риск смерти и прогрессирования процесса.

T. Tham и соавт. показали прогностическую роль LMR при метаанализе исследований, включавших 4260 больных раком головы и шеи, в отношении ОВ [15].

Аналогичные результаты получены в метаанализе, проведенном Y.H. Guo и соавт. [16]. В анализ было включено 33 исследования (n = 15 404). Помимо схожих результатов в отношении ОВ и ВБП исследователи показали, что повышение PLR также связано с худшим прогнозом для указанных показателей.

Еще более интенсивные исследования проводились в отношении NLR. Так, в метаанализ H. Peng и соавт. [17] было включено 32 исследования, в которых участвовало 21 949 больных раком предстательной железы. Повышение NLR до начала лечения, равно как повышение уровня нейтрофилов и снижение LMR, служило неблагоприятным фактором прогноза ОВ. В данном исследовании только NLR позволил прогнозировать ВБП. NLR оказался эффективным и при прогнозировании пониженной эффективности пембролизумаба у больных меланомой, причем эффект почти в два раза превосходил влияние этого индекса на выживаемость первичных больных, описанных в других метаанализах [6].

Роль NLR была подтверждена и для глиом. При этом метаанализ учитывал 3261 случай этого редкого заболевания [18].

Схожие результаты получены при анализе лечения больных с метастазами в печени [19]. Продемонстрирована связь данного показателя с уровнем основных цитокинов в крови пациентов. В ряде других исследований помимо ассоциации показателя с уровнем интерлейкина 4 зафиксировано его влияние на параметры качества жизни в процессе лечения, оцененные с помощью стандартизованных инструментов [20].

G. Kimyon Comert и соавт. [21] оценили несколько сложных индексов, сравнивающих отношение суммы нейтрофилов и моноцитов с добавлением или без добавления тромбоцитов к уровню лимфоцитов в качестве маркеров системного воспаления. Установлено, что увеличение показателей не связано со стадией заболевания. Лишь наиболее полный индекс позволял прогнозировать продолжительность жизни пациентов. Другие соотношения, в частности нейтрофилов и моноцитов [22], тромбоцитов и моноцитов [23], оказались менее информативными в качестве прогностических факторов.

R.D. Dollan и соавт. [24] в метаанализе обобщили результаты 244 исследований, в которых участвовали пациенты с операбельным раком. Все обозначенные выше индексы (NLR, PLR, LMR) продемонстрировали высокую прогностическую значимость при исследовании ОВ и ВБП.

Таким образом, на основании данных нашего систематического обзора и результатов метаанализов можно сделать вывод о значимости маркеров системного воспаления в качестве независимых факторов прогноза выживаемости, не связанных с типом злокачественной опухоли. Очевиден взаимозависимый характер данных маркеров. Выбор единственного универсального параметра затруднителен. Оправданным считается подход с использованием информации, включающей весь комплекс анализируемых показателей. В представленных исследованиях подходы направлены на бинарное разделение каждого показателя. Вместе с тем такое разделение, особенно при использовании нескольких параметров, представляется недостаточно оптимальным. Необходимы дополнительные исследования для уточнения характеристик синдрома системной воспалительной реакции и их последующего использования в целях индивидуализации лечения. У пациентов с одинаковым статусом системного воспаления параметры иммунной системы требуют более углубленного изучения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммунный статус, злокачественные опухоли, предиктивные факторы, лимфоциты, лейкоциты

1. Stotz M., Liegl-Atzwanger B., Posch F. et al. Blood-based biomarkers are associated with disease recurrence and survival in gastrointestinal stroma tumor patients after surgical resection // PLoS One. 2016. Vol. 11. № 7. P. e0159448.
2. Kirkwood J.M., Richards T., Zarour H.M. et al. Immunomodulatory effects of high-dose and low-dose interferon alpha2b in patients with high-risk resected melanoma: the E2690 laboratory corollary of intergroup adjuvant trial E1690 // Cancer. 2002. Vol. 95. № 5. P. 1101–1112.
3. Mano R., Flynn J., Blum K.A. et al. The predictive role of preoperative and postoperative neutrophil-lymphocyte ratio in sarcomatoid renal cell carcinoma // Urol. Oncol. 2019. Vol. 37. № 12. P. 916–923.
4. Neal C.P., Cairns V., Jones M.J. et al. Prognostic performance of inflammation-based prognostic indices in patients with resectable colorectal liver metastases // Med. Oncol. 2015. Vol. 32. № 5. P. 144.
5. Eo W., Kim H.B., Lee Y.J. et al. Preoperative lymphocyte-monocyte ratio is a predictor of suboptimal cytoreduction in stage III–IV epithelial ovarian cancer // J. Cancer. 2016. Vol. 7. № 13. P. 1772–1779.
6. Yi M., Jiao D., Xu H. et al. Biomarkers for predicting efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors // Mol. Cancer. 2018. Vol. 17. № 1. P. 129.
7. Foulds G.A., Vadakekolathu J., Abdel-Fatah T.M.A. et al. Immune-phenotyping and transcriptomic profiling of peripheral blood mononuclear cells from patients with breast cancer: identification of a 3 gene signature which predicts relapse of triple negative breast cancer // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. ID 2028.
8. Masucci G.V., Cesano A., Hawtin R. et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: volume I – pre-analytical and analytical validation // J. Immunother. Cancer. 2016. Vol. 4. ID 76.
9. Стахеева М.Н., Чердынцева Н.В. Взаимосвязь эффективной цитостатической терапии с соcтоянием иммунной системы у больных злокачественными новообразованиями // Исследования и практика в медицине. 2018. Т. 5. № S2. С. 267.
10. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. и др. Влияние ипилимумаба на субпопуляционную структуру лимфоцитов больных диссеминированной меланомой // Практическая онкология. 2017. Т. 18. № 3. С. 285–297.
11. Shimura T., Toiyama Y., Saigusa S. et al. Inflammation-based prognostic scores as indicators to select candidates for primary site resection followed by multimodal therapy among colorectal cancer patients with multiple metastases // Int. J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 22. № 4. P. 758–766.
12. Hodek M., Sirak I., Ferko A. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal carcinoma: baseline hematologic parameters influencing outcomes // Strahlenther. Onkol. 2016. Vol. 192. № 9. P. 632–640.
13. Liao R., Tang Z.W., Li D.W. et al. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts recurrence of patients with single-nodule small hepatocellular carcinoma following curative resection: a retrospective report // World J. Surg. Oncol. 2015. Vol. 13. ID 265.
14. Zhang J., Chen L., Zhou R. et al. Pretreatment lymphocyte monocyte ratio predicts long-term outcomes in patients with digestive system tumor: a meta-analysis // Gastroenterol. Res. Pract. 2016.
15. Tham T., Olson C., Khaymovich J. et al. The lymphocyte-to-monocyte ratio as a prognostic indicator in head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2018. Vol. 275. № 7. P. 1663–1670.
16. Guo Y.H., Sun H.F., Zhang Y.B. et al. The clinical use of the platelet/lymphocyte ratio and lymphocyte/monocyte ratio as prognostic predictors in colorectal cancer: a meta-analysis // Oncotarget. 2017. Vol. 8. № 12. P. 20011–20024.
17. Peng H., Luo X. Prognostic significance of elevated pretreatment systemic inflammatory markers for patients with prostate cancer: a meta-analysis // Cancer Cell Int. 2019. Vol. 19. ID 70.
18. Wang D.P., Kang K., Lin Q. et al. Prognostic significance of preoperative systemic cellular inflammatory markers in gliomas: a systematic review and meta-analysis // Clin. Transl. Sci. 2019.
19. Saied A., Licata L., Burga R.A. et al. Neutrophil:lymphocyte ratios and serum cytokine changes after hepatic artery chimeric antigen receptor-modified T-cell infusions for liver metastases // Cancer Gene Ther. 2014. Vol. 21. № 11. P. 457–462.
20. Reich R.R., Lengacher C.A., Kip K.E. et al. Baseline immune biomarkers as predictors of MBSR(BC) treatment success in off-treatment breast cancer patients // Biol. Res. Nurs. 2014. Vol. 16. № 4. P. 429–437.
21. Kimyon Comert G., Turkmen O., Kar I. et al. Independent predictors of survival in endometrium cancer: platelet-to-lymphocyte ratio and platelet/neutrophil/monocyte-to-lymphocyte ratio // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2018. Vol. 19. № 2. P. 78–86.
22. Peng Y., Chen R., Qu F. et al. Low pretreatment lymphocyte/monocyte ratio is associated with the better efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients // Cancer Biol. Ther. 2020. Vol. 21. № 2. P. 189–196.
23. Luo P., Cai W., Yang L. et al. Prognostic significance of pretreatment lymphocyte/monocyte ratio in retroperitoneal liposarcoma patients after radical resection // Cancer Manag. Res. 2018. Vol. 10. P. 4727–4734.
24. Dolan R.D., Lim J., McSorley S.T. et al. The role of the systemic inflammatory response in predicting outcomes in patients with operable cancer: systematic review and meta-analysis // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. № 1. P. 16717.
25. Quillien V., Carpentier A.F., Gey A. et al. Absolute numbers of regulatory T cells and neutrophils in corticosteroid-free patients are predictive for response to bevacizumab in recurrent glioblastoma patients // Cancer Immunol. Immunother. 2019. Vol. 68. № 6. P. 871–882.
26. Maltoni M., Pirovano M., Nanni O. et al. Biological indices predictive of survival in 519 Italian terminally ill cancer patients. Italian Multicenter Study Group on Palliative Care // J. Pain Symptom Manage. 1997. Vol. 13. № 1. P. 1–9.
27. Vardy J.L., Dhillon H.M., Pond G.R. et al. Prognostic indices of inflammatory markers, cognitive function and fatigue for survival in patients with localised colorectal cancer // ESMO Open. 2018. Vol. 3. № 2. P. e000302.
28. Савченко А.А., Лапешин П.В., Дыхно Ю.А. Состояние иммунной системы и метаболизм здоровых и опухолевых клеток легочной ткани у больных немелкоклеточным раком легкого в зависимости от метастазирования // Российский биотерапевтический журнал. 2005. Т. 4. № 2. С. 106–112.
29. Sears H.F., Simon R., Rosenberg S.A. Longitudinal studies of cellular immunity of patients with osteogenic sarcoma during chemoimmunotherapy // Cancer Treat. Rep. 1980. Vol. 64. № 4–5. P. 589–597.
30. Millrud C.R., Mansson Kvarnhammar A., Uddman R. et al. The activation pattern of blood leukocytes in head and neck squamous cell carcinoma is correlated to survival // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 12. P. e51120.
31. Витковский Ю.А., Ильиных Л.В., Кузник Б.И. и др. Состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при раке гортани // Медицинская иммунология. 2007. Т. 9. № 6. P. 653–659.
32. Кухарев Я.В., Стахеева М.Н., Дорошенко А.В. и др. Связь иммунологических показателей с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2013. № 2. С. 50–57.
33. Webster D.J., Richardson G., Baum M. et al. Effect of treatment on the immunological status of women with advanced breast cancer // Br. J. Cancer. 1979. Vol. 39. № 6. P. 676–680.
34. Qi Q., Geng Y., Sun M. et al. Clinical implications of systemic inflammatory response markers as independent prognostic factors for advanced pancreatic cancer // Pancreatology. 2015. Vol. 15. № 2. P. 145–150.
35. Yokota M., Katoh H., Nishimiya H. et al. Lymphocyte-monocyte ratio significantly predicts recurrence in papillary thyroid cancer // J. Surg. Res. 2020. Vol. 246. P. 535–543.
36. Eo W.K., Kwon S., Koh S.B. et al. The lymphocyte-monocyte ratio predicts patient survival and aggressiveness of endometrial cancer // J. Cancer. 2016. Vol. 7. № 5. P. 538–545.
37. Jan C.I., Tsai W.C., Harn H.J. et al. Predictors of response to autologous dendritic cell therapy in glioblastoma multiforme // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. ID 727.
38. Szkandera J., Gerger A., Liegl-Atzwanger B. et al. The lymphocyte/monocyte ratio predicts poor clinical outcome and improves the predictive accuracy in patients with soft tissue sarcomas // Int. J. Cancer. 2014. Vol. 135. № 2. P. 362–370.
39. Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А. и др. Оценка состояния иммунной системы у больных, получавших первую линию химиотерапии метастатической меланомы кожи в исследовании МММ-1 // Сб. тезисов V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019». 2019. С. 121.
40. Hu P., Shen H., Wang G. et al. Prognostic significance of systemic inflammation-based lymphocyte-monocyte ratio in patients with lung cancer: based on a large cohort study // PLoS One. 2014. Vol. 9. № 9. P. e108062.
41. Mitchell P., Thatcher N., Socinski M.A. et al. Tecemotide in unresectable stage III non-small-cell lung cancer in the phase III START study: updated overall survival and biomarker analyses // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. № 6. P. 1134–1142.
42. Савченко А.А., Дыхно Ю.А., Лапешин П.В. Зависимость состояния иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов от метастазирования при немелкоклеточном раке легкого // Медицинская иммунология. 2009. Т. 11. № 4–5. С. 434.
43. Sharaiha R.Z., Halazun K.J., Mirza F. et al. Elevated preoperative neutrophil:lymphocyte ratio as a predictor of postoperative disease recurrence in esophageal cancer // Ann. Surg. Oncol. 2011. Vol. 18. № 12. P. 3362–3369.
44. Liu X., Li M., Zhao F. et al. The lymphocyte-monocyte ratio predicts tumor response and survival in patients with locally advanced esophageal cancer who received definitive chemoradiotherapy // Onco Targets Ther. 2017. Vol. 10. P. 871–877.
45. Bentdal O.H., Froland S.S., Bosnes V. et al. Alterations in lymphocyte subsets in blood may predict resectability in carcinoma of cardia or oesophagus // Cancer Lett. 1996. Vol. 100. № 1–2. P. 133–138.
46. Fox P., Hudson M., Brown C. et al. Markers of systemic inflammation predict survival in patients with advanced renal cell cancer // Br. J. Cancer. 2013. Vol. 109. № 1. P. 147–153.
47. Неродо Г.А., Златник Е.Ю., Закора Г.И. и др. Некоторые показатели состояния иммунного статуса у больных раком вульвы // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 3. С. 60–66.
48. Ong H.S., Gokavarapu S., Wang L.Z. et al. Low pretreatment lymphocyte-monocyte ratio and high platelet-lymphocyte ratio indicate poor cancer outcome in early tongue cancer // J. Oral. Maxillofac. Surg. 2017. Vol. 75. № 8. P. 1762–1774.
49. Стахеева М.Н., Чойнзонов Е.Л., Чижевская С.Ю. и др. Взаимосвязь эффективности противоопухолевого лечения с состоянием иммунной системы у больных раком гортани и гортаноглотки // Медицинская иммунология. 2013. Т. 15. № 6. С. 553–562.
50. Соловьева И.Г., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В. и др. Параметры иммунитета у больных раком желудка // Вопросы онкологии. 2006. Т. 52. № 3. С. 305–308.
51. Казакова Н.Н., Савченко А.А., Яцинов М.В. Особенности состояния иммунного статуса в зависимости от стадии рака желудка // Медицинская иммунология. 2009. Т. 11. № 4–5. С. 429.
52. Cho U., Park H.S., Im S.Y. et al. Prognostic value of systemic inflammatory markers and development of a nomogram in breast cancer // PLoS One. 2018. Vol. 13. № 7. P. e0200936.
53. Nicolini A., Rossi G., Ferrari P. et al. Clinical and laboratory patterns during immune stimulation in hormone responsive metastatic breast cancer // Biomed. Pharmacother. 2014. Vol. 68. № 2. P. 171–178.
54. Santegoets S.J., Stam A.G., Lougheed S.M. et al. T cell profiling reveals high CD4+CTLA-4 + T cell frequency as dominant predictor for survival after prostate GVAX/ipilimumab treatment // Cancer Immunol. Immunother. 2013. Vol. 62. № 2. P. 245–256.
55. Eo W.K., Chang H.J., Kwon S.H. et al. The lymphocyte-monocyte ratio predicts patient survival and aggressiveness of ovarian cancer // J. Cancer. 2016. Vol. 7. № 3. P. 289–296.
56. Tang T., Liao R., Li J. et al. Analysis of prognostic factors of patients with hepatocellular carcinoma after radical resection // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2016. Vol. 54. № 6. P. 439–443.
57. Shen Y., Wang H., Li W. et al. Prognostic significance of the CRP/Alb and neutrophil to lymphocyte ratios in hepatocellular carcinoma patients undergoing TACE and RFA // J. Clin. Lab. Anal. 2019. Vol. 33. № 9. P. e22999.
58. Nishijima T.F., Deal A.M., Lund J.L. et al. Inflammatory markers and overall survival in older adults with cancer // J. Geriatr. Oncol. 2019. Vol. 10. № 2. P. 279–284.
59. Patel M., McSorley S.T., Park J.H. et al. The relationship between right-sided tumour location, tumour microenvironment, systemic inflammation, adjuvant therapy and survival in patients undergoing surgery for colon and rectal cancer // Br. J. Cancer. 2018. Vol. 118. № 5. P. 705–712.
60. Dolan R.D., McSorley S.T., Park J.H. et al. The prognostic value of systemic inflammation in patients undergoing surgery for colon cancer: comparison of composite ratios and cumulative scores // Br. J. Cancer. 2018. Vol. 119. № 1. P. 40–51.
61. Wang Y.Y., Liu Z.Z., Xu D. et al. Fibrinogen-Albumin Ratio Index (FARI): a more promising inflammation-based prognostic marker for patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastases // Ann. Surg. Oncol. 2019. Vol. 26. № 11. P. 3682–3692.
62. Bai X., Feng L. Correlation between Prognostic Nutritional Index, Glasgow Prognostic Score, Systemic Inflammatory Response, and TNM Staging in colorectal cancer patients // Nutr. Cancer. 2019. Vol. 1. ID 8.
63. Deng Y.X., Lin J.Z., Peng J.H. et al. Lymphocyte-to-monocyte ratio before chemoradiotherapy represents a prognostic predictor for locally advanced rectal cancer // Onco Targets Ther. 2017. Vol. 10. P. 5575–5583.
64. Climent M., Ryan E.J., Stakelum A. et al. Systemic inflammatory response predicts oncological outcomes in patients undergoing elective surgery for mismatch repair-deficient colorectal cancer // Int. J. Colorectal. Dis. 2019. Vol. 34. № 6. P. 1069–1078.
65. Ichikawa N., Homma S., Yoshida T. et al. An increase in the peripheral lymphocyte-to-monocyte ratio after primary site resection is associated with a prolonged survival in unresectable colorectal carcinoma // Surg. Today. 2019.
66. Matsuda A., Yamada T., Matsumoto S. et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival after TAS-102 treatment of patients with metastatic colorectal cancer // Anticancer Res. 2019. Vol. 39. № 8. P. 4343–4350.
67. Iacono D., Basile D., Gerratana L. et al. Prognostic role of disease extent and lymphocyte-monocyte ratio in advanced melanoma // Melanoma Res. 2019. Vol. 29. № 5. P. 510–515.
68. Leontovich A.A., Dronca R.S., Nevala W.K. et al. Effect of the lymphocyte-to-monocyte ratio on the clinical outcome of chemotherapy administration in advanced melanoma patients // Melanoma Res. 2017. Vol. 27. № 1. P. 32–42.
69. Li Y.J., Yang X., Zhang W.B. et al. Clinical implications of six inflammatory biomarkers as prognostic indicators in Ewing sarcoma // Cancer Manag. Res. 2017. Vol. 9. P. 443–451.
70. Wang Y., Chen G. Identifying pretreatment baseline factors predictive of distant metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96. № 17. P. e6692.
71. Liang H.G., Gao K., Jia R. et al. Prognostic significance of the combination of preoperative fibrinogen and the neutrophil-lymphocyte ratio in patients with non-small cell lung cancer following surgical resection // Oncol. Lett. 2019. Vol. 17. № 2. P. 1435–1444.
72. Luo H., Ge H., Cui Y. et al. Systemic inflammation biomarkers predict survival in patients of early stage non-small cell lung cancer treated with stereotactic ablative radiotherapy – a single center experience // J. Cancer. 2018. Vol. 9. № 1. P. 182–188.
73. Liu B., Huang Y., Sun Y. et al. Prognostic value of inflammation-based scores in patients with osteosarcoma // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. ID 39862.
74. Liu J.S., Huang Y., Yang X. et al. A nomogram to predict prognostic values of various inflammatory biomarkers in patients with esophageal squamous cell carcinoma // Am. J. Cancer Res. 2015. Vol. 5. № 7. P. 2180–2189.
75. Han L.H., Jia Y.B., Song Q.X. et al. Prognostic significance of preoperative lymphocyte-monocyte ratio in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2015. Vol. 16. № 6. P. 2245–2250.
76. Wang C., Zhao K., Huang Y. et al. Baseline FDG uptake and peripheral lymphocyte-monocyte ratio for predicting chemoradiotherapy response in patients with esophageal squamous cell carcinoma // Cancer Manag. Res. 2019. Vol. 11. P. 9085–9093.
77. Dai Y., Fu X., Li T. et al. Long-term impact of prognostic nutritional index in cervical esophageal squamous cell carcinoma patients undergoing definitive radiotherapy // Ann. Transl. Med. 2019. Vol. 7. № 8. P. 175.
78. Hutterer G.C., Stoeckigt C., Stojakovic T. et al. Low preoperative lymphocyte-monocyte ratio (LMR) represents a potentially poor prognostic factor in nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma // Urol. Oncol. 2014. Vol. 32. № 7. P. 1041–1048.
79. Yamamoto Y., Matsuyama H., Matsumoto H. et al. Prognostic value of risk stratification using blood parameters for nivolumab in Japanese patients with metastatic renal-cell carcinoma // Jpn. J. Clin. Oncol. 2019.
80. Tham T., Wotman M., Chung C. et al. Systemic immune response in squamous cell carcinoma of the head and neck: a comparative concordance index analysis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2019. Vol. 276. № 10. P. 2913–2922.
81. Chen L., Zhang F., Sheng X.G. et al. Decreased pretreatment lymphocyte/monocyte ratio is associated with poor prognosis in stage Ib1-IIa cervical cancer patients who undergo radical surgery // Onco Targets Ther. 2015. Vol. 8. P. 1355–1362.
82. Zhou T., Yu S.T., Chen W.Z. et al. Pretreatment albumin globulin ratio has a superior prognostic value in laryngeal squamous cell carcinoma patients: a comparison study // J. Cancer. 2019. Vol. 10. № 3. P. 594–601.
83. Lin J.X., Lin J.P., Xie J.W. et al. Prognostic value and association of sarcopenia and systemic inflammation for patients with gastric cancer following radical gastrectomy // Oncologist. 2019. Vol. 24. № 11. P. e1091–e1101.
84. Sato B., Kanda M., Tanaka C. et al. Significance of preoperative systemic inflammation score in short-term and long-term outcomes of patients with pathological T2–4 gastric cancer after radical gastrectomy // World J. Surg. 2018. Vol. 42. № 10. P. 3277–3285.
85. Lee K.H., Kim E.Y., Yun J.S. et al. The prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes and hematologic parameters in patients with breast cancer // BMC Cancer. 2018. Vol. 18. № 1. P. 938.
86. Losada B., Guerra J.A., Malon D. et al. Pretreatment neutrophil/lymphocyte, platelet/lymphocyte, lymphocyte/monocyte, and neutrophil/monocyte ratios and outcome in elderly breast cancer patients // Clin. Transl. Oncol. 2019. Vol. 21. № 7. P. 855–863.
87. Sierzega M., Lenart M., Rutkowska M. et al. Preoperative neutrophil-lymphocyte and lymphocyte-monocyte ratios reflect immune cell population rearrangement in resectable pancreatic cancer // Ann. Surg. Oncol. 2017. Vol. 24. № 3. P. 808–815.
88. Yu S.L., Xu L.T., Qi Q. et al. Serum lactate dehydrogenase predicts prognosis and correlates with systemic inflammatory response in patients with advanced pancreatic cancer after gemcitabine-based chemotherapy // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. ID 45194.
89. Abe T., Nakata K., Kibe S. et al. Prognostic value of preoperative nutritional and immunological factors in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma // Ann. Surg. Oncol. 2018. Vol. 25. № 13. P. 3996–4003.
90. Li H., Tian X., Xu Y. et al. Prognostic value of pre-treatment peripheral blood markers in pancreatic ductal adenocarcinoma and their association with S100A4 expression in tumor tissue // Oncol. Lett. 2019. Vol. 18. № 5. P. 4523–4534.
91. Kawai M., Hirono S., Okada K.I. et al. Low lymphocyte monocyte ratio after neoadjuvant therapy predicts poor survival after pancreatectomy in patients with borderline resectable pancreatic cancer // Surgery. 2019. Vol. 165. № 6. P. 1151–1160.
92. Yang H.M., Lou G. The relationship of preoperative lymphocyte-monocyte ratio and the clinicopathological characteristics and prognosis of patients with epithelial ovarian cancer // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2017. Vol. 39. № 9. P. 676–680.
93. Kwon B.S., Jeong D.H., Byun J.M. et al. Prognostic value of preoperative lymphocyte-monocyte ratio in patients with ovarian clear cell carcinoma // J. Cancer. 2018. Vol. 9. № 7. P. 1127–1134.
94. Kwon B.S., Lee H.J., Yang J. et al. Prognostic value of preoperative lymphocyte-monocyte ratio in elderly patients with advanced epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol. Sci. 2017. Vol. 60. № 6. P. 558–564.
95. Teck Seo S., Singh V.A., Yasin N.F. Preoperative lymphocyte count in relation to sarcoma prognosis // J. Orthop. Surg. (Hong Kong). 2019. Vol. 27. № 2. P. 2309499019854957.
96. Peng D., Gong Y.Q., Hao H. et al. Preoperative prognostic nutritional index is a significant predictor of survival with bladder cancer after radical cystectomy: a retrospective study // BMC Cancer. 2017. Vol. 17. № 1. P. 391.
97. Yoshida T., Kinoshita H., Yoshida K. et al. A novel risk stratification model, involving preoperative lymphocyte-monocyte ratio and standard pathological factors, for overall survival in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy // Jpn. J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 45. № 12. P. 1162–1167.
98. Hutterer G.C., Sobolev N., Ehrlich G.C. et al. Pretreatment lymphocyte-monocyte ratio as a potential prognostic factor in a cohort of patients with upper tract urothelial carcinoma // J. Clin. Pathol. 2015. Vol. 68. № 5. P. 351–355.
99. Yoshida T., Kinoshita H., Yoshida K. et al. Prognostic impact of perioperative lymphocyte-monocyte ratio in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy // Tumour Biol. 2016. Vol. 37. № 8. P. 10067–10074.
100. Altan M., Haberal H.B., Akdogan B. et al. A critical prognostic analysis of neutrophil-lymphocyte ratio for patients undergoing nephroureterectomy due to upper urinary tract urothelial carcinoma // Int. J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 22. № 5. P. 964–971.
101. Zhang G.M., Zhu Y., Luo L. et al. Preoperative lymphocyte-monocyte and platelet-lymphocyte ratios as predictors of overall survival in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy // Tumour Biol. 2015. Vol. 36. № 11. P. 8537–8543.
102. Bruix J., Cheng A.L., Meinhardt G. et al. Prognostic factors and predictors of sorafenib benefit in patients with hepatocellular carcinoma: analysis of two phase III studies // J. Hepatol. 2017. Vol. 67. № 5. P. 999–1008.
103. Wei K., Wang M., Zhang W. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellular carcinoma undergoing TAE combined with sorafenib // Med. Oncol. 2014. Vol. 31. № 6. P. 969.
104. Zhang W., Zhao G., Wei K. et al. Adjuvant sorafenib therapy in patients with resected hepatocellular carcinoma: evaluation of predictive factors // Med. Oncol. 2015. Vol. 32. № 4. P. 107.
105. Dell'Aquila E., Cremolini C., Zeppola T. et al. Prognostic and predictive role of neutrophil/lymphocytes ratio in metastatic colorectal cancer: a retrospective analysis of the TRIBE study by GONO // Ann. Oncol. 2018. Vol. 29. № 4. P. 924–930.
106. Passardi A., Scarpi E., Cavanna L. et al. Inflammatory indexes as predictors of prognosis and bevacizumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer // Oncotarget. 2016. Vol. 7. № 22. P. 33210–33219.
107. Ying H.Q., Deng Q.W., He B.S. et al. The prognostic value of preoperative NLR, d-NLR, PLR and LMR for predicting clinical outcome in surgical colorectal cancer patients // Med. Oncol. 2014. Vol. 31. № 12. P. 305.
108. Zhan X., Sun X., Hong Y. et al. Combined detection of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio and CEA as an independent prognostic factor in nonmetastatic patients undergoing colorectal cancer resection is superior to NLR or CEA alone // Biomed. Res. Int. 2017.
109. Bong T.S.H., Tan G.H.C., Chia C. et al. Preoperative platelet-lymphocyte ratio is an independent prognostic marker and superior to carcinoembryonic antigen in colorectal peritoneal carcinomatosis patients undergoing cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy // Int. J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 22. № 3. P. 511–518.
110. Котова З.С., Новик А.В., Юрлов Д.О. и др. Оценка прогностического и предиктивного значения нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) у больных метастатическим колоректальным раком (КРР) // Сб. тезисов V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019». 2019. С. 342.
111. Zaragoza J., Caille A., Beneton N. et al. High neutrophil to lymphocyte ratio measured before starting ipilimumab treatment is associated with reduced overall survival in patients with melanoma // Br. J. Dermatol. 2016. Vol. 174. № 1. P. 146–151.
112. Nakamura K., Yoshida N., Baba Y. et al. Elevated preoperative neutrophil-to-lymphocytes ratio predicts poor prognosis after esophagectomy in T1 esophageal cancer // Int. J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 22. № 3. P. 469–475.
113. Templeton A.J., Knox J.J., Lin X. et al. Change in neutrophil-to-lymphocyte ratio in response to targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma as a prognosticator and biomarker of efficacy // Eur. Urol. 2016. Vol. 70. № 2. P. 358–364.
114. Kobayashi M., Kubo T., Komatsu K. et al. Changes in peripheral blood immune cells: their prognostic significance in metastatic renal cell carcinoma patients treated with molecular targeted therapy // Med. Oncol. 2013. Vol. 30. № 2. P. 556.
115. el Aziz L.M. Blood neutrophil-lymphocyte ratio predicts survival in locally advanced cancer stomach treated with neoadjuvant chemotherapy FOLFOX 4 // Med. Oncol. 2014. Vol. 31. № 12. P. 311.
116. Asano Y., Kashiwagi S., Onoda N. et al. Predictive value of neutrophil/lymphocyte ratio for efficacy of preoperative chemotherapy in triple-negative breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2016. Vol. 23. № 4. P. 1104–1110.
117. Vernieri C., Mennitto A., Prisciandaro M. et al. The neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios predict efficacy of platinum-based chemotherapy in patients with metastatic triple negative breast cancer // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. № 1. P. 8703.
118. Mehra N., Sharp A., Lorente D. et al. Neutrophil to lymphocyte ratio in castration-resistant prostate cancer patients treated with daily oral corticosteroids // Clin. Genitourin. Cancer. 2017. Vol. 15. № 6. P. 678–684.e671.
119. Guan B., Cao Z.P., Peng D. et al. Prognostic factors of patients with T2N0M0 upper tract urothelial carcinoma: a single-center retrospective study of 235 patients // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2017. Vol. 49. № 4. P. 603–607.
120. Ojerholm E., Smith A., Hwang W.T. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a bladder cancer biomarker: assessing prognostic and predictive value in SWOG 8710 // Cancer. 2017. Vol. 123. № 5. P. 794–801.
121. Riemann D., Cwikowski M., Turzer S. et al. Blood immune cell biomarkers in lung cancer // Clin. Exp. Immunol. 2019. Vol. 195. № 2. P. 179–189.
122. Grenader T., Nash S., Adams R. et al. Derived neutrophil lymphocyte ratio is predictive of survival from intermittent therapy in advanced colorectal cancer: a post hoc analysis of the MRC COIN study // Br. J. Cancer. 2016. Vol. 114. № 6. P. 612–615.
123. Grenader T., Nash S., Plotkin Y. et al. Derived neutrophil lymphocyte ratio may predict benefit from cisplatin in the advanced biliary cancer: the ABC-02 and BT-22 studies // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. № 9. P. 1910–1916.
124. Gousias K., Markou M., Arzoglou V. et al. Frequent abnormalities of the immune system in gliomas and correlation with the WHO grading system of malignancy // J. Neuroimmunol. 2010. Vol. 226. № 1–2. P. 136–142.
125. Мишинов С.В., Леплина О.Ю., Тыринова Т.В. и др. Иммунологические показатели как потенциальные маркеры злокачественности опухолевых клеток и выживаемости пациентов при супратенториальных глиомах головного мозга // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. 2012. Т. 4. № 1. P. 29–35.
126. Личиницер М.Р., Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г. и др. Рефнот® – новый иммуномодулятор для лечения онкологических больных // Фарматека. 2013. № 17 (270). С. 30–33.
127. Andersen B.L., Farrar W.B., Golden-Kreutz D.M. et al. Psychological, behavioral, and immune changes after a psychological intervention: a clinical trial // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 17. P. 3570–3580.
128. Wang H., Liu H., Su W. et al. Relationship between CD4(+)CD25(High)CD127(low) regularly T cells in the peripheral blood and tumor regression after neoadjuvant therapy in patients with rectal cancer // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2015. Vol. 18. № 4. P. 361–364.
129. Neagu M., Constantin C., Zurac S. Immune parameters in the prognosis and therapy monitoring of cutaneous melanoma patients: experience, role, and limitations // Biomed. Res. Int. 2013.
130. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н. и др. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной меланомой и раком молочной железы // Иммунология. 2014. Vol. 35. № 2. P. 64–67.
131. Hu F.J., Ge M.H., Li P. et al. Unfavorable clinical implications of circulating CD44+ lymphocytes in patients with nasopharyngeal carcinoma undergoing radiochemotherapy // Clin. Chim. Acta. 2012. Vol. 413. № 1–2. P. 213–218.
132. Skachkova O.V., Khranovska N.M., Gorbach O.I. et al. Immunological markers of anti-tumor dendritic cells vaccine efficiency in patients with non-small cell lung cancer // Exp. Oncol. 2013. Vol. 35. № 2. P. 109–113.
133. Mazzaschi G., Facchinetti F., Missale G. et al. The circulating pool of functionally competent NK and CD8+ cells predicts the outcome of anti-PD1 treatment in advanced NSCLC // Lung Cancer. 2019. Vol. 127. P. 153–163.
134. Гранов А.М., Молчанов О.Е., Карелин М.И. и др. Влияние иммунологических параметров на эффективность системной и локорегионарной иммунотерапии больных диссеминированным раком почки // Вопросы онкологии. 2009. Т. 55. № 5. С. 580–585.
135. Farace F., Pallardy M., Angevin E. et al. Metastatic renal-cell carcinoma patients treated with interleukin 2 or interleukin 2 plus interferon gamma: immunological monitoring // Int. J. Cancer. 1994. Vol. 57. № 6. P. 814–821.
136. Nakamura H., Kawasaki N., Hagiwara M. et al. Cellular immunologic parameters related to age, gender, and stage in lung cancer patients // Lung Cancer. 2000. Vol. 28. № 2. P. 139–145.
137. Неродо Г.А., Златник Е.Ю., Неродо Е.А. и др. Состояние иммунной системы как прогностический фактор у больных раком вульвы // Международный журнал экспериментального образования. 2013. № 11–1. С. 42–45.
138. Wolf G.T., Bradford C.R., Urba S. et al. Immune reactivity does not predict chemotherapy response, organ preservation, or survival in advanced laryngeal cancer // Laryngoscope. 2002. Vol. 112. № 8. Pt. 1. P. 1351–1356.
139. Yu Q.M., Yu C.D., Ling Z.Q. Elevated circulating CD19+ lymphocytes predict survival advantage in patients with gastric cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012. Vol. 13. № 5. P. 2219–2224.
140. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. и др. Закономерности нарушений активности клеточного звена иммунитета в динамике заболевания раком молочной железы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2007. № 1 (21). С. 47–51.
141. Murta E.F., de Andrade J.M., Falcao R.P. et al. Lymphocyte subpopulations in patients with advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy // Tumori. 2000. Vol. 86. № 5. P. 403–407.
142. Soygur T., Beduk Y., Yaman O. et al. Analysis of the peripheral blood lymphocyte subsets in patients with bladder carcinoma // Urology. 1999. Vol. 53. № 1. P. 88–91.
143. Soygur T., Beduk Y., Baltaci S. et al. The prognostic value of peripheral blood lymphocyte subsets in patients with bladder carcinoma treated using neoadjuvant M-VEC chemotherapy // BJU Int. 1999. Vol. 84. № 9. P. 1069–1072.
144. Cantiello F., Russo G.I., Vartolomei M.D. et al. Systemic inflammatory markers and oncologic outcomes in patients with high-risk non-muscle-invasive urothelial bladder cancer // Eur. Urol. Oncol. 2018. Vol. 1. № 5. P. 403–410.
145. Sun X., Liu X., Liu J. et al. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio plus platelet-to-lymphocyte ratio in predicting survival for patients with stage I–II gastric cancer // Chin. J. Cancer. 2016. Vol. 35. № 1. P. 57.
Characteristics of Innate Immune System as Prognostic or Predictive Factors in the Patients with Solid Tumors: a Systematic Review

A.V. Novik, PhD, S.A. Protsenko, PhD, Prof., I.A. Baldueva, PhD

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology
Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Contact person: Alexey V. Novik, anovik@list.ru

Immune system assessment may be used as a predictive or prognostic marker in patients with solid tumors. To check this hypothesis, we performed a systematic review of clinical trial papers in PubMed and eLIBRARY systems where parameters of the innate immune system were assessed. Totally, 107 109 patients in 336 groups from 142 trials of were included.
Most of included studies showed negative prognostic value of high leucocyte, neutrophil, monocyte levels for overall survival. We found no data supporting the association of eosinophils or basophils with survival or clinical efficacy of therapy or disease stage. On the contrary, the lymphocyte level was associated with higher results in survival and response rate. We found no association of the studied biomarker changes with the localization of malignant tumors. 
Both our review and results of published meta-analyses support evidence of the negative prognostic value of systemic inflammatory response markers. No association with tumor type was found. All existing markers tested in literature seems to be highly correlated. It is difficult now to select the best one. Studies justify approach with the usage of all information available for complex assessment. 
Most included studies used binary classifications of continuous variables for interpretation of studied parameters. Such division could be suboptimal, especially in the case of a multiparametric approach. A deeper study of innate and adaptive immune system mechanisms should be done in patients with equivalent status of systemic inflammatory response.