Итоприда гидрохлорид – прокинетик широких возможностей: данные метаанализов и систематических обзоров

Воздействие прокинетиков на моторику желудочно-кишечного тракта

Рис. 1. Доказанная эффективность итоприда по отношению к плацебо

Рис. 2. Рандомизированная эффективность итоприда в сравнении с плацебо

Рис. 3. Эффективность итоприда по отношению к плацебо при лечении функциональной диспепсии

Регуляция моторно-эвакуаторной функции полых органов пищеварительной системы осуществляется энтеральной нервной системой – интерстициальными нейромышечными клетками Кахаля, своеобразными пейсмейкерами, мигрирующим миоэлектрическим комплексом, локализующимся в стенке пищеварительной трубки от пищевода до прямой кишки и состоящим из нейронов, образующих ауэрбаховское и мейсснеровское сплетения. Честь открытия этих клеток принадлежит одному из основоположников со­временной нейробиологии – великому испанскому биологу, лауреату Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1906 г. Сантьяго Рамон-и-Кахалю (Santiago Ramón y Cajal).

Именно запускающий пропульсивную перистальтику мигрирующий миоэлектрический комплекс генерирует высокоамплитудные потенциалы, возникающие в антральном отделе желудка и распространяющиеся далее в дистальном направлении, регулируя секреторную и двигательную активность соответствующего отдела пищеварительного канала.

Дисрегуляция прокинетической деятельности выражается либо в акинетической (например, стаз, парез и т.д.), либо в ретрокинетической форме (например, рвота, гастродуоденальный рефлюкс и т.д.).

Прокинетик итоприда гидрохлорид был впервые разрешен к медицинскому применению в 1995 г. в Японии.

Фармакокинетическое действие итоприда основано на активизации пропульсивной моторики пищеварительной трубки за счет двойного механизма – антагонизма с D2-дофаминовыми рецепторами в хеморецепторной зоне и ингибирования действия ацетилхолинэстеразы. Благодаря специфическому действию на верхние отделы желудочно-кишечного тракта итоприд потенцирует высвобождение ацетилхолина и подавляет его деградацию, ускоряя опорожнение желудка и оказывая антиэметическое (противорвотное) действие. Итоприд не влияет на концентрацию гастрина в плазме крови [1].

Итоприд оказывает модуляторное влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему, повышая уровень соматостатина, мотилина и снижая уровень холецистокинина и адренокортикотропного гормона, при этом минимально проникая через гематоэнцефалический барьер в головной и спинной мозг.

Итоприд метаболизируется не энзимной системой цитохрома Р450 (CYP450), а флавинзависимой монооксигеназой, то есть итоприд не влияет ни на одну пяти из CYP-опосредованных реакций в микросомах печени, что подтверждает его минимальную гепатотоксичность, поэтому он не взаимодействует с варфарином, диазепамом, диклофенаком, кетоконазолом, ингибиторами протонной помпы и нифедипином. Чрезвычайно выгодной особенностью итоприда является отсутствие межлекарственного взаимодействия [2].

У здоровых волонтеров итоприд в дозе 100 или 200 мг три раза в день в течение семи дней подряд уменьшал общее (и в меньшей степени проксимальное) изменение объема желудка после еды, но не оказывал значительного влияния на другие моторные и сенсорные функции желудка. При этом транзит по тонкой кишке был быстрее у тех, кто получал итоприд в дозе 200 мг в сутки (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) [3].

Самая высокая концентрация итоприда в плазме (C_max) составляла 6,805 мкг/мл при T_max 1 час, период полувыведения – 4,022 часа соответственно [4].

Препарат оказывает тонизирующее действие на моторику гладкой мускулатуры всех отделов пищеварительного тракта, стимулирует двигательную активность желудка относительно жидкой и твердой фракций, увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, улучшает гастродуоденальную координацию, ускоряет эвакуацию желудочного содержимого, стимулирует пассаж кишечного содержимого.

Итоприд показан при функциональной диспепсии, тошноте и рвоте функционального, органического, инфекционного происхождения, последствиях лучевой терапии, медикаментозных или вызванных нарушением диеты расстройствах, при желудочно-пищеводном рефлюксе, эзофагите различного происхождения, хроническом запоре, анорексии [5, 6].

В течение последних десятилетий был разработан и предложен к медицинскому применению целый ряд препаратов прокинетического действия (таблица).

Анализ более чем 10 млн пациентов не выявил ни одного случая удлинения интервала Q-T, а при выборке более 1000 больных, получавших итоприд, диарея была отмечена в 0,7% случаев, боль в животе – в 0,3%, головная боль – в 0,3% случаев, иногда отмечалось незначительное повышение уровня пролактина в сыворотке крови [7].

Несмотря на цитируемый библиографический указатель, нам не удалось ознакомиться с каким-либо описанием индуцированной итопридом галактореи [8].

Эффективность итоприда зафиксирована в клинических рекомендациях МЗ РФ.

Итоприд по механизму действия одновременно является антагонистом дофаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина и препятствует его деградации.

Результаты крупного РКИ показали, что через восемь недель лечения итопридом в дозировках 50, 100 и 200 мг три раза в сутки клинические симптомы диспепсии полностью исчезли (или значительно ослабли) соответственно у 57, 59 и 64% больных [12].

Эффективность итоприда подтверждена и в других исследованиях, проведенных в том числе в России.

Клинические рекомендации Минздрава указывают, что метаанализ девяти РКИ, включавших 2620 больных с функциональной диспепсией, свидетельствовует о достоверно более высокой эффективности итоприда в отношении улучшения общего состояния, уменьшения тяжести в эпигастральной области после еды и раннего насыщения. Частота возникновения побочных эффектов была одинаковой в группах итоприда и плацебо (уровень убедительности рекомендаций – В, уровень достоверности доказательств – 1) [9].

Убедительно продемонстрирована эффективность итоприда у больных со сложными и сочетанными моторно-кинетическими расстройствами желудочно-кишечной моторики у взрослых [10].

Возможность длительного приема без побочных эффектов и хорошие результаты терапии выгодно отличают итоприд от других прокинетиков [11].

И хотя восьминедельное пилотное контролируемое исследование у пациентов с функциональной дис­пепсией, получавших итоприд, не показало более значимых результатов по сравнению с плацебо, именно у этих больных наблюдалось значительно более выраженное улучшение симптоматики [12].

И.Г. Никитин и А.А. Алиева продемонстрировали высокие эффекты препарата итоприд производства фармкомпании «Северная Звезда» [13].

Достаточно высока эффективность итоприда при гастроэзофагеальном рефлюксе. У больных бронхиальной астмой с рефлюксом итоприд повышает первоначально сниженный тонус пищеводного сфинктера и способствует таким образом уменьшению микроаспирации в бронхи содержимого желудка [14, 15].

Уменьшение ощущения изжоги и «кома в горле» было более значимым в группе лиц, получавших лансопразол в комбинации с итопридом, нежели у тех, кто получал только лансопразол. И хотя итоприд не показал каких-либо преимуществ в виде значительного улучшения симптоматики рефлюкса по сравнению с монотерапией лансопразолом, он способствовал ускорению купирования симптомов. Исследователи считают, что итоприд можно рассматривать в качестве вторичного аддитивного агента при назначении ингибиторов протонной помпы пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом [16].

Комбинация итоприда с ингибиторами протонной помпы и урсодезоксихолевой кислотой была предложена еще в 2012 г. При необходимости в назначении прокинетиков все чаще отдается предпочтение итоприда гидрохлориду, препарату с комбинированным механизмом действия, который отличается от других прокинетиков своей безопасностью и отсутствием серьезных побочных эффектов [17, 18].

У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), страдающих избыточным весом или ожирением, оценивали не только клиническую выраженность симптоматики ГЭРБ, но и результаты инструментальных методов обследования – эзофагогастродуоденоскопии, суточной рН-импедансометрии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также проводили психометрическое тестирование. Препаратами выбора для лечения ГЭРБ у больных с избыточным весом и ожирением были названы мультитаргетные молекулы – итоприда гидрохлорид, урсодезоксихолевая кислота и ребамипид [19].

Тридцатидневная терапия итопридом у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующим Helicobacter-ассоциированным гастритом способствовала уменьшению клинических и эндоскопических симптомов, характерных для диабетического гастропареза [20, 21].

Метаанализ показал, что альфа-липоевая кислота в сочетании с прокинетическими агентами и, в частности, с итопридом без каких-либо побочных реакций может значительно ускорить опорожнение желудка и снизить уровень сывороточного мотилина и гастрина [22].

Комбинированная схема терапии, включающая итоприд, рекомендуется пациентам с билиарным гастритом [23].

Важное значение придается эффективности итоприда при ковидных и постковидных расстройствах [24–26].

Добавление итоприда может привести к снижению потребности в использовании слабительных у паллиативных пациентов с хроническим запором [27].

Рандомизированное двойное слепое исследование моторики желудка и кишечника с помощью методов двухмерной ультразвуковой диагностики и сцинтиграфии (прикроватные исследования) у больных с нарушением двигательных и речевых функций, находящихся в палатах интенсивного наблюдения, показало статистически достоверную высокую эффективность итоприда по сравнению с метоклопрамидом для улучшения процессов переваривания и усвоения пищи [28].

Рандомизированное изучение показателей выживаемости тяжелых больных, умирающих от цирротического асцита с гепаторенальным синдромом, выявило лучшие показатели по отношению к развитию спонтанного бактериального перитонита у группы лиц, получавших комбинацию антибиотика норфлоксацина и прокинетика итоприда для вторичной профилактики этого тяжелейшего состояния, нежели в группе больных, получавших только норфлоксацин [29].

В заключение приводим данные двух систематических обзоров и сетевого метаанализа.

Первый из них включал данные 71 рандомизированного клинического исследования с участием более 19 000 человек. Рисунки 1 и 2 демонстрируют эффективность итоприда по отношению к плацебо (наряду с рядом препаратов других фармгрупп) [30].

Последний систематической обзор и сетевой метаанализ указывают на достаточную эффективность итоприда при лечении функциональной диспепсии (рис. 3) [31].