Нарушения мозгового кровообращения: от патофизиологии к рациональной нейроцитопротекции
В.А. Ступин напомнил участникам симпозиума, что нейротрофины – это особые сигнальные молекулы, состоящие из пептидных цепочек, которые участвуют в метаболизме нервной клетки, передавая клетке необходимый для экспрессии нужных генов импульс. Так, нейротрофические факторы поддерживают необходимый уровень экспрессии ДНК в нейронах и сохраняют их функции на физиологическом уровне. При неврологических нарушениях нейротрофины активизируют защитные резервы организма и восстановления мозга. Благодаря действию нейротрофических факторов во многом обеспечиваются процессы нейропротекции (за счет активации механизмов защиты от повреждения), нейропластичности (за счет стимуляции роста аксонов, синаптогенеза, ангиогенеза, реорганизации функциональных зон) и нейрогенеза (за счет стимуляции роста нейронов и клеток глии из стволовых клеток).
Установлено, что механизм гибели нейронов в значительной степени зависит не столько от абсолютного количества нейротоксических веществ, сколько от дефицита нейротрофических влияний. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии является синтез трофических факторов и рецепторов к ним. В условиях ишемии нейротрофины (в частности, NGF и BDNF) оказывают влияние и на выживаемость нейронов, и на состояние их энергетического метаболизма и белкового синтеза. И наоборот, снижение количества нейротрофинов способствует некротической смерти нервных клеток и ускоряет процессы апоптоза. Все это обусловливает применение в остром периоде ишемического инсульта препаратов с выраженными нейротрофическими свойствами.
Профессор В.А. Ступин подчеркнул, что Церебролизин – единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной in vitro и in vivo нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию нейротрофических факторов нейронального роста. Церебролизин представляет собой комплекс аминокислот и биологически активных олигопептидов, которые благодаря своему низкому молекулярному весу преодолевают гематоэнцефалический барьер и оказывают мультифункциональное воздействие на головной мозг. Нейропептиды, участвуя в передаче клеткам биологически важной информации, способствуют активации репаративных и регенераторных клеточных механизмов. Большинство нейропептидов способно активировать образование различных факторов роста и их рецепторов. Как типичный представитель класса нейропептидов, Церебролизин оказывает ингибирующее действие на образование FAS-лигандов – сигнальных систем, активирующих апоптоз, – что обеспечивает защиту и компенсацию функций нейронов и глиальных клеток.
Эффекты Церебролизина подтверждены большим числом фундаментальных исследований (1990–2010). Так, было выявлено стимулирующее влияние препарата на миграцию клеток-предшественников нейронов. Церебролизин активизировал процесс нейрогенеза и ангиогенеза, содействуя, таким образом, оптимальному восстановлению функций мозга. Было также продемонстрировано свойство Церебролизина замедлять апоптоз в клетках церебрального эндотелия. Таким образом, нейротрофическая активность Церебролизина характеризуется:
- нейропротективным действием за счет увеличения выживаемости нейронов (защита от свободных радикалов и патологической агрегации белков);
- стимулированием нейрорегенерации (восстановление структуры и функции мозга благодаря нейропластичности и нейрогенезу).
Как отметил профессор В.А. Ступин, к сожалению, до сих пор распространено мнение, что «нервные клетки не восстанавливаются». В действительности же нейроны обладают способностью к регенерации, что лежит в основе механизма восстановления утраченных функций после повреждения головного мозга, в том числе после ишемического инсульта.
В подтверждение этого С.М. Крыжановский разобрал два клинических случая – истории болезни двух пациентов, поступивших на лечение в ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ и получавших лечение Церебролизином.
Клинический пример 1 В неврологическое отделение поступил мужчина 1950 г.р., в анамнезе – ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II функционального класса, гипертоническая болезнь 2-й стадии, хронический эрозивный гастрит, холецистит, мочекаменная болезнь, хронический простатит.
За 2 недели до госпитализации больной перенес транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Пациенту была проведена магнитно-резонансная томография, которая выявила постишемические изменения в вертебрально-базилярном бассейне.
За 2 дня до поступления у больного появилась неустойчивость при ходьбе, кратковременная преходящая слабость в конечностях.
В день поступления, около 5 часов утра, пациент проснулся с головокружением, при попытке встать началась рвота. Была вызвана скорая медицинская помощь, врачи которой выявили очаговую неврологическую симптоматику. Пациент был госпитализирован в неврологический стационар.
При поступлении: неврологическая картина, характерная для синдрома Вебера (дисфункция III пары черепно-мозговых нервов (ЧМН) слева, контралатеральный гемипарез (до 3 баллов)), в течение последующих дней у пациента появился парез взора влево, периферический парез VII пары ЧМН слева, онемение и снижение болевой чувствительности в левой половине лица и правых конечностях, дискоординация при выполнении проб правыми конечностями.
Пациенту был проведен весь комплекс необходимых исследований, в частности компьютерная томография, цветное дуплексное сканирование, магнитно-резонансная томография (МРТ). МРТ в режиме ангиографии позволила выявить окклюзию базилярной артерии. С.М. Крыжановский напомнил, что еще 50 лет назад инсульт в базилярной артерии означал практически 100-процентный летальный исход. В настоящее время окклюзия базилярной артерии становится причиной смерти в 75–91% случаев, при своевременном проведении тромболизиса смертность удается снизить до 47%.
В рамках комплексной терапии пациенту был назначен Церебролизин: на протяжении 4 дней в дозе 30 мл, затем в дозе 20 мл на протяжении последующих 14 дней. На фоне проводимого лечения состояние больного улучшилось: уменьшилась выраженность асимметрии лица и координаторных нарушений, он мог самостоятельно себя обслуживать. Через 40 дней пациент был выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение невролога поликлиники.
Клинический пример 2 Пациентка 1926 г.р. поступила в отделение неврологии для проведения дифференциальной диагностики дисциркуляторной энцефалопатии в стадии декомпенсации с острым нарушением мозгового кровообращения. Симптоматика нарастала исподволь, в основном наблюдался выраженный синдром когнитивных нарушений, достигающий степени деменции, а также вестибуло-мозжечковые нарушения.
При цветном дуплексном сканировании была выявлена окклюзия внутренней сонной (каротидной) артерии слева, извитость сонных артерий, 30%-ный правосторонний стеноз внутренней сонной артерии. Анализ перфузионных картин, полученных при помощи КТ-перфузии, выявил, что у пациентки нарушены показатели ауторегуляции церебрального кровотока: снижен церебральный объем крови, снижен объем кровотока, повышена скорость кровотока. На этом основании был сделан вывод о нестабильности состояния пациентки и высоком риске возникновения ишемии, причиной которой могла стать, например, неустойчивость гемодинамики (повышение/понижение артериального давления). В рамках комплексной терапии пациентке был назначен курс лечения Церебролизином, в течение 2 дней она получала препарат в дозе 30 мл, затем по 15 мл в сутки на протяжении 14–15 дней. В результате лечения состояние больной стабилизировалось.
В заключение С.М. Крыжановский отметил, что в последнее время, в связи с проведением новых клинических исследований, интерес к применению препарата Церебролизин растет. Если в 1980-е гг. предлагалось использовать Церебролизин в дозе 1 мл, то сегодня уже известна дозозависимость эффекта препарата и доказана эффективность применения Церебролизина в дозе 30 мл. Вполне возможно, что по мере появления новых знаний и уточнения механизма действия препарата произойдет дальнейшее изменение рекомендуемой дозы препарата.
Кристиан ШТАДЛЕР (Клиника города Клагенфурт-ам-Вёртерзее, Австрия) еще раз подчеркнул, что применение Церебролизина можно считать эффективным методом нейротрофической терапии. В то время как целая молекула NGF вследствие своей большой молекулярной массы преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) не может, нейропептиды, входящие в состав Церебролизина, легко преодолевают ГЭБ, поскольку имеют молекулярную массу < 10 кДа. Это обусловливает нейротрофическое действие Церебролизина.
К. Штадлер отметил, что Церебролизин защищает нервные клетки от влияния токсинов и увеличивает их выживаемость. На моделях у животных с окклюзией средней церебральной артерии было показано, что Церебролизин эффективно сохраняет цитоскелет нейронов. В эксперименте была также продемонстрирована способность препарата повышать скорость дифференцировки клеток-предшественников нервной ткани во время эмбрионального развития ЦНС.
Более подробно К. Штадлер остановился на современной концепции терапии инсульта, которая включает несколько направлений, в том числе проведение специфического лечения (реперфузии и нейропротекции). Восстановление кровотока в окклюзированной артерии путем проведения тромболизиса в период «терапевтического окна» позволяет сохранить жизнеспособность обратимо поврежденной мозговой ткани и, таким образом, способствовать сохранению жизни и функциональных возможностей пациента. Однако целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в пределах 3–6 ч, затем при ее применении значительно возрастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений.
Между тем нейропротективную терапию можно использовать на догоспитальном этапе, в неврологическом стационаре, а также в период реабилитации. В основе нейропротекции лежат обеспечение метаболической защиты мозга, предупреждение развития фокальной ишемии на клеточном и молекулярном уровнях и коррекция последствий ишемии. Кроме того, нейропротективная терапия позволяет уменьшить объем инфаркта мозга, защитить мозг от реперфузионного повреждения и расширить возможности для тромболитической терапии.
К. Штадлер подчеркнул, что успех лечения ишемического инсульта заключается в комплексном использовании и реперфузионной, и нейропротективной терапии. В подтверждение своих слов он привел результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования, посвященного комбинированному применению тромболитической терапии (rtPA, recombinant tissue plasminogen activator – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена) и Церебролизина в лечении острого ишемического инсульта.
Всем пациентам, принявшим участие в исследовании (n = 119), был успешно проведен тромболизис, при этом одна группа пациентов получала Церебролизин (n = 60, исходная средняя оценка по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale – шкала оценки тяжести инсульта Национального института здравоохранения США) – 12,3), а вторая – плацебо (n = 59, исходная средняя оценка по шкале NIHSS – 11,0). Согласно полученным данным, на 2, 5, 10 и 30-й день терапии различия между группами Церебролизина и плацебо были статистически значимыми (p = 0,024, p = 0,002, p = 0,019 и p = 0,038 соответственно). Больные, получавшие Церебролизин + rt-PA, отвечали на лечение значительно быстрее, чем пациенты контрольной группы. Было отмечено значимое улучшение двигательных и когнитивных функций, а также повседневной активности; показано, что Церебролизин способствовал более быстрому восстановлению функций после тромболизиса.
Другое исследование безопасности и эффективности Церебролизина у пациентов с острым инсультом – CASTA (Cerebrolysin Acute Stroke Trial Asia) – стало самым крупным рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым клиническим исследованием препарата. В исследовании приняли участие 1069 пациентов, проходивших лечение в 51 медицинском центре Азии, в возрасте от 18 до 85 лет, с очаговым неврологическим дефицитом и клиническим диагнозом «острый полушарный ишемический инсульт», подтвержденным результатами компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
Рандомизация и начало медикаментозного лечения осуществлялись в течение первых 12 ч от начала заболевания. Участники были разделены на 2 группы, в одной группе больные получали Церебролизин по 30 мл/сут внутривенно (разведение до 100 мл 0,9% раствором NaCl), во второй – плацебо (100 мл 0,9% раствора NaCl). Всем пациентам обеих групп также была назначена ацетилсалициловая кислота (100 мг/сут перорально). В качестве основных критериев эффективности в исследовании CASTA использовались модифицированная шкала Ранкина (МШР), индекс Бартел (ИБ), шкала оценки тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS). Оценка критериев проводилась на 90-й день после развития инсульта.
Результаты, полученные в подгруппе тяжелых пациентов (NIHSS > 12), показали выраженный положительный эффект Церебролизина в терапии инсульта (125 пациентов в группе Церебролизина, 121 пациент в группе плацебо, p = 0,0797). У таких пациентов смертность на фоне приема Церебролизина была практически в два раза ниже по сравнению с группой плацебо (10% в группе Церебролизина по сравнению с 20% в группе плацебо, p < 0,05). Уже к 10-му дню наблюдалось значительное опережение в скорости восстановления функций, которое к 90-му дню составило 3 балла по NIHSS. Различие в 3 балла демонстрирует значительный клинический эффект. Раннее выявление различий означает увеличение шансов на лучший исход благодаря раннему началу программ интенсивной реабилитации. В исследовании CASTA также была убедительно показана безопасность и хорошая переносимость препарата.
В заключение К. Штадлер еще раз напомнил, что Церебролизин, как нейротрофический препарат с мультимодальным механизмом действия, активно защищает нейроны от дегенерации и стимулирует процессы нейрорегенерации. Эти фармакологические свойства Церебролизина повышают вероятность ускоренного восстановления нарушенных функций благодаря реорганизации функциональных путей в поврежденных участках мозга. Эффективность и безопасность препарата доказаны в терапии ишемического инсульта, деменции и черепно-мозговой травмы.
В ходе симпозиума особое внимание было уделено роли нейротрофических факторов в функционировании нервной системы и регенерации поврежденных нейрональных структур. В условиях ишемии нейротрофины оказывают влияние не только на выживаемость нейронов, но и на состояние их энергетического метаболизма и белкового синтеза, что обусловливает применение нейротрофических препаратов при нарушениях мозгового кровообращения. Единственным ноотропным пептидергическим препаратом с доказанной in vitro и in vivo нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию нейротрофических факторов, является Церебролизин. Эффективность и безопасность препарата доказаны в терапии ишемического инсульта, деменции и черепно-мозговой травмы.
Были приведены примеры успешного применения Церебролизина при окклюзии базилярной артерии и остром нарушении мозгового кровообращения, подтверждающие клиническую эффективность препарата. Было подчеркнуто, что комбинированное нейропротективное и нейрорегенераторное действие Церебролизина, основанное на непрерывной нейротрофической стимуляции, позволяет в значительной мере защитить нервную ткань от вторичного повреждения и достичь оптимальной реабилитации пациента.