Клиническое обоснование применения ибандроната в лечении остеопороза

Таблица 1. Риск повторных переломов после переломов различной локализации

Таблица 2. Показатели общей смертности от основных остеопоротических переломов

Таблица 3. Относительный риск переломов различной локализации в группах пациентов, получавших ибандронат ежемесячно и бисфосфонаты еженедельно

Рис. 1. Частота (%) и риск (ОР) переломов в группах пациентов, получавших бисфосфонаты еженедельно и ибандронат ежемесячно*

Остеопороз – системное заболевание скелета, наблюдающееся преимущественно у людей пожилого и старческого возраста и проявляющееся переломами различной локализации.

Медико-социальная значимость остеопоротических переломов заключается в ограничении повседневной физической активности пациентов и увеличении смертности. Переломы проксимального отдела бедра несут наибольшую угрозу для жизни. Так, от 12 до 45% больных умирают в течение первого года после возникновения перелома [1]. До половины всех пациентов, выживших после перелома шейки бедра, утрачивают способность самостоятельно передвигаться. При этом следует учитывать, что возникший перелом достоверно повышает риск развития повторных переломов, в первую очередь той же локализации (табл. 1) [2].

Вместе с тем в 5-летнем проспективном когортном исследовании, проведенном J.R. Center и соавт. (1999), было показано, что компрессионные переломы тел позвонков также увеличивают риск смерти (табл. 2) [3].

Таким образом, при переломе, обусловленном остеопорозом, врач должен использовать активную лечебную тактику. Основной целью лечения остеопороза является предотвращение всех типов переломов, включая компрессионные переломы позвоночника и некоторые другие внепозвоночные переломы, в том числе проксимального отдела бедра. Достижение указанной цели возможно лишь при сочетанном применении комбинированных препаратов кальция и витамина D, специфических антиостеопоротических препаратов, а также при воздействии на модифицируемые факторы риска ОП и переломов.

В настоящее время к основным антиостеопоротическим препаратам, применяемым в странах ЕС и США, относятся бисфосфонаты, стронция ранелат, кальцитонин лосося, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, производные паратиреоидного гормона. Выбор класса лекарственного средства основывается на механизме действия, способе и режиме применения препарата, наличии дополнительных эффектов, ограничений, связанных с известными возможными побочными эффектами.  Если же речь идет о выборе конкретного препарата из группы бисфосфонатов (БФ), то следует отметить, что существенных различий между ними не наблюдается. Это может вызвать у врача затруднения в принятии решения о том, каким препаратом следует начинать лечить пациента с остеопорозом. В России зарегистрированы все известные азотсодержащие БФ: алендронат, ризедронат, ибандронат, золедронат. Широкий спектр показаний для БФ основан на результатах многочисленных клинических исследований. Бисфосфонаты используются для лечения постменопаузального и сенильного остеопороза, глюкокортикоидного остеопороза и остеопороза у мужчин. Отличительной особенностью БФ является то, что они способны снижать риски всех основных остеопоротических переломов (позвоночных, проксимального отдела бедренной кости и других внепозвоночных переломов). Данное положение доказано для алендроната [4], ризедроната [5], золедроната [6], ибандроната [7]. Именно это обстоятельство позволяет относить препараты этой группы к первой линии терапии. Другой принципиальной характеристикой БФ является возможность их использования в интермиттирующем режиме, от приема одной таблетки один раз в неделю (алендронат, ризедронат) до одного раза в месяц (ибандронат).

Еще одним крупным достижением в эволюции БФ можно считать появление внутривенных форм, что позволило значительно сократить количество введений на курс лечения (один раз в квартал для ибандроната и один раз в год для золедроната). Сегодня это дает возможность применять их в тех случаях, когда терапия абсолютно показана, но существует лекарственная непереносимость в виде различных побочных эффектов со стороны ЖКТ (при использовании БФ внутрь). Вместе с тем применение внутривенных форм БФ способствовало достижению практически 100-процентной приверженности пациентов лекарственной терапии.

Единственным БФ, который имеет форму как для перорального (таблетки), так и для внутривенного применения (шприц), является ибандронат (Бонвива, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.»).

Целый ряд клинических исследований I и II фазы подтвердил, что оптимальной дозой ибандроната следует считать 2,5 мг/день, учитывая положительное влияние на минеральную плотность костной ткани (МПК) и биохимические маркеры костного обмена [8]. Исследование III фазы BONE (oral iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trail in North аmerica and Europe) продемонстрировало эффективность как ежедневной дозы (2,5 мг/день), так и дозы, назначенной по интермиттирующей схеме (20 мг в течение 12 дней подряд каждые 3 месяца). Было показано, что прирост МПК оказался сопоставимым в обеих параллельных группах, а относительный риск позвоночных переломов достоверно снизился через 3 года по сравнению с группой плацебо на 62% и 50% соответственно (р < 0,001) [9]. В общей исследуемой популяции не удалось получить данных о снижении риска внепозвоночных переломов. Однако дизайн исследования не предполагал решения этой задачи. Вместе с тем при проведении post-hoc-анализа статистически значимо снизился риск внепозвоночных переломов на 69% (р < 0,01) у женщин с высоким риском, Т-критерий которых был ниже -3,0 SD. Таким образом, исследование BONE убедительно продемонстрировало, что использование интермиттирующих режимов применения ибандроната приводит к снижению риска переломов, а годовая кумулятивная доза в этом случае должна быть выше, чем при применении препарата внутрь ежедневно.

Для подтверждения оптимальной дозы ибандроната при его применении 1 раз в месяц были проведены 2 рандомизированных клинических исследования (РКИ). В ходе пилотного многоцентрового (5 центров) рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования MOPS (Monthly Oral Pilot Study) исследовалось влияние различных доз ибандроната (50 мг, 100 мг и 150 мг один раз в месяц) на показатели костной резорбции у 144 здоровых женщин постменопаузального периода. Ибандронат эффективно подавлял костную резорбцию, что выразилось в достоверном снижении уровней маркеров костного обмена, при этом в группах пациентов, получавших 100 мг и 150 мг, костная резорбция снижалась на 40,7% и 56,7% соответственно (p < 0,001 по сравнению с плацебо) [10]. В связи с небольшим числом участниц исследования возникла необходимость в дальнейшей оценке перорального приема ибандроната 1 раз в месяц, в связи с чем было инициировано исследование MOBILE (the Monthly Oral iBandronate in Ladies).

MOBILE представляло собой многоцентровое (65 центров, 1609 пациенток) рандомизированное двойное слепое в параллельных группах исследование III фазы, которое проводилось с целью сравнения эффективности и безопасности перорального приема ибандроната один раз в месяц (в разных режимах и дозах) и ежедневного приема 2,5 мг препарата. Через год средние показатели МПК в поясничном отделе увеличились на 4,3%, 4,1%, 4,9% и 3,9% при пероральном приеме препарата 50 мг 2 дня подряд 1 раз в месяц, 100 мг 1 раз в месяц, 150 мг 1 раз в месяц и 2,5 мг ежедневно соответственно [9, 11]. Дисперсионный анализ ANOVA позволил доказать более высокую эффективность 150 мг 1 раз в месяц по сравнению с ежедневным приемом препарата. Примерно одинаковая динамика прироста МПК позвоночника отмечалась через 2 года непрерывного приема ибандроната во всех режимах его использования (+5,3%, +5,6%, +6,6% и +5,0%). Кроме того, отмечалось увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедра в течение двух лет наблюдения, при этом прирост МПК при приеме дозы 150 мг ежемесячно был достоверно выше, чем при ежедневном приеме 2,5 мг (р  < 0,05) [12]. Статистический анализ продемонстрировал преимущество дозы 150 мг в месяц по сравнению с другими режимами использования ибандроната. Результаты исследований последовательно подтверждали, что однократный пероральный прием 150 мг ибандроната не ассоциировался с повышенным риском развития дополнительных побочных эффектов, а профиль безопасности не отличался от группы плацебо.

Возможность использования ибандроната для лечения постменопаузального остеопороза в виде внутривенных введений была исследована в нескольких программах. Исследование DIVA (Dosing IntraVenous Administration) показало сопоставимость влияния ибандроната на МПК и костные маркеры при различных способах внутривенного введения препарата (2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3 месяца) в сравнении с ежедневным пероральным приемом 2,5 мг [13]. Через 2 года лечения в группе больных, получавших 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3%, а в группе, получавшей 2,5 мг внутрь ежедневно, лишь 4,8% (р < 0,05). По количеству нежелательных явлений оба способа введения препарата существенно не отличались друг от друга, однако следует отметить, что при внутривенном введении чаще встречался гриппоподобный синдром (4,9%). В основном он наблюдался при первом введении препарата, продолжался в течение первых суток, характеризовался слабой или средней степенью интенсивности и разрешался самостоятельно или после приема жаропонижающих средств.

На основании полученных в ходе многочисленных клинических исследований результатов оценки эффективности ибандроната при различных способах применения (внутрь и внутривенно), а также дозах и режимах было высказано предположение, что использование бисфосфонатов реже, чем 1 раз в неделю (алендронат и ризедронат), требует назначения более высоких доз. На основании этого была рассчитана годовая кумулятивная доза (ГКД), которая для ибандроната определяется с учетом биодоступности препарата при его назначении внутрь (0,6%) или при внутривенном введении (100%). ГКД рассчитывалась путем умножения однократной дозы на количество доз, принимаемых в течение года. Например, ГКД при пероральном приеме 150 мг ибандроната ежемесячно составляет 150 x 12 x 0,006 = 10,8 мг, а при ежедневном приеме – 2,5 x 365 x 0,006 = 5,5 мг.

Принятая концепция ГКД послужила основанием для проведения метаанализа клинических исследований ибандроната, в которых оценивались риски всех внепозвоночных переломов двумя независимыми группами под руководством A. Cranney и S.T. Harris. Частота переломов через 2 года определялась с помощью анализа «время до наступления события» методом Каплана – Мейера, а терапевтический эффект (относительный риск) – на основании Cox-регрессионной модели.

В метаанализ, проведенный A. Cranney, было включено два схожих по дизайну и критериям включения исследования MOBILE и DIVA. В результате было показано, что применение высоких доз ибандроната в течение 2 лет, соответствующих ГКД 12 мг (3 мг внутривенно ежеквартально или 2 мг внутривенно каждые 2 месяца) или 10,8 мг и более (150 мг внутрь ежемесячно), приводило к достоверному снижению риска внепозвоночных переломов на 38% по сравнению с используемой ГКД 5,5 мг. Соответственно, увеличивалось время до возникновения нового внепозвоночного перелома [14].

S.T. Harris и соавт. включили в метаанализ четыре клинических исследования (BONE, MOBILE, DIVA, IV Dose Fracture Study). Через два года в группе, получавшей высокие дозы ибандроната (ГКД ≥ 10,8 мг), отмечено статистически значимое снижение риска всех клинических переломов на 28,8%, всех внепозвоночных переломов на 29,9% и на 34,4% – основных внепозвоночных переломов (ключицы, плеча, запястья, таза, бедра и голени) по сравнению с группой плацебо [15].

Таким образом, применение ибандроната в дозе 150 мг внутрь ежемесячно и 3 мг внутривенно ежеквартально (зарегистрированные лекарственные формы) способствует снижению риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов.

Логичным продолжением целого ряда РКИ, посвященных оценке эффективности ибандроната, стало ретроспективное исследование, получившее название VIBE (eValuation of IBandronate Efficacy), в котором в качестве источника информации были использованы базы данных медицинских страховых компаний США, регистрирующие пациентов, которым выписываются рецепты на тот или иной бисфосфонат [16]. Авторами были сформулированы две основные задачи: 1) выяснить, существуют ли различия в рисках переломов у приверженных лечению пациентов, получавших ибандронат 150 мг каждый месяц или любой другой бисфосфонат для перорального приема (алендронат в дозе 35 и 70 мг в неделю, ризедронат 35 мг в неделю); 2) определить, каковы риски переломов у всей популяции пациентов, которым был выписан хотя бы один рецепт на пероральный бисфосфонат, вне зависимости от их приверженности.

В исследование вошли женщины старше 45 лет, включенные в программу медицинского страхования, которым был впервые назначен ибандронат, алендронат или ризедронат. В первичный анализ были включены 64 182 пациентки, которые получали лечение на протяжении более 90 дней (ибандронат – n = 7345, бисфосфонат еженедельно – n = 56 837). Наблюдение за пациентками осуществлялось в среднем в течение 7 месяцев.

Риски переломов шейки бедра, невертебральных переломов и всех клинических переломов оказались одинаковыми в обеих группах пациентов, начавших принимать пероральные бисфосфонаты: частота переломов в группе, получавшей бисфосфонаты еженедельно, составила 1,5%, а в группе, получавшей ибандронат ежемесячно, – 1,4%, то есть была минимальной. Вместе с тем следует отметить, что количество вертебральных переломов при применении ибандроната оказалось достоверно меньше – примерно в 2 раза (0,11% против 0,24%, р < 0,006 соответственно) (рис. 1).

Поскольку включенные в исследование пациенты различались по некоторым характеристикам, оценивался не только относительный риск остеопоротических переломов, но и скорректированный относительный риск с помощью Cox-регрессионной модели с поправкой на возраст, предшествующие переломы, показатели МПК и предшествующую лекарственную терапию (табл. 3). Сравнительные результаты проведенного анализа не изменились: риск вертебральных переломов на фоне применения ибандроната был достоверно меньше, чем при приеме других пероральных бисфосфонатов (ОР = 0,36; p = 0,006).

Сложной задачей при анализе данных ретроспективных сравнительных исследований является учет всех переменных, способных вызвать смещение результатов. В связи с этим авторами была предпринята попытка избежать подобных погрешностей при проведении статистической обработки. Был выполнен тщательный анализ на чувствительность в подгруппах пациентов. Наиболее значимые и важные с клинической точки зрения результаты были получены при сопоставлении эффективности ибандроната и алендроната. Так, в исследовании VIBE убедительно показано, что относительный риск вертебральных и всех клинических остеопоротических переломов оказался достоверно меньшим в группе пациентов, получавших ибандронат, чем в группе алендроната (ОР = 0,34; p = 0,004 и ОР = 0,8; p = 0,045 соответственно). При анализе группы пациентов старше 65 лет, которая пополнилась за счет лиц с диагностированным остеопорозом, риск всех клинических переломов был меньше при применении ибандроната по сравнению с использованием других пероральных бисфосфонатов (ОР = 0,65; p = 0,033).

Таким образом, ретроспективное наблюдательное когортное исследование VIBE продемонстрировало, что в условиях реальной клинической практики у пациентов, которые в течение 1 года принимали ибандронат или другой пероральный бисфосфонат в еженедельном режиме, риски невертебральных переломов в целом и переломов шейки бедра в частности имеют тенденцию к снижению. Это исследование подтвердило, что по эффективности ибандронат сопоставим с другими бисфосфонатами, такими как алендронат и ризедронат. Риск вертебральных переломов оказался существенно ниже у приверженных лечению пациентов, получавших ибандронат в дозе 150 мг один раз в месяц, по сравнению с пациентами, принимавшими другие бисфосфонаты еженедельно.

Программа изучения эффективности и переносимости ибандроната, основанная на рандомизированных клинических исследованиях и когортных проспективных и ретроспективных наблюдательных исследованиях, позволила существенно расширить представления о возможностях бисфосфонатов в лечении остеопороза. Применение ибандроната в дозе 150 мг внутрь ежемесячно и 3 мг внутривенно ежеквартально (зарегистрированные лекарственные формы) способствует снижению риска как вертебральных, так и невертебральных переломов, что является главной целью лечения постменопаузального остеопороза.