Клиническое применение мелатонина в терапии расстройств сна

Применение мелатонина и его агонистов при различных видах расстройства цикла «сон – бодрствование»

Введение

Сон имеет фундаментальное значение для психического и физического здоровья человека. Недостаток сна – серьезный фактор риска ожирения, диабета, заболеваний сердечно-сосудистой системы и депрессии.

Расстройства сна включают в себя гиперсомнии, инсомнии (сопровождающиеся трудностью засыпания и поддержания сна, а также ранним пробуждением), нарушение циркадианного ритма, парасомнии, соннозависимые дыхательные расстройства. Нарушения сна приводят к возникновению сонливости, негативно влияют на способность выполнять повседневные и профессиональные задачи, связанные с концентрацией, переключением внимания, пространственным восприятием, ухудшают качество жизни. Кроме того, они оказывают значительную финансовую нагрузку на систему здравоохранения, затрудняют лечение основных соматических заболеваний [1].

В терапии расстройств сна применяются барбитураты, бензодиазепины, агонисты бензодиазепиновых рецепторов, антидепрессанты, анксиолитики. Их прием может сопровождаться большим количеством побочных реакций, например избыточной дневной сонливостью, снижением концентрации и переключения внимания, ухудшением кратковременной памяти. В отдельных случаях при длительной терапии может сформироваться зависимость, а при ее отмене – феномен рикошета. Все это в совокупности обусловливает актуальность поиска новых фармацевтических подходов для уменьшения количества и выраженности побочных реакций при сохранении должного уровня эффективности лечения.

К средствам, эффективным при определенных расстройствах сна и обладающим минимальным побочным действием при длительном приеме, относятся препараты мелатонина. Мелатонин – гормон, который в основном вырабатывается шишковидной железой с пиком активности в ночное время. Колебание его концентрации совпадает с циркадианным ритмом. Препараты на основе мелатонина хорошо переносятся пациентами всех возрастов, не вызывая зависимости [2–4]. Действие мелатонина реализуется за счет мембранных рецепторов МТ1 и MT2, оказывающих модулирующее влияние на архитектуру сна. Активация рецептора MТ2 увеличивает продолжительность медленноволнового сна, а МТ1 – вызывает снижение длительности медленноволнового сна [5, 6].

Мелатонин в лечении инсомнии

Среди расстройств сна наиболее распространены инсомнии, которые характеризуются в первую очередь трудностью инициации и поддержания сна, что в результате приводит к низкому качеству дневной активности. Причиной этого патологического состояния могут быть разнообразные эндогенные и экзогенные факторы. По результатам анкетирования, у пациентов с инсомнией выше значения индекса тяжести инсомнии (более 7 баллов), Питтсбургского индекса качества сна (более 5 баллов), а также результат по шкале депрессии Бека (10 и более баллов – по меньшей мере минимальные признаки депрессивного состояния). Люди, страдающие хронической инсомнией, как правило, более предрасположены к психиатрическим расстройствам, в первую очередь тревожно-депрессивным.

Инсомнии встречаются в общей популяции c частотой 4–6% [1, 7, 8]. С возрастом распространенность инсомнии возрастает, что, по некоторым данным, связано с инволюционным снижением уровня секреции мелатонина [9]. Архитектура сна начинает меняться уже в зрелом возрасте, причем изначально наблюдается сокращение продолжительности медленного сна.

Основными целями лечения инсомнии считаются повышение качества сна, увеличение его продолжительности, а также улучшение дневной активности. В качестве полисомнографических маркеров для объективизации эффективности терапии используются время бодрствования после начала сна (Wake Time After Sleep Onset – WASO), латентность сна (Sleep Onset Latency – SOL), количество пробуждений и эффективность сна. Несмотря на это, проведение полисомнографического исследования при инсомнии необязательно. Однако без него нельзя обойтись при подозрении на вторичный генез инсомнии и для исключения других расстройств сна. Долгосрочные эффекты терапии инсомнии позволяет оценить такой объективный метод, как ведение дневника сна (уровень рекомендации IIВ, основанный на консенсусе экспертов).

Американская академия медицины сна в рекомендациях 2008 г. в качестве средств лечения первичной инсомнии (психофизиологической, идиопатической и парадоксальной форм) указывает бензодиазепины и агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон (в России не зарегистрирован). При этом четких предписаний относительно того, с какой группы препаратов начинать терапию, нет. Для ослабления выраженности побочных действий бензодиазепинов допустимо их совместное применение с мелатонином. Показано, что агонисты мелатониновых рецепторов, по мнению пациентов, улучшают качество ночного сна, что подтверждается объективными данными (полисомнографическим исследованием). При этом достигаются основные критерии эффективности лечения инсомнии: снижение WASO и SOL не менее чем на 30 минут, уменьшение частоты пробуждений, увеличение продолжительности сна (более шести часов), повышение эффективности сна (отношение времени сна ко времени записи) до 80% и более [10, 11]. Однако с учетом короткого периода полувыведения мелатонина и агонистов мелатониновых рецепторов (таких как рамелтеон) основное направление применения данных препаратов – терапия пресомнических расстройств [11].

В рекомендациях Европейского общества исследователей сна 2017 г., подготовленных на основании метаанализа 109 исследований (n = 13 969) за период с 2005 по 2016 г., указывается на неоднозначную эффективность мелатонина и агонистов мелатониновых рецепторов при инсомнии. По результатам отдельных исследований достигались полисомнографические критерии эффективности терапии: снижение латентности сна, увеличение общего времени сна и его эффективности [12, 13]. В ряде исследований даже отмечено уменьшение количества ночных пробуждений, что демонстрирует эффективность мелатонина при интрасомнических расстройствах. Зависимости клинического эффекта от дозы не выявлено, но сделан вывод о высоком профиле безопасности мелатонина.

Мелатонин одобрен в Европе для лечения первичной инсомнии у взрослых старше 55 лет [14]. Многочисленные клинические исследования показали его эффективность при нарушениях засыпания у пациентов разных возрастных групп, в том числе детей с расстройствами аутистического спектра [15] и подростков, страдающих депрессией [16]. Кроме того, мелатонин продемонстрировал эффективность у детей с дефицитом внимания и гиперактивностью [17, 18] и лиц, получавших бета-блокаторы по поводу гипертонической болезни [19].

Таким образом, в основных клинических рекомендациях отмечается, что мелатонин при инсомнии положительно влияет как на субъективное восприятие качества ночного сна, так и на его объективные характеристики. Мелатонин эффективен при длительной терапии инсомнии, связанной преимущественно с трудностью засыпания и низким качеством ночного сна, у пациентов старше 55 лет (высокий уровень доказательности).

Одним из препаратов мелатонина, доступных в России, является Меларитм® (АО «ФП «Оболенское»). Он выпускается в дозировке 1,5 и 3 мг по 12 и 24 таблетки в упаковке и продается без рецепта. Препарат Меларитм® показан в качестве снотворного средства или адаптогена для нормализации биологических ритмов.

Мелатонин в лечении осложнений соннозависимых дыхательных расстройств

Одна из областей применения мелатонина – использование для снижения выраженности осложнений, вызванных нарушением дыхания во время сна: обструктивного и центрального апноэ, гиповентиляции, связанной со сном, и связанной со сном гипоксией. Многочисленные исследования на биологических моделях демонстрируют положительное влияние мелатонина на разворачивающийся патофизиологический каскад изменений в организме при соннозависимом дыхательном расстройстве. Так, мелатонин препятствует наращиванию концентрации глюкозы, которое происходит в периоды апноэ [20]. Модуляция мелатонином активности аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы уменьшает прогрессирование гипертрофии сердечной мышцы. Мелатонин также ингибирует экспрессию воспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и циклооксигеназы 2 [21]. Кроме того, мелатонин способствует снижению выраженности Са²⁺-обусловленного нарушения сократительной функции миокарда, снижая проявления эндотелиальной дисфункции.

Использование мелатонина в качестве профилактического средства позволяет предотвратить возникающее на фоне обструктивного апноэ ремоделирование сердца вследствие развивающейся гипоксии [22]. Влияние на сердечно-сосудистую систему реализуется за счет свойства мелатонина и агонистов мелатониновых рецепторов ингибировать рецепторы брадикинина В₂, а также димеризацию ангиотензинпревращающего фермента I, улучшая терапевтический контроль артериального давления [23]. Другой путь реализации эффектов мелатонина – стабилизирующее воздействие на рецепторы ангиотензина II и димеры ангиотензинпревращающего фермента и рецепторы брадикинина В₂, что ведет к увеличению выработки оксида азота эндотелиальными клетками, улучшая перфузию тканей. Активация MT1-рецептора способствует вазоконстрикции, а МТ2-рецептора – вазодилатации.

Таким образом, мелатонин может применяться в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии, которые могут быть как следствием соннозависимых дыхательных расстройств, так и коморбидными с ними состояниями. Данные эффекты мелатонина при соннозависимых дыхательных расстройствах обнаружены в результате немногочисленных исследований, поэтому пока не отмечены высоким уровнем рекомендаций.

Мелатонин в лечении гиперсомний

Гиперсомнии, в частности нарколепсия первого и второго типов, а также идиопатическая гиперсомния – заболевания, которые проявляются в основном избыточной дневной сонливостью. На данный момент для лечения этих состояний одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов  США (Food and Drug Administration – FDA) и используются за рубежом метилфенидат, модафинил, оксибат натрия и питолизан. Метилфенидат, будучи аналогом амфетамина, блокирует транспорт дофамина и норадреналина, повышая их концентрацию. Его прием сопровождается довольно большим количеством побочных эффектов. Модафинил лучше переносится, но может вызывать психологическую зависимость [24]. Оксибат натрия и питолизан достаточно хорошо переносятся. В данный момент проходит регистрация новых показаний для применения питолизана – лечение нарколепсии первого и второго типов с шестилетнего возраста.

Мелатонин может влиять на выраженность гиперсомнии опосредованно за счет положительного воздействия на архитектуру ночного сна, которое реализуется путем увеличения представленности парадоксального сна.

Описаны положительные эффекты лечения мелатонином у пациентов с гиперсомнией при болезни Паркинсона: препарат замедлял потерю дофаминпродуцирующих нейронов и способствовал подавлению транспорта дофамина [25]. Предполагается, что одна из причин чрезмерной дневной сонливости при болезни Паркинсона – уменьшение концентрации мелатонина [26]. Таким пациентам рекомендуется принимать мелатонин в средней суточной дозе 3 мг (средняя курсовая доза – 72 мг) [27].

Использование мелатонина у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями имеет перспективы, поскольку на биологических моделях был получен ряд интересных эффектов. Так, мелатонин, свободно проникающий через гематоэнцефалический барьер, активировал нейротрофический фактор мозга и циклооксигеназу 10, подавляя уровни фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 10 в плазме. В экспериментах продемонстрировано снижение количества апоптотических клеток, индуцированных фенилгидразином, что подтверждает роль мелатонина в нейропротекции и защите от апоптоза при окислительном повреждении нейронов [28].

Мелатонин в лечении расстройств цикла «сон – бодрствование»

Циркадианные нарушения цикла сна и бодрствования связаны с разобщением синхронизации эндогенного циркадианного ритма и воздействием внешней среды. Среди них можно отметить синдромы задержки и опережающей фазы сна, синдром смены часовых поясов, нерегулярный цикл «сон – бодрствование», не-24-часовой цикл «сон – бодрствование» и расстройство цикла «сон – бодрствование», обусловленное сменным графиком работы.

Циркадианный ритм регулируется мелатонином, причем сама выработка мелатонина зависит от внешних факторов, важнейшим из которых является свет. Он активирует ганглионарные клетки сетчатки, содержащие светочувствительный пигмент меланопсин. Внешние воздействия с избыточной активацией сигнальных систем, реализующихся через возбуждение супрахиазмальных ядер, обусловлены современным образом жизни человека, в частности использованием электронных устройств. Подобная избыточная активация может приводить к затруднению инициации сна и уменьшению его продолжительности [29].

В качестве одного из основных механизмов возникновения задержки фаз сна служит снижение секреции мелатонина [30]. Отмечается положительное модулирующее влияние мелатонина на циркадианный ритм «сон – бодрствование» и эффективность сна [31]. В отдельных исследованиях пациенты с задержкой и опережающей фазой сна в сочетании с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания принимали мелатонин в дозе 10 мг в течение четырех и более лет, причем на фоне терапии не было зафиксировано серьезных нежелательных явлений. Терапия мелатонином в дозе 3 мг для лечения расстройств цикла «сон – бодрствование» у детей не показала в отдаленном периоде нарушений в половом развитии. Однако данные исследования единичны и не имеют достаточного уровня доказательности [32].

В таблице представлены сведения об эффективности применения мелатонина и его агонистов при различных формах расстройства цикла «сон – бодрствование» [32]. Согласно рекомендациям по терапии данных состояний, мелатонин и его агонисты имеют достаточный уровень доказательности при синдроме задержки и опережающей фазы сна и синдроме нерегулярного цикла «сон – бодрствование». О том, в каких дозах назначать мелатонин, единого мнения нет, поскольку в исследованиях, на основании которых сформированы рекомендации, доза препаратов варьировалась от 0,3 до 10 мг.

Только для лечения синдрома не-24-часового цикла «сон – бодрствование» в 2014 г. FDA был одобрен агонист мелатонина (тасимелтеон).

Так называемые состояния нарушения цикла «сон – бодрствования», в частности джетлаг, возникающий при смене часовых поясов во время авиаперелета в восточном направлении, достаточно хорошо поддаются коррекции с помощью экзогенного мелатонина. При этом мелатонин положительно влияет на латентность и продолжительность сна. Агонисты мелатонина рамелтеон и тасимелтеон разрешены FDA для терапии синдрома смены часовых поясов, они эффективно ускоряют адаптацию к новому часовому поясу.

Мелатонин в лечении парасомний

Парасомнии – нежелательные физические или психологические феномены, которые формируются, как правило, в определенные стадии сна и проявляются различными симптомами, в том числе могут становиться причиной вторичной инсомнии. Достаточно часто парасомнии, особенно те, которые сопровождаются двигательными проявлениями, могут приводить к травмам различной степени выраженности, формированию психологических проблем или социальной дезадаптации [32, 33].

Наиболее ярко проявляется расстройство поведения в фазу быстрого сна. В терапии данной формы парасомнии с успехом используется клоназепам. Но его прием связан с многочисленными побочными действиями, типичными для бензодиазепинов, особенно если речь идет о пациентах пожилого возраста или больных с соннозависимым дыхательным расстройством. Фармакологической альтернативой клоназепаму может стать мелатонин, который способствует уменьшению выраженности двигательной активности во время парасомнического эпизода, что позволяет снизить частоту и тяжесть травм. По результатам немногочисленных исследований, прием мелатонина в дозе 3–15 мг приводил к значительной редукции парадоксального сна без атонии, а также выраженности двигательных проявлений расстройства поведения в фазу быстрого сна [34]. Благоприятный профиль безопасности делает применение мелатонина более привлекательным по сравнению с клоназепамом, особенно у людей пожилого возраста [35]. Американская академия медицины сна рекомендует использовать мелатонин (уровень доказательности В – относительно эффективен), но не указывает дозу, поскольку в исследованиях, на основании которых принималось решение о включении мелатонина в руководство, его назначали в дозах от 8 до 12 мг [36].

Заключение

Роль мелатонина в терапии инсомнии и расстройств цикла «сон – бодрствование» в настоящее время активно обсуждается. Немногочисленные клинические исследования демонстрируют положительные эффекты мелатонина в лечении нарушений сна, в частности гиперсомнии и парасомнии. Отмечается положительный эффект применения препаратов мелатонина для коррекции патофизиологического каскада, возникающего вследствие гипоксии на фоне соннозависимых дыхательных расстройств. Многочисленные клинические эффекты мелатонина обусловлены его универсальным модулирующим влиянием на физиологические процессы в организме и некоторыми общими чертами патогенеза таких патологических состояний, как инсомния и нарушение циркадианных ритмов.

Работа выполнена при поддержке АО «ФП «Оболенское».