Комбинированная терапия сахарного диабета: место фиксированных комбинаций

Лечение сахарного диабета (СД) 2 типа предусматривает достижение целевого уровня значений гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной гликемии, максимально приближенных к показателям здорового человека. Однако результаты рандомизированных клинических исследований UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT доказывают, что на достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений можно рассчитывать только при раннем начале интенсивного контроля гликемии, исключив при этом эпизоды гипогликемий [1]. Исключительно важно не позволить сформироваться так называемой метаболической памяти – феномену, отражающему плохую компенсацию заболевания в течение длительного времени и негативно влияющему на организм на протяжении нескольких лет. В связи с этим важно не только достичь целевых значений гликемической триады, но и сделать это в кратчайшие сроки.

Согласно существующим алгоритмам лечения СД 2 типа, терапию следует начинать с метформина на фоне изменения образа жизни (пациент должен придерживаться здорового питания и практиковать физическую активность) [2]. Основное действие метформина направлено на повышение чувствительности печени, мышц и жировой ткани к действию инсулина, а также на подавление повышенной продукции глюкозы печенью. Препарат благотворно воздействует на липидный обмен, замедляет всасывание углеводов из кишечника, что уменьшает уровень гликемии после приема пищи, способствует снижению массы тела, улучшает систему гемостаза, реологические свойства крови [3]. Кроме того, метформин доказал свое преимущество в профилактике сосудистых расстройств. Монотерапия метформином у большинства больных бывает эффективной в течение только первых лет, а затем, по мере угасания функции бета-клеток поджелудочной железы, у больного СД 2 типа возникает необходимость в сочетании двух (а иногда и трех) медикаментозных препаратов с различным механизмом действия.

Самой частой комбинацией пероральных сахароснижающих препаратов является сочетание метформина и препарата сульфонилмочевины [4]. Сегодня наиболее известны препараты Глибомет и Глюкованс, являющиеся фиксированной комбинацией метформина и глибенкламида. Однако именно с точки зрения профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений практический интерес представляет комбинация метформина с другим производным сульфонилмочевины – гликлазидом. Применение гликлазида у больных СД 2 типа обеспечивает прямое превентивное воздействие на сердечно-сосудистую систему, связанное, главным образом, с уникальным антиоксидантным эффектом, приводящим к подавлению окисления ЛПНП и уменьшению выработки свободных радикалов [3]. В этой связи относительно недавно появившаяся в клинической практике новая фиксированная комбинация метформина и гликлазида – Глимекомб® – может иметь существенное преимущество в плане потенцированного снижения риска развития сосудистых расстройств.

Материалы и методы исследования

Глимекомб® (ОАО «АКРИХИН», Россия) является пероральной фиксированной сахароснижающей комбинацией (гликлазид 40 мг и метформин 500 мг). Нами проведено открытое несравнительное исследование, цель которого состояла в изучении эффективности препарата Глимекомб® у больных сахарным диабетом 2 типа. В исследовании приняли участие 20 больных обоего пола, старше 35 лет, с продолжительностью заболевания более 1 года, индексом массы тела (ИМТ) не более 35 кг/м2, уровнем гликированного гемоглобина (НbА1с) более 7,5%, но менее 11% и гликемией натощак менее 15 ммоль/л. Пациенты включались в исследование при наличии письменного согласия на участие. Период активного лечения составлял 24 недели.

Больные переводились на терапию Глимекомбом с учетом отсутствия противопоказаний к обоим составляющим препарата. Исходно и в динамике оценивались общеклинические (вес, ИМТ, окружность талии) и лабораторные параметры: тощаковая и постпрандиальная гликемия, НbА1с, инсулин, С-пептид, липидный спектр, печеночные трансаминазы. Мониторинг уровня креатинина проводился исходно, через 3 месяца и через 6 месяцев на фоне терапии Глимекомбом. Данные, полученные в результате исследования, были подвергнуты статистической обработке с помощью параметрических методов статистического анализа с использованием парного критерия Стьюдента. Данные представлены как М ± m. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст больных составил 56,8 ± 4,2 года, длительность заболевания 3,6 ± 1,2 года. Все пациенты были в состоянии неадекватного гликемического контроля (НbА1c = 8,7 ± 1,4%) и находились на лечении различными сахароснижающими препаратами: монотерапия метформином, комбинация глибенкламида и метформина, монотерапия гликлазидом МВ. Начальная дозировка Глимекомба составляла 1 таблетку утром и 1 таблетку вечером с титрацией дозы через 2 недели. Гликемический мониторинг показал, что к концу наблюдения произошло значительное улучшение показателей углеводного обмена (рис.). Отмечалось достоверное снижение среднего уровня гликемии натощак с 9,04 ± 2,4 до 6,8 ± 0,89 ммоль/л (p < 0,05). На рисунке видна динамика гликемической триады в процессе исследования. Из представленных данных очевидно, что хороший результат был получен уже через 12 недель, с закреплением его к полугоду наблюдения.

Такая же динамика прослеживается и по параметру постпрандиальной гликемии (снижение с 10,21 ± 2,8 до 9,3 ± 1,9 ммоль/л). Стоит отметить, что, хотя через 3 месяца терапии не все пациенты в группе (в среднем – 6,57 ± 0,33%) достигли целевого уровня по показателю НbА1с (менее 6,5%), тем не менее, учитывая значительную положительную динамику, дозу препарата титровали исключительно по уровню гликемии. Именно у пациентов с НbА1с более 8% отмечались лучшие результаты по снижению уровня гликированного гемоглобина. Результаты исследования подтверждают клинические наблюдения, свидетельствующие о том, что НbА1с «отстает» от динамики гликемии и у длительно декомпенсированных пациентов не стоит спешить менять терапию, руководствуясь только одной цифрой – уровнем гликированного гемоглобина.

Подчеркнем, что за 3 месяца терапии было достигнуто снижение показателя НbА1с на 24,5%. Этот факт демонстрирует: исходная декомпенсация заболевания является результатом недостаточного использования возможностей комбинированной терапии. Суточная доза Глимекомба через 3 месяца в среднем достигла 2,68 ± 0,53 таблетки и в пересчете на компоненты препарата составила: гликлазид 107,25 ± 24,2 мг и метформин 1340, 54 ± 301,02 мг. Ни в одном случае мы не использовали максимальную дозу – 5 таблеток. Таким образом, достижение клинического и лабораторного эффекта осуществлялось отнюдь не за счет увеличения абсолютной дозы секретагога, а обусловлено именно использованием фиксированной комбинации.

Применяемая в ходе исследования титрация – увеличение на 1 таблетку с частотой 1 раз в 2 недели – была проста и не требовала частого посещения врача. За три месяца приема препарата произошло улучшение и в липидном спектре. Так, значительно снизился уровень триглицеридов (с 2,46 ± 0,98 до 1,8 ± 0, 38 ммоль/л; р = 0,041) и общего холестерина (с 5,75 ± 0,65 до 5,5 ± 0,44  ммоль/л; р = 0,018). Только у одной (5%) больной развилось расстройство стула, которое самостоятельно купировалось через 1 неделю приема препарата. Другие побочные эффекты, ожидаемые от приема метформина, не наблюдались. Особо необходимо отметить динамику веса у пациентов, что также, на наш взгляд, свидетельствует в пользу фиксированной комбинации. Пациенты не только не увеличили массу тела, что отмечалось и в ряде других исследований, но и значительно ее снизили (89,87 ± 15,45 кг и 81,08 ± 13,1 кг; р = 0,008).

Безусловно, следует отдать должное и тщательному врачебному контролю, и мотивации больных, и индивидуальной учебе. Однако тот факт, что нами не выявлено ни одного случая гипогликемии, подтверждает безопасность и эффективность фиксированной комбинации гликлазида и метформина. Объединение в одной лекарственной форме двух препаратов увеличивает комплаенс больных, поскольку снижает вероятность пропуска времени приема или, наоборот, употребления дополнительной дозы лекарства, как это нередко происходит, если пациент раздельно принимает несколько препаратов в день. Пациенты, участвовавшие в наблюдении, отметили удобство приема препарата и выразили готовность принимать Глимекомб® в дальнейшем.

Выводы

1. Применение в течение 12 недель фиксированной комбинации сахароснижающего препарата Глимекомб® у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неадекватным контролем гликемии позволило значительно улучшить углеводный обмен. При этом не потребовалось значительного увеличения дозы сульфонилмочевины.
2. Показана безопасность Глимекомба в отношении развития гипогликемических реакций и побочных явлений. Нами отмечено, что прием препарата привел к снижению массы тела при улучшении гликемического контроля.