Комбинированная цитопротекция в лечении нарушений мозгового кровообращения

Лечение больных с ишемическим инсультом наиболее эффективно в условиях специализированного отделения, где применяется координированный мультидисциплинарный подход к лечению больного (уровень доказательности IА) [1, 2]. Наиболее эффективным является начало лечения в первые 3–6 часов от появления первых признаков инсульта (период «терапевтического окна»). По данным ряда экспериментальных исследований, возвращение крови в ишемизированную зону через реваскуляризированный участок артерии не всегда приводит к полной нормализации локального мозгового кровотока. Уже спустя 5–8 мин после дебюта ишемии в зоне «ишемической полутени» возникают поэтапные нарушения перфузии: в первые минуты –  гиперемия, затем – постишемическая гипоперфузия, что ­является результатом тяжелых нарушений микроциркуляции, вызванных высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов. Чем длительнее дореперфузионный период, тем меньше ­вероятность быстрой нормализации микроциркуляции в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения вещества мозга: оксидантного, обусловленного включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, и осмотического, вызванного нарастанием цитотоксического отека вследствие избытка воды и осмотически активных веществ.

Терапевтическая реперфузия целесообразна и необходима в пределах первых часов с момента острой окклюзии, в дальнейшем значительно возрастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Выраженность положительной клинической динамики зависит от скорости лизиса тромба: максимальное восстановление неврологических функций происходит при быстром лизисе тромба. При этом скорость лизиса тромба варьирует при разных патогенетических вариантах инсульта. Наиболее быстрый и полный лизис происходит при кардиоэмболическом инсульте, что сопровождается достоверным улучшением исхода инсульта и функциональным восстановлением больного. Медленная реканализация чаще наблюдается при атеротромботическом поражении артерии и ­может не сопровождаться значимым улучшением клинической картины [3].

Специфическая терапия ишемического инсульта заключается в проведении реперфузионной (тромболитической), антитромботической (антиагрегантной, антикоагулянтной) и цитопротекторной терапии. В настоящее время системная (внутривенная) тромболитическая терапия, проводимая с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), является наиболее эффективным методом лечения ишемического инсульта [1, 2]. Цитопротекция, направленная на защиту нейронов, глии и эндотелиальных клеток от вторичного повреждения мозговой ткани в условиях острой ишемии и гипоксии, а также на усиление репаративных процессов в головном мозге, является одним из основных направлений патогенетической терапии в остром периоде ишемического инсульта. Механизм действия цитопротекторов направлен на блокирование ранних (энергетический дефицит, реакции глутамат-кальциевой эксайтотоксичности) и отдаленных последствий ишемии (перекисное окисление липидов, накопление свободных радикалов, воспаление, избыточный синтез оксида азота, апоптоз). Однако, несмотря на детальное изучение механизмов церебральной ишемии и появление нескольких десятков агентов с цитопротективными эффектами, безусловная безопасность и эффективность этих препаратов не были доказаны в крупных рандомизированных исследованиях, что диктует необходимость разработки новых высокоэффективных средств с комбинированным цитопротективным, нейрометаболическим и сосудистым свойством. В последние годы особую актуальность в комплексной терапии цереброваскулярных заболеваний приобретают препараты с комплексным сосудорасширяющим, ­метаболическим, антиоксидантным эффектом и гемореологической активностью, одним из которых является Кавинтон (винпоцетин).

Механизм действия Кавинтона основан на селективном улучшении кровообращения мозга и потреблении кислорода без существенного изменения показателей центральной гемодинамики, повышении толерантности мозга к гипоксии и ишемии, улучшении реологических свойств крови и усилении антитромбоцитарной активности. Препарат оказывает протективное действие на ткани мозга, способствует нормализации метаболизма мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в ишемизированном мозге. Более чем 40-летний опыт использования Кавинтона продемонстрировал высокую эффективность, хорошую переносимость препарата и сочетаемость с другими препаратами. Кавинтон не обладает свойством кумулятивности и накопления токсических эффектов. Экспериментальные и клинические испытания безопасности и эффективности препарата выявили способность перераспределять и усиливать кровообращение в синдром-связанных участках головного мозга, доказали селективное улучшение мозгового кровообращения и отсутствие синдрома «обкрадывания», характерного для других сосудорасширяющих средств, при применении препарата [4–6, 10].

На фоне длительного применения препарата (курсового двухмесячного периода) отмечалось изменение сопротивления сосудов мозга, которое оценивалось с помощью ультразвуковых методов исследования. После приема Кавинтона достоверно изменялись также показатели непрерывного индекса и индекса пульсового тока крови (непрерывный индекс увеличивался, пульсовой индекс уменьшался), существенное улучшение мозгового кровообращения наблюдалось в местах локализации наиболее выраженных сосудистых изменений. У ­пациентов с признаками гемодинамически значимого атеросклероза мозговых сосудов отмечалось увеличение мозговой фракции сердечного выброса. При этом препарат не влиял на показатели центральной гемодинамики большого круга кровообращения и артериальное давление [6].

Кавинтон активизирует дефицитный обмен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга путем улучшения утилизации глюкозы, кислорода и темпов синтеза АТФ. При помощи позитронно-эмиссионной томографии было изучено влияние терапии Кавинтоном на метаболизм глюкозы у пациентов с перенесенным инсультом [8]. Авторы отмечают, что, несмотря на отсутствие достоверных сдвигов локальных и общих показателей уровней глюкозы на фоне разового применения Кавинтона, терапия препаратом увеличивала доставку глюкозы (одновременно захват и высвобождение) ­через гематоэнцефалический барьер всего мозга в целом.

Большое количество клинических исследований Кавинтона проводилось у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Результаты исследований эффективности длительного применения препарата у пожилых пациентов продемонстрировали хорошую переносимость, низкий процент побочных эффектов, высокую клиническую эффективность и позитивное влияние на клиническую динамику проявлений дисциркуляторной энцефалопатии. Фармакоэкономический анализ использования Кавинтона у лиц с хронической ишемией головного мозга выявил преимущество применения препарата в комплексе с проведением профилактики «стратегии групп высокого риска», что способствовало повышению уровня оказываемой медицинской помощи больным с хронической церебральной сосудистой недостаточностью [9]. В метаанализе результатов италь­янских и немецких рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, включившем результаты ­исследования более 700 пациентов с ишемической болезнью головного мозга, была продемонстрирована высокая эффективность Кавинтона при лечении хронических нарушений мозгового кровообращения. Улучшение состояния ­отмечалось у 85% больных, принимавших препарат (в том числе значительное улучшение – у 51%). В то же время в группе плацебо улучшение наблюдалось у 62% больных (значительное – у 20%). Различие в результатах лечения между двумя группами было статистически достоверным. В группе лечения Кавинтоном отмечено достоверное уменьшение расстройств внимания, памяти, настроения и поведения. В этой группе у больных повысились эмоциональное состояние, удовлетворенность жизнью и повседневная активность. По выводам исследователей, лечение с ­использованием препарата Кавинтон достоверно уменьшает расстройства ­внимания и памяти, а также улучшает общее состояние больных. В некоторых исследованиях ­было выявлено позитивное влияние ­Кавинтона на реологические свойства крови у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. В частности, обнаружено высокодостоверное снижение индексов гематокрита, ­вязкости плазмы и цельной крови, агрегационной активности эритроцитов при парентеральном введении высоких доз препарата (до 70 мг/сут в течение 7 дней) по сравнению с исходными данными, что позволяет рекомендовать курсовой прием Кавинтона в повышенных дозах при вторичном превентивном лечении и патологических состояниях, сопровождающихся хронической церебральной гипоперфузией [10]. Ряд исследований подтвердил высокую эффективность и безопасность Кавинтона при назначении его у детей раннего возраста в остром и восстановительном периодах перинатального поражения нервной системы, при селективных поражениях когнитивных функций и синдроме дефицита внимания с гиперреактивностью. Кроме того, препарат Кавинтон включается в комплексную терапию детского церебрального паралича [11–13]. Благодаря избирательности действия, позитивному влиянию на обменные процессы в ткани головного мозга, улучшению микроциркуляторных характеристик крови (ингибирование агрегации тромбоцитов с нормализацией патологически повышенных показателей гемостаза, снижение вязкости крови), возрастанию атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия [14], отсутствию токсических эффектов на ЦНС и хорошему проникновению через гематоэнцефалический барьер Кавинтон широко используется и в остром ­периоде ишемического инсульта [15].

Как известно, большинство препаратов с нейрометаболическими эффектами имеют существенное ограничение в применении у пациентов с такими последствиями церебрального инсульта, как постинсультная эпилепсия, в силу их активирующего влияния на кору головного мозга. Исследование, проведенное в НЦ ­неврологии РАМН, продемонстрировало отсутствие стимулирующего влияния Кавинтона на биоэлектрическую активность головного мозга, улучшение выраженности альфа-ритма у большинства пациентов по данным электроэнцефалографии, расширение имеющихся зон и/или появление новых зон активации, преимущественно в теменно-затылочной области, по результатам магнитно-резонансной ­томографии, положительное влияние на нейродинамику психических процессов и мнестических функций [16], что позволяет использовать препарат в комплексной терапии когнитивных нарушений у лиц с ­постинсультной эпилепсией. Клиническая эффективность Кавинтона при различных заболеваниях центральной нервной системы, возможность его применения как в детском, так и в пожилом возрасте, незначительная частота ­побочных реакций, а также отсутствие токсического и кумулятивного эффектов и фармакоэкономическая ­эффективность позволяют ­характеризовать этот препарат как одно из наиболее важных лекарственных средств ­сосудистого, гемореологического и нейрометаболического действия у больных самого разного возраста.