Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: предикторы безопасности и эффективности

Введение

Ишемический инсульт является медико-социальной проблемой вследствие широкой распространенности и тяжести последствий (высокая частота смертности и инвалидизации). Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (recombinant tissue plasminogen activator – rt-PA) алтеплазы – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузии при ишемическом инсульте в первые 4,5 часа от начала развития ишемического инсульта [1, 2].

Процедура ТЛТ стала возможной благодаря внедрению в клиническую практику компьютерной томографии, позволяющей диагностировать характер инсульта [3]. Необходимо отметить, что отдельные сообщения о введении пациентам таких фибринолитиков, как стрептокиназа и урокиназа, только на основании клинической картины ишемического инсульта отмечались и ранее [4, 5]. Однако исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса использовалась стрептокиназа, были остановлены досрочно вследствие высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [6–8].

Алтеплаза: исследование фармакокинетики, безопасности и эффективности

Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей плазмы: скорость процесса – 380–570 мл/мин [9]. Фармакокинетика алтеплазы изучена у здоровых добровольцев, а также у пациентов с инфарктом миокарда [10]. Показано, что начальный период полувыведения составляет менее пяти минут (аналогично естественному активатору плазминогена). В ходе двух открытых дозопоисковых исследований безопасности препарата установлена оптимальная доза препарата для лечения ишемического инсульта [11, 12].

Исследование NINDS стало первым многоцентровым рандомизированным плацебоконтролируемым исследованием, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ с использованием rt-PA в первые три часа от начала развития заболевания [13]. В следующих рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях ECASS I и II [14, 15] оценивалась безопасность и эффективность применения разных доз rt-PA (ECASS I – 1,1 мг/кг, ECASS II – 0,9 мг/кг) в первые шесть часов от начала развития инсульта. Результаты исследований ECASS I и II, касающиеся безопасности препарата, были сопоставимы с результатами исследования NINDS. В отношении эффективности достоверных различий между основной группой и группой плацебо не выявлено.

В двух частях исследования ATLANTIS (А и В) оценивались безопасность и эффективность применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в период до пяти часов от начала развития заболевания. Существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо не отмечено [16].

В исследовании ECASS III [17] продемонстрированы безопасность и эффективность системного тромболизиса в первые 4,5 часа после появления симптомов. Результаты работы послужили поводом к пересмотру европейских и американских рекомендаций по лечению ишемического инсульта. Было предложено увеличить терапевтическое окно для проведения системной ТЛТ до 4,5 часов [1, 2]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкции к препарату алтеплазы были внесены 25 мая 2011 г. 

В наиболее крупном исследовании IST III [18] оценивались безопасность и эффективность системной ТЛТ rt-PA при ишемическом инсульте в первые шесть часов от его начала. Результаты работы признаны нейтральными, поскольку не была достигнута первичная конечная точка – преобладание лиц с хорошим восстановлением нарушенных функций по Оксфордской шкале в группе ТЛТ.

Таким образом, в настоящее время положительная доказательная база в отношении алтеплазы получена только в двух крупных исследованиях – NINDS и ECASS III.

Факторы, влияющие на эффективность и безопасность ТЛТ

Возможными вариантами течения инсульта и его исходов при проведении реперфузионной терапии являются регресс неврологического дефицита при успешности реканализации и реперфузии, отсутствие каких-либо изменений (вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге поражения), а также клиническое ухудшение. Последнее проявляется развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реокклюзии или реэмболии или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ.

На безопасность и клиническую эффективность (или отсутствие таковой) реперфузионной терапии при ишемическом инсульте влияют:

• время начала проведения терапии;

• наличие и размер области мозга с потенциально обратимыми изменениями;

• особенности системной и локальной гемодинамики;

• факторы гемостаза;

• чувствительность вещества головного мозга к ишемии;

• степень повреждения гематоэнцефалического барьера.

Зависимость эффективности и безопасности фибринолитической терапии от времени ее начала была продемонстрирована в ряде крупных исследований. Объединенный анализ результатов исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS (n = 2775) показал, что отношение шансов (ОШ) благоприятного исхода заболевания при начале тромболизиса в первые 90 минут инсульта составило 2,81 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,75–4,5), от 90 до 180 минут – 1,55 (95% ДИ 1,12–2,15). При начале ТЛТ в период от 181 до 270 минут ОШ благоприятного исхода равнялось уже 1,40 (95% ДИ 1,05–1,85), через 271–360 минут – 1,15 (95% ДИ 0,90–1,47) [19]. Таким образом, время – это наиболее важное условие эффективности ТЛТ [20]. Именно поэтому во всех рекомендациях по лечению пациентов с инсультом подчеркивается необходимость сокращения всех задержек с началом терапии [1, 2].

Помимо временного фактора при проведении ТЛТ важно учитывать и возраст пациентов. Согласно инструкции по применению препарата алтеплазы и рекомендациям Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organisation) больным моложе 18 лет проводить ТЛТ не следует, а пациентам старше 80 лет – с особой осторожностью [1].

Если мировой опыт применения rt-PA у детей и подростков с ишемическим инсультом ограничен (насчитывается несколько случаев) [21], то тромболизис у пациентов старшей возрастной группы (от 80 лет) является рутинной практикой как в США, так и в ряде стран Европы [22, 23]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что проведение ТЛТ у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, например геморрагической трансформацией очага поражения головного мозга, и, следовательно, не приводит к увеличению смертности [22]. Необходимо отметить, что в данной возрастной группе наблюдаются более высокие показатели летальности и инвалидизации, чем среди пациентов до 80 лет, поскольку возраст является независимым фактором увеличения риска смерти в результате инсульта [24].

F. Mateen и соавт. проанализировали данные канадского регистра ТЛТ в отношении пациентов от 80 до 89 лет и от 90 до 99 лет [23]. Обе возрастные группы характеризовались преобладанием лиц женского пола (61% в группе 80–89-летних и 77% в группе 90–99-летних) и исходно тяжелым инсультом (более 15 баллов по шкале тяжести инсульта, разработанной Национальным институтом здоровья CША (National Institutes of Health Stroke Scale), у 52 и 58% соответственно). В обеих группах отмечалась аналогичная частота симптомной геморрагической трансформации (4 и 7% соответственно), трехмесячной летальности (33 и 52% соответственно) и хорошая степень восстановления нарушенных неврологических функций (26 и 30% соответственно). Таким образом, проведение тромболизиса у пациентов как в возрасте от 80 до 89 лет, так и от 90 до 99 лет одинаково безопасно и эффективно.

Несмотря на полученные данные о безопасности ТЛТ у лиц старше 80 лет, в Кокрейновском систематическом обзоре (26 рандомизированных контролируемых исследований, 7152 пациента с инсультом) отмечался недостаток убедительных данных, позволяющих поднять верхнюю возрастную границу при выполнении фибринолитической терапии [25]. Причина – небольшое количество пациентов старше 80 лет (приблизительно 1%), включенных в метаанализ.

Ряд исследований был посвящен безопасности и эффективности ТЛТ у пациентов с инсультом молодого возраста (до 45 лет) [26, 27]. Их результаты представляют особый интерес вследствие иного соотношения факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в указанной возрастной группе.

Подгрупповой анализ данных регистра SITS-MOST показал, что у больных молодого возраста после проведенной ТЛТ наблюдается более благоприятный исход заболевания с низкой частотой симптомной геморрагической трансформации [26]. В исследовании J. Putaala и соавт. также продемонстрирована лучшая степень восстановления нарушенных неврологических функций у лиц до 45 лет (40 против 22% в группе больных старше 45 лет). При этом частота случаев геморрагической трансформации между группами значимо не различалась [27]. Следовательно, ТЛТ эффективна и безопасна во всех возрастных группах. Однако чем старше больные, тем выше количество функционально неблагоприятных исходов и смертей.

Геморрагическая трансформация очага поражения головного мозга при ишемическом инсульте относится к серьезным осложнениям, особенно при проведении ТЛТ. M. Pessin и соавт., основываясь на данных компьютерной томографии, предложили ввести различия между геморрагическим инфарктом и паренхиматозными гематомами [28].

Исследования с использованием компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили установить, что геморрагическая трансформация по типу петехиальных кровоизлияний происходит у 15–45% пациентов [29], а с образованием симптомной паренхиматозной гематомы – у 5% [30].

В исследовании NINDS были четко сформулированы различия между типами геморрагической трансформации. Геморрагический инфаркт – участок гиподенсивности с гиперденсивными точечными включениями с нечеткими контурами в пределах зоны ишемии. Паренхиматозные гематомы – типичные гомогенные гиперденсивные образования с четкими контурами с масс-эффектом или без него [31].

Исследовательская группа ECASS внесла свои поправки в классификацию геморрагической трансформации. Было предложено различать геморрагический инфаркт первого и второго типа, а также паренхиматозные гематомы первого и второго типа [32]. Геморрагический инфаркт определен как петехиальное пропитывание зоны ишемического повреждения без объемного эффекта. При первом типе наблюдаются небольшие петехии в зоне ишемии, втором – сливающиеся петехиальные кровоизлияния. Паренхиматозные гематомы определены как кровоизлияния с масс-эффектом. При первом типе гематомы составляют < 30% объема ишемии с незначительным масс-эффектом, втором – > 30% объема ишемии со значительным масс-эффектом. В отдельную группу выделены геморрагии, удаленные от очага ишемического повреждения (мультифокальные или единичные). В исследовании NINDS данное осложнение наблюдалось у 1,3% пациентов. В исследованиях ECASS I и II – у 23 (3,7%) из 620 и у 16 (2,0%) из 800 пациентов соответственно.

Любые факторы, приводящие к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, могут стать причиной геморрагической трансформации при ТЛТ. T. Neumann-Haefelin и соавт. оценивали влияние степени выраженности лейкоареоза на развитие геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим инсультом при проведении ТЛТ [33]. Симптомные внутричерепные кровоизлияния значительно чаще отмечались у пациентов с лейкоареозом – 2 или 3 балла по шкале Фазекаса (Fazekas) имели 12 (10,5%) из 114 пациентов, чем у пациентов с незначительным лейкоареозом – у 13 (3,8%) из 335 (ОШ 2,9 (95% ДИ 1,29–6,59), р = 0,015). Логистический регрессионный анализ показал, что лейкоареоз – независимый прогностический фактор развития системной геморрагической трансформации в результате ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом.

Признаки ранней ишемии на компьютерной томограмме головного мозга (гиподенсивные изменения вещества мозга, утрата контраста между серым и белым веществом в области конвекситальной коры, признаки набухания вещества головного мозга – сглаженность борозд и компрессия желудочков мозга) также ассоциировались с повышением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при ТЛТ [34, 35].

Объем гиподенсивных изменений вещества головного мозга – главный фактор риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний. Для его оценки рекомендуется использовать шкалу оценки ранних признаков компьютерной томографии ишемии головного мозга (Alberta Stroke Program Early CT Score – ASPECTS) [36]. Установлено, что низкий балл по ASPECTS (< 7) ассоциировался с повышением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний [37].

Особенности проведения ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе

Проведение ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе имеет свои отличия вследствие особенностей структуры ствола и мозжечка, а также их крово­снабжения [38–40]. Несмотря на большое количество описанных случаев реперфузионной терапии при поражении сосудов вертебрально-базилярной системы, преимущественно основной артерии, не проведено ни одного крупного рандомизированного исследования по оценке безопасности и эффективности данной терапии в зависимости от пораженного бассейна.

В настоящее время остается открытым вопрос и о тактике проведения реперфузионной терапии при поражении основной артерии (системный тромболизис или эндоваскулярные вмешательства). К наиболее крупным проспективным исследованиям, в которых сравнивались различные схемы реперфузии при поражении основной артерии, относится BASICS [41]. В исследовании оценивались три варианта терапии в различных комбинациях: антитромбоцитарная и антикоагулянтная, системная и внутриартериальная, тромбоэмболэктомия и стентирование. Количество участников – 592. В отношении 402 (67%) пациентов зафиксирован плохой исход: 4–5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина (Modified Rankin Scale) или смерть. У пациентов с симптоматикой легкой и средней тяжести в случае терапии антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами риск неблагоприятного исхода был сопоставим с таковым у пациентов, получавших системную ТЛТ и внутриартериальную терапию. В то время как у пациентов с тяжелым инсультом риск неблагоприятного исхода был ниже при применении реперфузионной терапии, чем при приеме антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов. При этом достоверных различий в исходах между разными вариантами реперфузионной терапии не получено.

Поскольку значимых различий в исходах при проведении системной и селективной ТЛТ у пациентов с окклюзией основной артерии зафиксировано не было, актуальным остается вопрос о целесообразности увеличения времени от начала инсульта до проведения терапии.

Наиболее оптимальным вариантом в данном случае представляется комбинированная реперфузионная терапия. Такой подход позволил бы начать лечение в более короткий промежуток времени и использовать преимущества обоих методов реперфузии. Внутривенный тромболизис как наиболее быстрый и технически простой метод может быть проведен на первом этапе терапии в клиниках, не имеющих рентгенхирургической службы, с последующей транспортировкой больного в специализированный центр для эндоваскулярного вмешательства в случае отсутствия эффекта от первого внутривенного введения тромболитика.

Учитывая наличие работ, демонстрирующих возможность реализации и безопасность подобной схемы (drip, ship, retrieve) у пациентов с ишемическим инсультом [39, 42], и возможность проведения реперфузионной терапии у пациентов с вертебрально-базилярным инсультом в более широком терапевтическом окне, подобная много­этапная терапия могла бы стать предпочтительной для пациентов с такой патологией.

Т. Pfefferkorn и соавт. проанализировали различные схемы транспортировки пациентов для реперфузионной терапии при окклюзии основной артерии [43, 44]. Одна схема предполагала транспортировку из первичного инсультного центра в специализированный с целью дальнейшего проведения селективной ТЛТ. Вторая – в специализированный центр после системной ТЛТ препаратом rt-PA в дозе 0,9 мг /кг. В специализированном центре после выполнения экстренной компьютерной томографии – ангиографии в случае сохранения окклюзии основной артерии производилась механическая тромбоэмболэктомия аппаратами MERCI Retriever, AngioJet и Penumbra. В группе внутриартериального тромболизиса частота реканализации основной артерии составила 92% (24 из 26), в группе внутривенной ТЛТ и механической тромбоэмболэктомии – 85% (22 из 26). При этом в 38% случаев реканализация достигалась после внутривенного введения rt-PA, проведения механической тромбоэмболэктомии в дальнейшем не требовалось. А в случае неэффективной системной ТЛТ основная артерия была реканализована методами механической тромбоэмболэктомии. Эффективность разных аппаратов для механической тромбоэмболэктомии при окклюзии основной артерии не различалась. Важно подчеркнуть, что получены достоверные различия между группами по функциональному исходу к третьему месяцу от начала заболевания: 4,7 балла по модифицированной шкале Рэнкина в группе внутриартериальной ТЛТ и 3,4 балла при применении системной ТЛТ с последующей механической тромбоэмболэктомией.

Комбинация внутривенного тромболизиса и тромбоэмболэктомии в небольших исследованиях показала себя как наиболее перспективная схема реперфузионной терапии при окклюзии основной артерии. Возможно, применение в схеме «внутривенный тромболизис – тромбоэмболэктомия» фибринолитиков третьего поколения (рекомбинантной проурокиназы, тенектеплазы) с большим периодом полувыведения позволит упростить первый этап реперфузионной терапии до однократного болюсного введения препарата без необходимости дальнейшей инфузии, что сократит время до начала интервенционного пособия.

Заключение

Проведение ТЛТ с учетом клинико-патогенетических особенностей заболевания, локализации очага поражения, данных дополнительных методов исследования (прежде всего нейровизуализации), выявления предикторов геморрагических осложнений будет способствовать более высокой безопасности и эффективности данного метода лечения при ишемическом инсульте.