Лактулоза: аргументы и факты

Лактулоза в лечении запора

Одна из важнейших сфер применения лактулозы – лечение острого и хронического запора различной этиологии у пациентов всех возрастных категорий, включая новорожденных и пациентов старческого возраста. Лактулоза может назначаться в виде монотерапии, а также совместно со слабительными на основе пищевых волокон, полиэтиленгликоля, одновременно с короткими курсами стимулирующих слабительных.

У взрослых для лечения запора рекомендуется начальная доза лактулозы 15–30 мл на ночь (при систематическом приеме – утром), с последующим изменением, исходя из частоты и консистенции стула [1].

По данным опросов и анализа медицинской документации, хроническим запором страдает примерно четверть населения развитых стран. Немалую долю случаев составляет первичный, или идиопатический, запор, связанный с неправильным образом жизни или функциональными расстройствами [2]. В лечении запора немедикаментозные методы оказываются эффективными далеко не у всех пациентов; возникает необходимость назначения слабительных препаратов [2].

В систематическом обзоре D. Ramkumar и S.S. Rao (2003) и обзоре J. Johanson (2007) дан анализ рандомизированных исследований (за период 1966–2006 гг.), в которых оценивались эффективность и безопасность различных слабительных препаратов в лечении хронического запора у взрослых. Наиболее убедительные данные по эффективности, соответствующие уровням рекомендаций А и В, получены в отношении полиэтиленгликоля (ПЭГ), лактулозы, псиллиума и тегасерода [2, 3].

В систематическом обзоре лекарственных препаратов для лечения запора у взрослых, рекомендованных FDA (Food and Drug Administration), подчеркивается, что, несмотря на некоторые методологические недостатки проведенных клинических исследований, эффективность лактулозы не вызывает сомнений (уровень рекомендаций В), хотя несколько уступает по выраженности действия препаратам ПЭГ и пищевых волокон в сочетании с препаратами сенны [4].

Эксперты – авторы рекомендаций по лечению хронического запора – считают, что при синдроме раздраженного кишечника с запором лактулоза наиболее эффективна в случаях, когда боль в животе существенно уменьшается после дефекации. В связи с недостаточным объемом исследований по безопасности лактулозы при синдроме раздраженного кишечника с запором дисахарид более целесообразно назначать как альтернативу ПЭГ – при неэффективности или непереносимости последнего [1].

Лактулоза эффективна в лечении запора, развивающегося при частом игнорировании позывов на дефекацию (у детей и взрослых), так как при систематическом приеме дисахарида формируются отчетливые и настойчивые позывы. Лечение начинают с назначения низкой дозы, с постепенным повышением на протяжении нескольких недель до достижения эффекта, когда пациент не может игнорировать позывы на дефекацию. Эффект сохраняется в течение нескольких недель и даже месяцев после отмены препарата.

Пищевые волокна и лактулоза проявляют свойства пребиотиков и служат источниками выработки короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в толстой кишке. Сходство и «естественность» действия слабительных этих двух классов послужили основой для организации сравнительных исследований.

В рандомизированном открытом исследовании в параллельных группах, в котором участвовали 124 пациента с хроническим идиопатическим запором, проводилось сравнение эффективности псиллиума и лактулозы. Продолжительность лечения составила 4 недели. Оба слабительных средства показали сходное положительное влияние на частоту стула, его консистенцию, общие симптомы; оказались равно эффективными в уменьшении боли в животе и необходимости натуживания. Пациенты отметили более приятные вкусовые качества лактулозы [5].

Сходное по замыслу и продолжительности исследование Н. Quah и соавт. было построено как перекрестное с минимальным периодом «отмывки» в 1 неделю. Число участников составило 50. Авторы публикации подчеркивают более отчетливый и предсказуемый эффект лактулозы: на фоне ее приема средняя частота стула составила 7,3 раза в неделю (95% ДИ (доверительный интервал): 5,7–8,9), тогда как при приеме пищевых волокон – 5,5 раза в неделю (95% ДИ: 4,4–6,5); p = 0,001. Консистенция каловых масс по условной шкале составила 3,4 (95% ДИ: 3,1–3,7) и 2,9 (95% ДИ: 2,5–3,3) балла соответственно; p = 0,018. Подобные результаты показала шкала для оценки затруднения при дефекации. Достоверных различий в переносимости препаратов не выявлено, хотя на фоне приема лактулозы нежелательные явления регистрировались несколько чаще. Итоговая шкала оценки эффективности пациентами при лечении лактулозой составила 6,2 балла (95% ДИ: 5,5–7,0), при лечении пищевыми волокнами – 4,8 (95% ДИ: 4,0–5,9); p = 0,017. Из 39 пациентов, завершивших исследование, отдали предпочтение лактулозе 24 (61,5%), пищевым волокнам – 14 (35,9%) [6].

Французские исследователи сравнивали различные режимы назначения лактулозы при хроническом идиопатическом запоре: 20 г в сутки в один или два приема. Исследование организовано как многоцентровое двойное слепое с перекрестным дизайном (2 режима приема, по 3 недели каждый). Общее число участников составило 121. Результаты показали, что число дефекаций в неделю (7,29 ± 3,20 против 7,08 ± 3,03), консистенция стула, облегчение при дефекации, частота и выраженность побочных эффектов не имели существенных различий [7].

Серьезную проблему представляет высокая распространенность запора у пациентов пожилого и старческого возраста и его особенности – частое замедление кишечного транзита, ослабление мышц тазового дна, снижение чувствительности прямой кишки, наклонность к раздражению слизистой оболочки плотными каловыми массами. Применение некоторых слабительных у пожилых несет высокий риск осложнений – калового завала (при назначении пищевых волокон), водно-электролитных расстройств (при назначении солевых и неосторожном применении стимулирующих средств). Сегодня исследователи единодушны в том, что в пожилом и старческом возрасте в качестве основных средств лечения хронического запора наиболее пригодны объемные и осмотические слабительные – полиэтиленгликоль и лактулоза. Препараты лактулозы не оказывают раздражающего влияния на слизистую оболочку толстой кишки и не вызывают привыкания; действующее вещество и метаболиты не поступают в системную циркуляцию. Стимулирующие слабительные – препараты сенны, бисакодил, пикосульфат натрия – назначают короткими курсами при недостаточной эффективности осмотических средств или при эпизодических запорах [8, 9, 10].

Лактулоза с успехом применяется для лечения симптоматических запоров.

Назначение лактулозы (Нормазе) в раннем периоде после операций на толстой кишке достоверно улучшает результаты лечения по сравнению с группой больных, принимающих вазелиновое масло. В частности, значительно сокращается продолжительность послеоперационного илеуса [11].

При запоре на фоне лечения опиоидными анальгетиками показало свою эффективность и безопасность применение лактулозы или препаратов ПЭГ [12, 1].

Лактулоза в форме монотерапии оказывает эффект в части случаев злоупотребления слабительными.

В отличие от подавляющего большинства других слабительных, лактулоза разрешена к применению у беременных и кормящих женщин. До 66% беременных отмечают такие проявления запора, как редкий стул, плотная консистенция кала, необходимость дополнительного натуживания. Причинами этого служат влияние прогестерона на возбудимость гладкомышечных клеток кишечника, малоподвижный образ жизни, прием препаратов железа, сдавление кишечника маткой и др. Несвоевременное опорожнение кишечника может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности. В послеродовом периоде причиной нарушения стула служат изменения чувствительности и силы мышц тазового дна. FDA относит лактулозу к категории В риска применения лекарств при беременности. Лактулоза не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием; в адекватных дозах не вызывает выраженного нарастания перистальтики кишечника и потери жидкости, которые могли бы оказать негативное влияние на тонус матки и плацентарный кровоток [13]. Лактулоза не попадает в системный кровоток и не обнаруживается в грудном молоке.

В исследовании Т.Н. Сокур и соавт. изучались эффективность и переносимость лактулозы (Нормазе) женщинами на различных сроках беременности, страдавшими запором, устойчивым к немедикаментозным методам лечения. Общее число участниц составило 150. Рекомендованная доза Нормазе составляла 20–45 мл в сутки и подбиралась индивидуально; продолжительность приема – 7–28 дней. В результате лечения у 145 (96,7%) беременных нормализовался стул, появилось чувство полного опорожнения кишечника, у 98 (65,3%) уменьшилось чувство тяжести и боли в подреберьях. Нормализация функции кишечника способствовала улучшению общего самочувствия. Побочные явления в виде тошноты, метеоризма, боли в животе, послабления стула с тенезмами регистрировались в единичных случаях, были выражены умеренно и не требовали отмены препарата. Ни в одном случае не наблюдалось появления или усугубления признаков угрозы прерывания беременности, ухудшения общего самочувствия или нарастания степени тяжести преэклампсии [13].

В Швейцарии проведено многоцентровое открытое контролируемое исследование эффективности и переносимости лактулозы у беременных женщин с хроническим или эпизодическим запором (n = 62): у 34% пациенток запор существовал еще до беременности, а у остальных расценивался как «запор беременных». Лактулоза назначалась на 4 недели. Частота стула увеличилась спустя неделю и достигла оптимума (6 раз в неделю) через 2 недели лечения; нормализовалась консистенция каловых масс. «Хорошую» и «очень хорошую» общую оценку действия лактулозы дали 84% лечащих врачей и 81% пациенток [14].

Лактулозу можно рекомендовать для широкого использования в ревматологической практике. У пациентов, получающих НПВП и цитотоксические препараты, хронический запор часто ассоциирован с геморроем, трещинами заднего прохода, осложняющимися опасными кровотечением или инфицированием. Таким больным предпочтительно назначать слабительные, не обладающие раздражающим действием на слизистую кишечника.

В работе А.Е. Каратеева изучалась переносимость лактулозы (Нормазе) пациентами с ревматическими заболеваниями и хроническим запором. В исследование включены 50 больных. Начальная доза лактулозы составляла 30 мл на ночь, при последующей коррекции – 15–60 мл в день; длительность лечения – 2 недели. У двух пациентов лактулоза отменена из-за нежелательных эффектов (усиление геморроидального кровотечения, выраженный метеоризм). Нормализация стула достигнута у четверти, значительное улучшение – у 19 (39,6%) больных. Улучшилось общее самочувствие пациентов [15].

Следует отметить, что в рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности лактулозы при хроническом запоре у взрослых (в том числе пожилых) максимальная продолжительность лечения составляла 12 недель [16, 17]. Необходимы новые исследования безопасности препарата при более длительном применении. Согласно инструкции к препаратам лактулозы, при ее приеме в течение 6 месяцев и дольше необходим контроль содержания калия, хлоридов и углекислоты в плазме, так как длительно существующая диарея может вести к нарушениям водно-электролитного баланса.

У детей запор нередко ведет к развитию энкопреза – недержания кала, неспособности контролировать дефекацию, а также весьма часто сочетается с замедленной эвакуацией из желудка и патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом [18].

Оценке действия лактулозы при остром или хроническом запоре у детей посвящено множество работ как в России, так и за рубежом. Однако недостаток крупных рандомизированных исследований в настоящее время не позволяет провести метаанализ и выработать строгие рекомендации по дозировке и длительности лечения [19].

В исследовании Л.Н. Цветковой и соавт. участвовали 135 детей в возрасте от 1 года до 15 лет с длительностью запора от 1 недели до 4 месяцев. Большую часть составляли пациенты в возрасте от 1 до 3 лет. Пусковыми факторами в развитии острого запора были назначение лекарств, кишечные инфекции, смена привычного образа жизни и др. Детям 1–6 лет назначали лактулозу (Нормазе) по 5–10 мл 2–3 раза в день, старше 6 лет – по 10–15 мл 2–3 раза в день до достижения стабильно регулярного стула. У 121 ребенка (89,6%) был получен положительный эффект в течение 7–12 дней от начала терапии; при этом разрешились боли в животе и другие жалобы, связанные с запором; в значительной части случаев отмечена нормализация микробного состава микрофлоры каловых масс [20]. Применение лактулозы и нормализация стула у детей сопровождаются положительной динамикой проявлений рефлюксной болезни, снижают частоту ее рецидивов и развития тяжелых осложнений [18].

Эксперименты с манометрией показали, что после приема внутрь или ректального введения лактулозы наблюдается снижение тонуса желудка и возрастает его способность к растяжению; этот эффект, по-видимому, носит рефлекторный характер [21].

Лактулоза в лечении и профилактике печеночной энцефалопатии

Другая важнейшая сфера применения лактулозы – лечение и профилактика печеночной энцефалопатии (ПЭ).

Лечебный механизм действия препарата не сводится только к способности повышать выведение аммиака за счет изменения внутрикишечного рН и слабительного действия. По всей вероятности, имеет значение также пребиотический потенциал лактулозы: за счет поддержания массы сахаролитических бактерий происходит подавление аммоний-продуцирующей популяции кишечных микроорганизмов. Эти механизмы действия проявляют также некоторые пробиотики, хотя доказательных данных на сегодняшний день недостаточно [22, 23]. По современным представлениям, развитие ПЭ имеет связь с нарушением проницаемости кишечного барьера, изменениями микробиоценоза кишечника и вторичным воспалением. Цирроз печени, особенно осложненный ПЭ, сопровождается существенными изменениями микрофлоры кала. Количественное содержание в кале некоторых из них (семейств Alcaligeneceae, Porphyromonadaceae, Enterobacte­riaceae) имеет связь с выраженностью нарушений функций мозга и признаками воспаления [24].

В кишечнике аммиак образуется преимущественно в результате бактериального дезаминирования аминокислот. Применение антибиотиков в качестве первой линии терапии может привести к селекции устойчивых штаммов аммоний-продуцирующих бактерий, и их назначение не всегда оправданно. Невсасывающиеся дисахариды – лактулоза, лактитол – в результате слабительного действия и газообразования вызывают быструю эвакуацию бактерий и аммиака [25].

Эффект лактулозы в лечении клинически манифестных стадий ПЭ показан в многочисленных работах отечественных и зарубежных авторов, лактулоза заслужила репутацию действенного и надежного средства при ведении таких пациентов. Однако нельзя не отметить недостаток хорошо организованных контролируемых исследований по этой проблеме.

В 2004 г. Cochrane Hepato-Biliary Group опубликовала систематический обзор, касающийся действия неабсорбируемых дисахаридов (лактулозы и лактитола) при печеночной энцефалопатии. Для анализа отобрано 30 рандомизированных исследований, в которых проводилось сравнение эффективности лактулозы и природного дисахарида лактитола, плацебо, применения антибиотиков и отсутствия какого-либо вмешательства. Анализ показал, что в сравнении с плацебо или отсутствием какого-либо вмешательства назначение неабсорбируемых дисахаридов не оказывало существенного влияния на показатели смертности (ОРсмерти (ОР – относительный риск) 0,41; 95% ДИ: 0,02–8,68). Возможно, на результат повлияли методологические недостатки исследований. Дисахариды достоверно способствовали уменьшению тяжести ПЭ (ОРотсутствия улучшения 0,62; 95% ДИ: 0,46–0,84). Авторы сделали вывод о недостаточном объеме качественных данных исследований для того, чтобы без сомнений подтвердить эффективность дисахаридов в лечении ПЭ [26].

Несмотря на столь неопределенные данные метаанализа (2004), лактулоза включена в современные рекомендации по лечению ПЭ типа С (развивающейся на фоне цирроза печени), при которой гипераммониемия имеет несомненное патогенетическое значение. При лечении острой печеночной энцефалопатии на фоне цирроза печени включают, среди прочего, введение лактулозы в клизмах (300 мл сиропа на 700 мл воды, стараясь заполнить всю толстую кишку) или через назо-гастральный зонд (в случае глубокой энцефалопатии). При пероральном приеме рекомендованы начальная доза 45 мл и титрование дозы ежечасно до появления стула (как правило, 15–45 мл за 6–12 ч); возможна замена лактулозы невсасывающимся антибиотиком (неомицин, рифаксимин).

При хронической энцефалопатии на фоне цирроза печени (в патогенезе которой, по-видимому, гипераммониемия имеет еще более важное значение) доза лактулозы подбирается с таким расчетом, чтобы достичь 2–3 дефекаций в день и мягкой консистенции кала. Обычно вначале назначают по 15–30 мл сиропа 2 раза в день, затем переходят на индивидуально подобранный режим приема. Антибиотики относят к препаратам резерва в тех случаях, когда эффект от применения лактулозы недостаточный или она плохо переносится. Возможна комбинация лактулозы, антибиотиков, препаратов цинка [27, 28, 29].

В последние годы пристальное внимание уделяется проблеме так называемой «минимально выраженной» печеночной энцефалопатии, при которой нарушения функций мозга выявляются только при специальном нейро­психологическом тестировании и инструментальных исследованиях. Эта форма несет повышенный риск развития манифестной ПЭ, снижает скорость реакции, может ограничивать повседневную активность пациента.

M. Luo и соавт. опубликовали метаанализ 9 исследований (общее число участников 434), в которых изучалось действие лактулозы при минимально выраженной ПЭ. По данным нейропсихологического тестирования, лактулоза существенно улучшала время реакций и внимание (ОРотсутствия улучшения 0,52; 95% ДИ: 0,44–0,62; р < 0,00001), скорость выполнения теста связи чисел (WMD (weighted mean difference – средневзвешенная разность): -26,95; 95% ДИ: -37,81÷-16,10; р < 0,00001), уменьшала число неверно выполненных тестов (WMD: -1,76; 95% ДИ: -1,96÷-1,56; р < 0,00001). Лактулоза предотвращала прогрессирование минимальной ПЭ до стадии манифестной (ОРпрогрессирования 0,17; 95% ДИ: 0,06–0,52; р = 0,002), снижала уровень аммиака в крови (WMD: -9,89 микромоль/л; 95% ДИ: -11,01÷-8,77 микромоль/л; р < 0,00001), улучшала качество жизни, связанное с показателями здоровья (WMD: -6,05; 95% ДИ: -6,30÷-5,20; р < 0,00001). Не выявлено снижения показателей смертности на стадии минимальной ПЭ (ОР 0,75; 95% ДИ: 0,21–2,72; р = 0,66), обнаружено увеличение частоты диареи (ОР 4,38; 95% ДИ: 1,35–14,25; р = 0,01). Общий вывод: лактулоза оказывает выраженный положительный эффект при минимально выраженной ПЭ по сравнению с плацебо или отсутствием лечебных вмешательств [30]. Сходные результаты представлены в мета­анализе S. Shukla и соавт. [31].

Влияние лактулозы на микробиоценоз кишечника

Лактулоза проявляет свойства пребиотика, стимулируя рост бифидобактерий и некоторых лактобактерий. Увеличение биомассы сахаролитических бактерий, по-видимому, потенцирует слабительный эффект.

В отличие от многих пробиотиков, лечебный и профилактический эффект лактулозы на фоне антибиотикотерапии не снижается.

Изучению влияния лактулозы и лактитола в дозе 20 г в день на рост микроорганизмов в толстой кишке у 36 здоровых добровольцев посвящено плацебоконтролируемое исследование J. Ballongue и соавт. На фоне применения обоих пребиотиков отмечено нарастание массы сахаролитических бактерий, снижение активности проканцерогенных ферментов и уреаз в кале, увеличение общего содержания КЖК, некоторое снижение рН и увеличение содержания воды в кале [32].

В работе О.Н. Минушкина и соавт. показано, что при язвенной болезни 12-перстной кишки назначение стандратной тройной антихеликобактерной терапии в течение 12 дней в комбинации с лактулозой (Нормазе) сопровождается улучшением переносимости лечения. Снижается частота вздутия живота, развития диареи и выявления признаков нарушений состава микрофлоры кишечника. Последний оценивался на основании изучения абсолютной концентрации КЖК (С2–С6) и их профилей, а также значения анаэробных индексов и суммарного относительного содержания изокислот в кале. Авторы отмечают, что исходно в кале пациентов отмечалось снижение содержания уксусной кислоты, что может объясняться уменьшением активности облигатной сахаролитической кишечной микрофлоры. В то же время для обследованных групп больных был характерен профиль КЖК, свидетельствующий об увеличении активности бактероидов, клостридий, эубактерий, фузобактерий, копрококков [33].

В отдельных работах показана способность лактулозы подавлять рост сальмонелл, шигелл, клостридий, протея, клебсиелл и грибов рода Candida – вероятно, за счет снижения рН среды и стимуляции роста сахаролитических бактерий [34]. В эксперименте показано, что если число жизнеспособных патогенных бактерий в присутствии ципрофлоксацина уменьшалось примерно в 100 раз, то при совместном введении ципрофлоксацина с лактулозой – в 1000 раз. Кроме того, установлено положительное влияние лактулозы на способность к распластыванию нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов [35]. Лактулозу (Нормазе) рекомендуют назначать в период ранней реконвалесценции, при наметившемся разрешении диареи и уменьшении симптомов интоксикации.

Y. Bouhnik и соавт. сравнили влияние двух осмотических слабительных – лактулозы и полиэтиленгликоля – на микробиоценоз кишечника при лечении хронического идиопатического запора. Оценивался состав микрофлоры каловых масс. В многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, проводившееся в параллельных группах, включены 65 пациентов, страдающих идиопатическим запором. Пациенты получали в виде порошка лактулозу или ПЭГ-4000. В первую неделю доза была фиксированной (20 г на ночь), в течение последующих 3 недель доза могла быть изменена, исходя из оценки эффекта и переносимости (10–30 г/день). Бактериологический анализ кала проводился за сутки до начала терапии и на 21-й и 28-й дни лечения. Эффективность и переносимость слабительных была одинаковой в обеих группах. В группе получавших лактулозу отмечено нарастание популяции бифидобактерий (р = 0,04), активности лактазы (р < 0,001) к 28-му дню. В группе получавших ПЭГ отмечено снижение общего содержания КЖК (р = 0,02), бутирата (р = 0,04), ацетата (р = 0,02) и общей бактериальной массы в составе кала. Не выявлено различий в численности лактобацилл, клостридий, бактероидов, энтеробактерий, pH, содержании желчных кислот и нейтральных стеролов [36].

Учитывая эффективность лактулозы как пребиотика и высокую безопасность ее применения, некоторые авторы рекомендуют назначать ее не только при кишечных инфекциях (в частности, сальмонеллезе), но также больным гемобластозами при проведении высокодозной полихимиотерапии [37].

Лактулозу предложено применять для санации родовых путей (профилактики кандидоза и внутриутробного инфицирования плода), назначая за 2–3 недели до родов [38].

В своей обзорной статье S. Macfarlane и соавт. подчеркивают: несмотря на пока небольшое число рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке пробиотического эффекта лактулозы, олигофруктозы и галактоолигосахаридов, получены многообещающие результаты экспериментов на животных, свидетельствующие о том, что эти вещества обладают отчетливым противовоспалительным действием в кишечнике и заметно улучшают всасывание кальция. Возможно, в будущем они найдут применение в лечении воспалительных болезней кишечника и расстройств кальциевого обмена [39].

Отечественные педиатры рекомендуют применять лактулозу с целью нормализации функций кишечника у детей первого года жизни, находящихся на искусственном вскармливании, у недоношенных детей первого месяца жизни с различной сочетанной патологией [40, 41].

Различные аспекты лечебного и профилактического действия лактулозы в лечении запора, заболеваний печени и кишечника продолжают активно изучаться; на интернет-сайте www.clinicaltrials.gov представлены многочисленные клинические исследования, проводящиеся в настоящее время. Неослабевающий интерес к этому лекарственному средству подчеркивает его востребованность в различных областях клинической практики.