Локальная терапия в комплексном лечении болевых синдромов

Необдуманное подавление боли, которая может свидетельствовать о развитии заболевания, порой приводит к серьезным последствиям. Поэтому необходимо на основе анализа тех или иных клинических симптомов и признаков четко определить степень и характер патофизиологических процессов, происходящих в болевой системе.

Начальным звеном системы восприятия боли является раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов), представляющих собой свободные нервные окончания афферентных волокон. Различают 3 типа рецепторов боли: мономодальные А-дельта-ноцицепторы, реагирующие на механическое и холодовое термическое раздражение; полимодальные С-ноцицепторы, раздражаемые механическими, тепловыми и химическими стимулами, и так называемые «спящие» ноцицепторы, которые активизируются только при воспалении поврежденной ткани. Основными нейротрансмиттерами системы являются альгогенные нейропептиды: субстанция Р и кальцитонин-ген-родственный пептид. Возникшие при возбуждении ноцицепторов нервные импульсы по периферическим отросткам попадают через нейроны узла заднего корешка в спинной мозг.

Первым центральным звеном, воспринимающим разномодальную афферентную информацию, является нейрональная система заднего рога спинного мозга. После сложной обработки болевой афферентации в сегментарном аппарате спинного мозга, где на нее воздействуют возбуждающие и тормозные влияния, исходящие из периферических и центральных отделов нервной системы, ноцицептивные импульсы через интернейроны передаются в клетки передних и боковых рогов, вызывая рефлекторные моторные и вегетативные реакции. Другая часть импульсов возбуждает нейроны, аксоны которых формируют восходящие проводящие пути. На уровне гипоталамуса и образований лимбического комплекса происходит формирование эмоциональных и поведенческих реакций, вегетативных и эндокринных сдвигов, сопровождающих боль. Окончательный анализ поступающей ноцицептивной информации осуществляется корой теменных, лобных и височных долей головного мозга.

Нисходящий ингибиторный цереброспинальный контроль проведения болевой импульсации является функцией антиноцицептивной системы, осуществляется структурами коры мозга, диэнцефального уровня, околожелудочкового и околоводопроводного серого вещества (богатых энкефалиновыми и опиатными нейронами), некоторыми ядрами ретикулярной формации мозгового ствола, главным из которых является большое ядро шва, в нейронах которого основным нейротрансмиттером является серотонин. Некоторая часть нейронов, как и большая часть аксонов из ретикулярной формации, являются норадренергическими. Участие серотонина и норадреналина в функционировании антиноцицептивной системы объясняет ослабление боли, вызываемое трициклическими антидепрессантами, основным свойством которых является подавление обратного захвата в серотонинергических и норадреналинергических синапсах и усиление нисходящего тормозного влияния на нейроны заднего рога спинного мозга [1].

Таким образом, в нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между интенсивностью стимула и ответной реакцией на него на всех уровнях организации болевой системы. Нарушение равновесия между ноцицептивной и антиноцицептивной системами формирует ощущение боли либо за счет активации первой, либо вследствие недостаточности второй, что дает начало ее патофизиологическим изменениям. С точки зрения временнóй характеристики эти отношения могут проявляться транзиторной, острой и хронической болью [13].

Как правило, транзиторная боль и определенная часть острых болевых синдромов оказываются вне поля медицинского контроля из-за отсутствия обращения в медицинские учреждения. Основная обращаемость обусловлена формированием хронического или хронического рецидивирующего болевого синдрома, нарушающего качество жизни. В этой ситуации задачей врача является формирование терапевтической стратегии, направленной на предотвращение хронизации болевого синдрома.

Патофизиологические механизмы хронизации болевого синдрома включают вторичную гипералгезию – сенситизацию, за которой стоит каскад нейрофизиологических и нейрохимических превращений, обеспечивающих поддержание этого состояния. Принято считать, что первичная гипералгезия является следствием сенситизации периферических полимодальных ноцицепторов в месте тканевого повреждения, тогда как вторичная гипералгезия является следствием пластических изменений в ЦНС.

Первичная гипералгезия связана с местным повреждением тканей и возникает в основном в связи с процессами, происходящими локально. Ноцицепторы становятся избыточно чувствительными за счет веществ, высвобождающихся, скапливающихся или синтезирующихся в месте повреждения (периферическая сенситизация). Эти вещества включают серотонин, гистамин, нейросенсорные пептиды (субстанцию Р, кальцитонин-ген-родственный пептид), кинины и брадикинины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простогландины и лейкотриены), цитокины и др. Вторичная гипералгезия формируется за счет вовлечения в патологический процесс «спящих» ноцицепторов. При адекватных взаимоотношениях ноцицептивной и антиноцицептивной систем эти полимодальные рецепторы неактивны, но становятся действующими вслед за тканевым повреждением (под влиянием гистамина, серотонина и брадикинина, выделяющихся в результате дегрануляции тучных клеток, следующей за выбросом нейросенсорных пептидов из окончаний ноцицепторов). В ЦНС усиленная афферентная импульсация от сенситизированных и вовлеченных «спящих» ноцицепторов ведет к избыточному высвобождению пептидов и активирующих аминокислот (глутамата и аспартата) в задних рогах спинного мозга, что увеличивает возбудимость центральных нейронов. В результате происходит расширение периферической зоны гипералгезии (вторичная гипералгезия). Подпороговая афферентация из тканей, прилежащих к повреждению, становится надпороговой из-за увеличения возбудимости и, соответственно, снижения порога реагирования центральных нейронов задних рогов спинного мозга. Это изменение центральной возбудимости относится к понятию «центральная сенситизация», соответствует физиологическому состоянию устойчивой деполяризации нейронов и рассматривается принципиально ответственной за развитие вторичной гипералгезии. Периферическая и центральная сенситизация при хронизации болевого состояния сосуществуют, в широком смысле независимы и могут быть блокированы отдельно одна от другой. С этой точки зрения, например, миофасциальный болевой синдром (МБС) можно рассматривать как сегментарную форму вторичной гипералгезии, в большинстве случаев «оторвавшуюся» во времени от первичного источника ноцицептивной афферентации.

Механизмы хронической боли в зависимости от преимущественной роли в ее генезе разных отделов нервной системы разделяют:

• на периферические;
• центральные;
• сочетанные периферически-центральные;
• психологические.

Под периферическими механизмами имеется в виду постоянное раздражение ноцицепторов внутренних органов, сосудов, костно-мышечной системы, самих нервов (ноцицепторы nervi nervorum) и др. В этих случаях устранение причины – эффективная терапия ишемического и воспалительного процесса, артропатического синдрома и др. – так же, как и местная анестезия, приводит к избавлению от боли.

Периферически-центральный механизм наряду с участием периферического компонента предполагает связанную с ним (и/или им обусловленную) дисфункцию центральных ноцицептивных и антиноцицептивных систем спинального и церебрального уровня. При этом длительно продолжающаяся боль периферического происхождения может быть причиной дисфункции центральных механизмов, что и обусловливает необходимость максимально эффективного устранения периферической боли на этапе ее возникновения.

В клинической практике наиболее часто встречаются рефлекторные болевые синдромы, обусловленные активным вовлечением мышечного компонента, как ответ на болевую импульсацию в форме мышечно-тонического или МБС, который считается одним из самых распространенных патологических состояний, проявляющихся болью. По данным разных авторов, от 30% до 85% населения страдают разной степенью выраженности МБС. Он является частой причиной болей в области плеча, шеи, поясницы, и, как следствие этого, основной причиной утраты трудоспособности, снижения эффективности труда и качества жизни. Эпизоды МБС длятся иногда до 12 месяцев [5].

Сокращение мышц в ответ на афферентную ноцицептивную импульсацию – биологически целесообразный адаптивный рефлекс, создающий физиологический корсет, дополнительную активацию проприоцепторов мышц, в норме блокирующих ноцицептивную импульсацию (по принципу «воротного контроля боли») и повышающих болевой порог. Однако такая реакция, пролонгированная во времени, приводит к разрыву саркоплазматического ретикулума с последующим выходом кальция в межклеточное пространство. Увеличенная концентрация кальция вызывает скольжение миозиновых и актиновых нитей, в результате чего формируется локальное мышечное сокращение без участия нейрогенного пути активации миофиламента. Этот процесс сопровождается повышенным потреблением кислорода, вызывает гипоксию, ишемию, высвобождение вазоактивных провоспалительных веществ и снижение концентрации ATФ. Функция кальциевого насоса в мышечных клетках нарушается, а повышенная саркоплазматическая концентрация кальция сохраняет мышечное сокращение, приводя к активации «спящие» ноцицепторы самой мышцы. Таким образом, формируется порочный круг «боль – мышечное сокращение – боль» [5, 15].

Повреждение мышечной ткани инициирует несколько механизмов, которые заканчиваются увеличением концентрации в ткани биологически активных воспалительных субстанций:

1. Из поврежденных волокон мускула калий поступает в интерстициальную жидкость и деполяризует нервные окончания и волокна.
2. Экстравазация крови из поврежденных кровяных сосудов ведет к высвобождению серотонина из тромбоцитов и брадикинина из плазменных белков. Брадикинин, в свою очередь, высвобождает простагландины из различных клеток ткани: все эти субстанции обусловливают сенситизацию мышечных рецепторов.
3. Активизация мышечных ноцицепторов связывается с выходом нейропептидов из нервных окончаний (кальцитонин ген-родственного пептида и субстанции P). Это в свою очередь инициирует высвобождение следующего звена субстанций, например гистамина из тучных тканевых клеток [2, 4].

Кроме прямого возбуждающего действия на мембраны ноцицепторов, имеется непрямой механизм, связанный с нарушением локальной микроциркуляции. Повышенная проницаемость капилляров способствует экстравазации таких активных веществ, как кинины плазмы и серотонин. Это в свою очередь нарушает физиологическую и химическую среду вокруг ноцицепторов и усиливает их возбуждение. Продолжающийся выброс медиаторов воспаления может вызывать длительную импульсацию с развитием сенситизации ноцицептивных нейронов и формированием «вторичной гипералгезии» поврежденной ткани, способствующей хронизации патологического процесса.

Общие принципы лечения болевых синдромов предусматривают клиническую оценку состояния нейрофизиологических и психологических компонентов ноцицептивной и антиноцицептивной систем и воздействие на все уровни организации этой системы, в первую очередь, воздействие на периферические компоненты боли, то есть устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей, что препятствует возможности длительного существования ноцицептивной афферентации и хронизации боли. Вторым важным моментом является активная коррекция рефлекторных компонентов болевого синдрома, в первую очередь миогенного компонента.

Локальная терапия болевых синдромов подразумевает применение локальной анестезии и топической трансдермальной терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП).

Оптимальное средство воздействия на периферический источник боли, как первичный, так и рефлекторный, – анестезирующие блокады с глюкокортикоидами, которые разрывают порочный круг «боль – мышечный спазм – боль» и воздействуют на патогенетические механизмы формирования болевого синдрома. Такие блокады ослабляют отек, а также снижают возбудимость мышц, что способствует изменению их биоколлоидного состояния. Реализуются они медицинским персоналом.

Формой топической трансдермальной терапии является использование мазевых, кремовых и гелевых составов. Помимо большей целенаправленности действия, эта форма терапии обладает свойством уменьшать потребность в системно назначаемых лекарственных препаратах и может осуществляться самим пациентом. При локальном накожном назначении этих лекарств терапевтические концентрации препарата создаются непосредственно под местом нанесения, а в общий кровоток поступают лишь незначительные его количества, что позволяет практически избежать развития системных неблагоприятных побочных эффектов [19].

Одним из ярких представителей такой формы является Вольтарен Эмульгель (ВЭ). Прямая диффузия действующих веществ в топических формах НПВП в подлежащие ткани в обход системной циркуляции описана достаточно давно [8]. Исследования показали, что минимальная глубина абсорбции ВЭ сквозь кожу и подкожную жировую клетчатку – 3–4 мм. При этом концентрации диклофенака значительно выше в коже и подкожной жировой клетчатке, чем в более глубоких тканях. Несмотря на это, в более низких концентрациях диклофенак проникает и в глубокие ткани (например, в мышечную ткань на глубину 12 мм), что подтверждается непосредственными измерениями концентрации диклофенака в этих тканях. Местное распределение, как и системное, зависит от концентрации ВЭ в подкожных тканях, что подтверждается измерениями концентрации диклофенака после достижения плато в системном кровотоке [20].

В исследовании на здоровых добровольцах проникновение сквозь неповрежденную кожу местно нанесенного ВЭ (300 мг/100 см²) показало 2 различных тканевых слоя по концентрации диклофенака: поверхностный (3,9 ± 0,3 мм) и глубокий (9,3 ± 0,5 мм). Изменение концентрации диклофенака в зависимости от времени было сходным для обоих слоев тканей и, по-видимому, зависело от индивидуальных свойств кожи добровольцев [16]. Локальный кровоток непосредственно в месте нанесения также может оказывать влияние на глубину проникновения диклофенака в подлежащие мышечные ткани [11], то есть кожа выступает в роли резервуара, из которого осуществляется достаточно продолжительное высвобождение диклофенака в глубокие ткани [9, 21].

После нанесения ВЭ от 3 до 7% диклофенака попадает в системный кровоток [7, 18]. Местное применение ВЭ обеспечивает максимальную плазменную концентрацию диклофенака примерно в 50 раз ниже при двукратном использовании и в 100 раз ниже при однократном, по сравнению с пероральным приемом таблетированной формы Вольтарена.

Таким образом, противовоспалительный эффект ВЭ в глубоких тканях есть результат действия препарата при местном применении и препарата, циркулирующего в системном кровотоке. Фармакокинетические характеристики диклофенака, позволяющие предположить, что он проникает через кожу достаточно глубоко в целевые ткани, достоверно подтверждаются исследованиями об эффективности диклофенака при остеоартрозе коленных суставов и мелких суставов кистей [17, 22].

Оценка эффективности ВЭ в сравнении с напроксеном натрия на пациентах с острыми травматологическими состояниями, сопровождающимися болью и воспалением в поврежденной области, показала, что оба препарата эффективны, но ВЭ значительно эффективней по степени анальгезии [10]. Кроме того, на протяжении исследования клинические параметры подвергались мониторгингу в течение каждого часа в первые 12 часов и через 1, 3, 5 и 7 дней. Эти данные показали, что уменьшение боли было выражено уже через 1 час; через 6 часов были отмечены значительные различия между исследуемыми препаратами. Было установлено, что лечение острых травматических состояний ВЭ эффективно уже через несколько часов после нанесения на кожу в связи с быстрым проникновением лекарства через кожу глубоко в воспаленные ткани и мышцы в различных участках тела. Данные результаты подтверждены и другим исследованиями [12, 14].

Важным компонентом лечения топической формой НПВП становится и активное участие пациента в этом процессе, не требующем вмешательства медицинского персонала, как, например, при локальной анестезии, что психологически значимо, так как пациент становится партнером терапевтического процесса.

При лечении или обострении хронических болевых синдромов в комплексной терапии основное место занимают трициклические антидепрессанты. Препаратами следующего ряда являются антиконвульсанты (тебантин, прегабалин, окскарбазепин и др.), миорелаксанты (сирдалуд, мидокалм), анксиолитики.

Указанные препараты и методы могут применяться в зависимости от конкретной клинической ситуации отдельно или, что бывает чаще при неврогенных болях, сочетано. Отдельным аспектом проблемы, на которой мы хотели акцентировать внимание в этой статье, является недостаточное применение в комплексном лечении болевых синдромов топической трансдермальной терапии, направленной на прекращение ноцицептивной импульсации с места патологического процесса, а значит, препятствующей возможности хронизации болевого синдрома.