Менопауза и менопаузальная гормональная терапия в аспекте здоровья кожи

Старение является гетерогенным процессом, протекающим по-разному у животных и людей, мужчин и женщин, в тех или иных органах и тканях. У женщин влияние старения на ткани и органы особенно очевидно. Среди страдающих от возрастных изменений функциональных систем и органов прежде всего необходимо выделить сердечно-сосудистую, мозг, кишечник, кости, суставы и кожу [1, 2].

Ряд изменений начинается и прогрессивно развивается с наступлением менопаузы. Вазомоторная нестабильность, урогенитальная атрофия, сердцебиение, головная боль, мышечные и суставные боли, астения, расстройства сна, усталость, увядание кожи – эти признаки климактерического синдрома становятся частыми спутниками женщины [3].

Естественная менопауза в среднем отмечается в 50–52 года. Она означает утрату циклической овариальной активности. Во время менопаузального перехода и ранней постменопаузы в организме происходят изменения, отражающие прогрессивное снижение стероидогенеза в яичниках [4] и метаболическую перестройку. Основными нарушениями вследствие репродуктивного и общего старения признаются сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз. Указанные состояния представляют ведущие причины смерти женщин во всем мире.

На этом фоне неизбежное старение кожи не воспринимается как серьезная проблема. Однако законы старения кожи аналогичны законам старения любой другой гормонозависимой ткани, следовательно, увядающую кожу можно рассматривать не только в качестве неприятного косметического дефекта, но и в качестве индикатора состояния организма, его здоровья или нездоровья.

Кроме того, кожа женщин в постменопаузе, подобно надпочечникам и жировой ткани, частично берет на себя синтез половых гормонов. Большинство циркулирующих эстрогенов после прекращения овариальной функции образуются в результате конверсии андростендиона в эстрон, и этот биосинтез с возрастом постепенно нарастает. Ароматазная активность у женщин в постменопаузе постоянно присутствует в фибробластах, адипоцитах и себоцитах. Таким образом, сохранение здоровья кожи важно и с позиций гормонального гомеостаза.

Процесс старения любой органной системы часто кажется линейной чередой событий, связанных со снижением функциональной активности и утратой резервных возможностей. Репродуктивное старение женщины представляет собой процесс с поворотными точками, одна из которых – менопауза.

Старение кожи зависит не только от возраста, но и от текущего гормонального статуса женщины. Ее климактерическое старение следует считать частью глобального эндокринного старения.

В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании вовлеченности гормонов в общие возрастные изменения организма [5, 6] и гендерной специфичности этих процессов, в том числе в отношении кожи [6], хотя до окончательных выводов еще очень далеко.

Установлено, что оптимальное физическое состояние, так же как структурная интеграция и функциональные возможности кожных покровов, определяется балансом между большим количеством эндокринных сигналов [5, 7]. Эстрогены, андрогены и прогестагены воздействуют на композицию и структуру кожи [1, 6]. Предполагают, что эстрогены влияют на общий размер корнеоцитов [8]. У большинства млекопитающих они ингибируют рост волос, однако у человека их влияние на цикл роста волос гораздо сложнее [9]. Эстрадиол пролонгирует фазу анагена в волосяном фолликуле и сокращает частоту фазы телогена. В клинике действие эстрогенов на волосы доказано от обратного. Так, при применении ингибиторов ароматазы волосы становятся тоньше, а между потерей волос на голове и полиморфизмом гена, кодирующего ароматазу, существует прямая связь [10].

Наибольшее значение придается эстрогенам, которые реализуют геномные и негеномные эффекты в результате связывания со своими рецепторами. Плотность эстрогеновых рецепторов (ЭР) в кожных покровах женщин намного выше, чем в кожных покровах мужчин, особенно это касается кожи половых органов, лица и ног. В этих областях ЭР идентифицированы в эпидермисе, волосяных фолликулах, сальных железах и потовых протоках. Экспрессия ЭР гораздо ниже в дерме и потовых железах.

В коже определяются два типа ЭР – альфа и бета, их соотношение детерминирует клеточный ответ [11]. Ряд патологических состояний кожи и ее придатков напрямую зависят от функций ЭР. Например, потеря волос на голове по женскому типу связана с полиморфизмами гена ЭР-бета [12]. Плотность рецепторов половых гормонов зависит от уровня стероидов, в постменопаузе они постепенно сокращаются [13].

Процесс старения кожи также обусловлен снижением уровня гормона роста и соматомединов (инсулиноподобных факторов роста) [5], которое в эндокринологии определяется как соматопауза.

Разделить сферы влияния половых стероидов и гормона роста сложно, однако это не имеет большого смысла, поскольку связь между гормонами репродуктивной системы и осью «гормон роста – соматомедины» очень тесная и прослеживается на протяжении всей жизни.

Особенность процессов старения кожи заключается в большей зависимости от внешних факторов. Это неудивительно, поскольку кожа – главный барьер между внутренней и внешней средой организма, выполняющий и буферную, и коммуникативную функции и постоянно подвергающийся воздействию не только благоприятных, но и неблагоприятных факторов [7].

От негативных факторов прежде всего страдает эпителиальный слой кожи. Именно в эпидермисе реализуется стресс-индуцируемое преждевременное старение вследствие различных сублетальных повреждений, включая эффекты свободных радикалов и химических субстанций в условиях возрастных изменений активности ферментов, дисрегуляции клеточного цикла, нарушения экспрессии генов и укорочения теломеры.

Важнейшим стрессовым фактором для кожи признано ультрафиолетовое облучение. Прежде­временное старение кожи или фотостарение индуцирует персистирующее на низком уровне хроническое воспаление с повышением экспрессии провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ, приводящее к неблагоприятным последствиям [14]. В здоровой коже посредством клеточного митохондриального метаболизма продуцируются реактивные радикалы кислорода. Антиоксидантные ферменты – супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза контролируют уровень свободных радикалов и минимизируют степень клеточного стресса. Ультрафиолетовое облучение, повышенный уровень свободных радикалов и окислительный стресс приводят к повреждению ДНК, протеинов и липидов и, как следствие, преждевременному старению [15].

Ключевую роль в регуляции хронологического старения кожи и фотостарения играет повреждение ДНК [16], снижение уровня эстрогенов – мощного фактора эпигенетической регуляции, вероятно, усугубляет и активирует стресс-индуцированное преждевременное старение [17].

На состоянии кожи отражается ухудшение кровотока в мелких сосудах (артериолах, капиллярах и венулах) [18], которое также зависит от уровня эстрогенов, продуцируемых под их воздействием ангиогенных факторов и оксида азота. Это приводит к дефициту кислорода и микронутриентов в базальном слое эпидермиса, замедлению регенерации кожи и ее истончению.

Дефицит эстрогенов в совокупности со стрессовыми факторами оказывает влияние и на глубокие слои кожи. Результаты последних исследований свидетельствуют, что эстрогены могут защищать от окислительного стресса фибробласты дермы. Механизм этого феномена неясен, поскольку в нем не задействованы внутриклеточные ЭР-альфа и -бета [19]. Защита от ультрафиолетового излучения первичных кератиноцитов и фибробластов дермы осуществляется посредством ЭР-бета. Установлено, что селективные агонисты ЭР-бета существенно снижают уровень воспалительных маркеров и матриксных металлопротеиназ, тогда как агонисты ЭР-альфа не оказывают заметного действия [20]. Следствием дефицита эстрогенов является снижение синтеза и регенерации коллагена и эластина, а стрессовой нагрузки, особенно ультрафиолетового облучения, – изнашивание волокон коллагена. Интерстициальный внеклеточный матрикс, находящийся между волокнами коллагена, содержит смесь гиалуроновой кислоты, версикана и других гликозаминогликанов [21]. Эти компоненты кожи связывают и удерживают в ней воду. Подобные молекулярные ассоциации частично предохраняют кожу от избыточной тканевой компрессии, атрофического сморщивания и вялости. Предполагают, что эстрогены поддерживают влажность кожи, повышая синтез гиалуроновой кислоты и, возможно, внутриклеточного версикана [21]. Таким образом, дефицит эстрогенов приводит к потере влаги, появлению морщин и сухости.

Старение кожи ассоциируется с ухудшением заживления ран и, как следствие, хроническими повреждениями кожи. Получены данные, что эстрогены участвуют во всех фазах заживления ран, модифицируя воспалительный ответ, повышая реэпителизацию, стимулируя образование грануляций и регулируя протеолиз [22]. Фибробласт дермы – ключевая мезенхимальная клетка, участвующая в заживлении раны, содержит оба типа ЭР [23]. Эстрогены стимулируют миграцию культуры фибробластов дермы человека, происходящих из скальпа [23], молочной железы [24], кожи передней брюшной стенки [25]. Интересно, что миграция происходит только в ответ на связывание 17-бета-эстрадиола или его агонистов с ЭР-альфа (связывание с ЭР-бета не имеет подобного эффекта), при этом агонисты проявляют большую активность, чем 17-бета-эстрадиол [25].

Обусловленные возрастом и гормональным дефицитом изменения кожи прогрессивно нарастают во время первой декады постменопаузы: кожа становится тоньше, теряет эластичность, в ней снижается содержание коллагена, увеличиваются морщинистость и сухость [26].

Женщины в постменопаузе часто жалуются на сухость кожи, ее увядание, образование мелких петехиальных кровоизлияний, морщин [5]. Эти изменения не всегда обнаруживаются при внешнем осмотре [27, 28], поэтому целесообразно использовать неинвазивные биометрические методики [28]. Однако их применение ограничивается областью косметологии. В терапии, эндокринологии и гинекологии тщательная оценка кожных изменений не важна, так как не способствует выбору индивидуальной системной терапии. К тому же старение кожи в постменопаузе неизбежно, следовательно, неизбежно снижение ее защитных, коммуникативных и синтетических функций. Такая кожа нуждается в поддержке, причем именно в системной поддержке, которую в постменопаузе может оказать гормональная терапия.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ), целью которой является улучшение качества жизни женщин в периодах менопаузы и постменопаузы, бесспорно, имеет дополнительные преимущества в отношении сохранения когнитивных функций, кардиоваскулярного здоровья и минеральной плотности костной ткани [29–32]. Получены также доказательства благоприятного воздействия МГТ на кожу, в частности на толщину, плотность дермы, эластичность, содержание и качество коллагена, васкуляризацию и гидратацию эпидермиса и механическую реактивность на стресс [33, 34]. Применение гормонов позволяет задержать развитие атрофии и сухости кожи в постменопаузе [4, 7].

Споры о соотношении «риск/польза» МГТ для различных органов не прекращаются. Однако кожа относится к тем органам, польза для которого от МГТ несомненна [27, 33].

Интерес к влиянию МГТ на кожу сохраняется на протяжении многих лет [27, 35], однако серьезные доказательные исследования в этой области немногочисленны и их результаты противоречивы [36]. Расхождения касаются влияния МГТ на синтез и регенерацию коллагена кожи [34, 36] и других частных вопросов. Некоторые исследователи предполагают, что неоднозначность результатов клинических испытаний связана с разницей в индивидуальных ответах кожи на гормоны [37]. К плохо отвечающей на МГТ относится кожа курильщиц или женщин, недавно вступивших в климактерический период и еще не имеющих признаков потери коллагена и других признаков старения. В то же время повышенная растяжимость кожи и нарушение эластичности отмечаются уже в перименопаузе, и развитие вялости кожи как следствие этих изменений можно предотвратить с помощью МГТ [28]. Указанные функциональные признаки старения кожи приводят к углублению морщин. МГТ, улучшая функции кожи в перименопаузе и сохраняя коллаген в постменопаузе, служит средством профилактики образования морщин, но не уменьшает число и глубину уже имеющихся [26]. По другим данным, применение эстрогенов или эстрогеноподобных субстанций повышает продукцию проколлагена 1 типа и редуцирует глубину морщин [39]. Обнаружено также защитное действие агонистов эстрогенов в отношении фотостарения посредством up-регуляции внутриклеточной активности супероксиддисмутазы; в этом процессе участвуют ЭР-бета [40, 41].

Необходимо отметить, что кратковременное применение гормонов не позволяет добиться ощутимого результата по улучшению структуры кожи [36]. Инициирование МГТ в период перименопаузы или ранней постменопаузы [37] и продолжение ее не менее пяти лет в отношении предупреждения старения кожи максимально эффективны. Такой режим согласуется с общими принципами назначения гормональной терапии с целью профилактики метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний.

Положительное влияние МГТ на кожу свойственно не только препаратам, содержащим аналог натурального эстрадиола, но и препаратам, содержащим эстрогены, их метаболиты и эстрогеноподобные вещества, которые способны связываться с ЭР и оказывать агонистическое действие [42, 43].

Одним из таких препаратов является тканеселективный регулятор эстрогеновых рецепторов – синтетический стероид тиболон (Ледибон®). Препарат метаболизируется в печени и тонком кишечнике с образованием биологически активных субстанций, обладающих эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами.

Тиболон купирует симптомы климактерического синдрома так же эффективно, как аналоги эстрадиола: 2,5 мг тиболона эквивалентно по действию 1,5 мг 17-бета-эстрадиола [44, 45].

Влияние тиболона на костную ткань и кожу сходно с таковым препаратов, содержащих 17-бета-эстрадиол [46]. Преимуществом тиболона в отношении воздействия на стресс-индуцируемое старение кожи считается противовоспалительный эффект. Так, в экспериментальном исследовании на самках крыс после овариоэктомии показано, что после 35 дней применения тиболона снижается уровень фактора некроза опухоли альфа [47]. Слабая андрогенная активность тиболона, обусловленная вытеснением эндогенного тестостерона из связи с глобулином, связывающим половые гормоны, и снижение уровня этого белка [48] обеспечивают физиологическое, безопасное восстановление уровня андрогенов, что является положительным в отношении влияния терапии на эмоциональный статус и либидо [44], а также может рассматриваться в качестве дополнительного преимущества анаболического влияния на кожу и костную ткань.

Тиболон обладает хорошим профилем безопасности: его метаболиты, проявляя эстрогенную, гестагенную и андрогенную активность, действуют протективно (без стимуляции) и на эндометрий, и на молочные железы. Тиболон эффективно защищает эндометрий от гиперпластических процессов, хорошо контролирует маточные кровотечения (их частота при использовании тиболона в три раза ниже, чем при непрерывной эстроген-прогестагенной терапии) и не повышает риск роста миомы матки [45, 49]. Применение тиболона в качестве монотерапии климактерических расстройств в постменопаузе не увеличивает риск развития рака молочной железы [46, 50]. Его влияние на жировой обмен нейтрально. Однако отмечается уменьшение эндогенной продукции глюкозы у женщин, страдающих ожирением, что свидетельствует о потенциальной способности тиболона предотвращать развитие менопаузального метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа у пациенток, использующих его для коррекции климактерических расстройств в период постменопаузы [48, 51].

Менопаузальная гормональная терапия улучшает самочувствие женщин и предотвращает развитие некоторых соматических заболеваний. В условиях хронологического старения, возрастающего дефицита стероидных гормонов МГТ способна также восстановить физиологическое функционирование кожи. В этой связи эффекты тиболона рассматриваются как благоприятные в подавляющем большинстве случаев, поскольку препарат влияет на все компоненты гормонального баланса, восстанавливая утраченные эстрогенные воздействия и поддерживая их с помощью регуляции уровня эндогенного свободного тестостерона.

Хороший профиль эффективности и безопасности тиболона обусловливает возможность его длительного применения, без ограничения максимальной продолжительности по возрасту (при условии проведения ежегодного врачебного контроля).

Именно такой режим МГТ позволит сохранить не только внешнюю привлекательность, но и здоровье пациенток.