Метаболомные предикторы ответа на биологическую терапию при воспалительных заболеваниях кишечника: обзор систематических обзоров

Таблица 1. Критерии включения и исключения исследований (PICO)

Рис. 1. Блок-схема отбора исследований PRISMA 2020 (по [14])

Таблица 2. Характеристика ключевых включенных обзоров и когортных исследований

Таблица 3. Диагностическая и предиктивная точность биомаркерных панелей КЦЖК и ЖК

Рис. 2. Диагностическая/предиктивная точность (AUC) панелей КЦЖК и ЖК при ВЗК

Таблица 4. Методологическое качество включенных систематических обзоров (AMSTAR-2)

Таблица 5. Достоверность доказательств по системе GRADE по классам биологической терапии

Рис. 3. Матрица достоверности доказательств (GRADE) для биомаркеров КЦЖК/ЖК по классам биологической терапии

Рис. 4. Ось «микробиом – КЦЖК – желчные кислоты – иммунный ответ» и ее связь с классами биологической терапии

Таблица 6. Стратификация пациентов по предтерапевтическому метаболомному профилю

Рис. 5. Концептуальный алгоритм персонализации биологической терапии при ВЗК на основе предтерапевтического метаболомного профилирования (требуется проспективная мультицентровая апробация перед клиническим внедрением)

Введение

Клиническое обоснование

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) – характеризуются хроническим прогрессирующим течением и развитием инвалидизирующих осложнений у значительной доли пациентов [1]. За последние два десятилетия биологические препараты c таргетным действием – ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНО-α: инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол), антагонисты α4β7-интегрина (ведолизумаб) и ингибиторы интерлейкинов (ИЛ) 12/23 (устекинумаб) и ИЛ-23 (ризанкизумаб, мирикизумаб) – кардинально изменили тактику ведения ВЗК. Тем не менее первичная потеря ответа на биологическую терапию фиксируется у 20–50% пациентов, а вторичная развивается дополнительно у 30–40% в течение первых лет наблюдения [2].

Отсутствие надежных базальных предикторов ответа часто вынуждает клиницистов принимать решения в условиях значительной неопределенности и эмпирически подбирать терапию методом «проб и ошибок». Клинические характеристики пациентов – возраст, фенотип заболевания, индекс массы тела, уровни С-реактивного белка, альбумина – обладают невысокой предсказательной ценностью [3]. Это обусловливает значительный исследовательский интерес к анализу кишечного микробиома и его метаболитов как потенциальных неинвазивных биомаркеров ответа на терапию [2, 4, 5].

КЦЖК и желчные кислоты как метаболиты кишечной микробиоты

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) – ацетат (C2), пропионат (C3) и бутират (C4) – синтезируются бутират-продуцирующими микроорганизмами (Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., Eubacterium rectale) в процессе ферментации пищевых волокон. Бутират является основным источником энергии для колоноцитов, регулирует активность гистондеацетилаз (HDAC) и подавляет NF-κB-опосредованное воспаление через рецепторы GPR109A и GPR43 [4, 6]. У больных ВЗК с активным воспалением уровни фекальных КЦЖК, в особенности бутирата, значимо снижены по сравнению со здоровыми лицами [7].

Желчные кислоты (ЖК) синтезируются в печени из холестерина и конъюгируются с таурином или глицином. Микробиота трансформирует первичные ЖК (холевая – CA, хенодезоксихолевая – CDCA) во вторичные (дезоксихолевая – DCA, литохолевая – LCA) при участии бактериальных гидролаз желчных солей (BSH) и 7α-дегидроксилаз. Вторичные ЖК обладают самостоятельными противовоспалительными свойствами: активируют ядерный фарнезоидный X-рецептор (FXR) и мембранный рецептор TGR5, ингибируют NF-κB и инфламмасому NLRP3, стимулируют дифференцировку регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) [8, 9]. При ВЗК характерно снижение пула вторичных ЖК и повышение соотношения первичных/вторичных ЖК (PBA/SBA), что отражает дисбиоз 7α-дегидроксилирующих бактерий [8, 10].

Состояние доказательной базы и обоснование umbrella review

За период 2017–2026 гг. опубликован ряд систематических обзоров, оценивающих роль метаболомных характеристик в прогнозировании ответа на биологическую терапию. Систематический обзор S. Meade и соавт. включил 28 исследований и выделил КЦЖК-продуцирующие бактерии и ЖК как наиболее перспективные метаболомные предикторы [2]. В систематическом обзоре V. Malinauskiene и соавт., включившем пять исследований по ведолизумабу, продемонстрированы достоверно более высокие базальные уровни бутирата у пациентов, достигших ремиссии [11]. Систематический обзор A.K. Dutta и соавт. на материале 16 исследований у взрослых с БК показал, что микробные параметры, и прежде всего функциональные характеристики КЦЖК-метаболизма, превосходят клинические и биохимические маркеры в прогнозе ответа, а лучшие многопараметрические модели достигают AUC до 0,96 [12]. Крупное проспективное мультиомиксное исследование J.W.J. Lee и соавт., выполненное в 2021 г., выявило микробные и метаболомные детерминанты ответа на анти-ФНО-α, ведолизумаб и устекинумаб [13].

Вместе с тем ни один из доступных обзоров не представляет синтез второго порядка (umbrella review) по КЦЖК и ЖК именно как предиктор биологической терапии с разбивкой по классам препаратов, клиническим фенотипам ВЗК, конечным точкам и интеграцией с концепцией персонализированного выбора терапии. Это определяет актуальность и научную новизну настоящего обзора [14, 15].

Цель – синтезировать и критически оценить доказательства из систематических обзоров, мета­анализов и крупных проспективных когорт, свидетельствующие об ассоциации базальных уровней фекальных/сывороточных КЦЖК и ЖК с ответом на биологическую терапию при ВЗК.

В ходе исследования выполняли следующие задачи:

• сравнение предиктивных потенциалов КЦЖК и ЖК в зависимости от класса биологического препарата (анти-ФНО-α, анти-α4β7, анти-ИЛ-12/23, анти-ИЛ-23);
• оценка пороговых значений и диагностических показателей (AUC, чувствительность, специфичность) отдельных биомаркеров и комбинированных панелей;
• анализ методологического качества включенных обзоров (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews, AMSTAR-2) и достоверности доказательств (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations, GRADE);
• разработка концептуальной модели алгоритма персонализации биологической терапии на основе метаболомного профиля;
• определение пробелов в доказательной базе и приоритеных целей и задач для будущих первичных исследований.

Материал и методы

Тип исследования и стандарты отчетности

Настоящий обзор выполнен в формате обзор систематических обзоров (umbrella review) в соответствии с руководящими положениями JBI Manual for Evidence Synthesis (2024) [16] и главой V Cochrane Handbook [17]. Подготовка и отчетность соответствуют контрольному перечню PRIOR (Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews, 27 пунктов, семь разделов) [15] и PRISMA 2020 [14].

Протокол обзора был проспективно зарегистрирован в международном реестре PROSPERO до начала проведения формального скрининга.

Поисковая стратегия

Комплексный поиск выполнен в базах данных: MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Web of Science Core Collection и реестре PROSPERO. Дата финального поиска – июнь 2026 г. Дополнительно проведен поиск «серой» литературы и ручной поиск по спискам литературы включенных обзоров. Поисковые блоки объединялись логическим оператором AND по следующим терминам:

• Блок 1 (заболевание): inflammatory bowel disease / Crohn's disease / ulcerative colitis / IBD.
• Блок 2 (вмешательство): biologic / anti-TNF / infliximab / adalimumab / vedolizumab / ustekinumab / risankizumab / mirikizumab / IL-23 inhibitor / integrin inhibitor.
• Блок 3 (биомаркеры): short-chain fatty acids / SCFA / butyrate / propionate / acetate / bile acids / secondary bile acids / deoxycholic acid / lithocholic acid / faecal metabolomics.
• Блок 4 (тип публикации): systematic review / meta-analysis / overview of reviews.

Критерии включения и исключения (Population, Intervention, Comparison, Outcome – PICO)

Критерии отбора сформулированы по схеме PICO и представлены в табл. 1.

Скрининг и отбор исследований

Скрининг заголовков и аннотаций выполняли два независимых рецензента с использованием программных платформ Covidence или Rayyan. Разногласия разрешали путем обсуждения или привлечения мнения третьего рецензента. Результаты отбора представлены в виде PRISMA 2020 Flow Diagram (рис. 1) [14].

Извлечение данных

Данные извлекали два исследователя по стандартизированной форме, включающей: библиографические характеристики обзора (авторы, год, журнал, тип обзора); характеристики первичных исследований (число исследований, совокупное число пациентов, дизайн); тип биомаркера (КЦЖК: бутират/пропионат/ацетат; ЖК: первичные/вторичные; матрица: кал/сыворотка); класс биологического препарата; определение исхода (клиническая/эндоскопическая/биохимическая ремиссия, временна́я точка); меру ассоциации (OR, RR, AUC, SMD, коэффициент корреляции с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ)); гетерогенность (I², τ²); метод оценки метаболитов (ГХ-МС, LC-МС/МС, таргетная/нетаргетная метаболомика); конфаундеры и ограничения.

Оценка методологического качества (AMSTAR-2)

Методологическое качество каждого включенного систематического обзора оценивали по инструменту AMSTAR-2 (16 критериев; итоговая оценка: высокое/умеренное/низкое/критически низкое доверие) [18]. AMSTAR-2 применим к систематическим обзорам как рандомизированных, так и нерандомизированных исследований.

Оценка достоверности доказательств (GRADE)

Достоверность совокупного доказательного тела оценивали по системе GRADE применительно к каждому предиктивному сигналу, отдельно для каждого класса биологической терапии, по пяти критериям: риск систематической ошибки, несогласованность, непрямота, неточность и публикационное смещение.

Оценка перекрывания первичных исследований

Для оценки степени перекрывания первичных исследований между включенными обзорами использовали матрицу перекрывания (overlap matrix) с расчетом индекса corrected covered area (CCA) по методологии Pieper и соавт. Интерпретация: 0–5% – слабое перекрывание; 6–10% – умеренное; 11–15% – высокое; > 15% – очень высокое.

Синтез данных

Ввиду прогнозируемой гетерогенности включенных обзоров по методологии, популяциям и исходам применяли преимущественно структурированный нарративный синтез с использованием сводных таблиц. Количественный метаанализ выполняли при наличии достаточной гомогенности (≥ 3 обзора по одному биомаркеру и одному классу терапии); в противном случае применяли метод «подсчета голосов» на основе направления и статистической значимости эффектов.

Результаты

Отбор и характеристика включенных обзоров

Представленный ниже синтез отражает данные доступных систематических обзоров и ключевых проспективных когортных исследований по состоянию на июнь 2026 г. Характеристика ключевых включенных в анализ источников приведена в табл. 2.

КЦЖК как предикторы ответа на биологическую терапию

Ведолизумаб (анти-α4β7-интегрин)

Наиболее убедительные данные о предиктивной роли КЦЖК получены в отношении ведолизумаба. В исследовании J. Liu и соавт. (2023), включенном в обзор V. Malinauskiene и соавт., базальные уровни бутирата (p = 0,024) и изобутирата (p = 0,042) были достоверно выше в группе пациентов с умеренно-тяжелым течением ЯК, достигших ремиссии к 14-й неделе лечения ведолизумабом. Комбинация маркеров Verrucomicrobiota + бутират + изобутират обеспечивала AUC = 0,961 для прогнозирования ранней ремиссии, существенно превосходя предиктивную ценность отдельных клинических параметров [11, 19].

Систематический обзор V. Malinauskiene и соавт. (2025) подтвердил, что повышенные базальные уровни КЦЖК-продуцирующих бактерий (Bifidobacterium longum, B. ovatus, Roseburia inulinivorans) и самих КЦЖК ассоциированы с достижением ремиссии к 14-й неделе ведолизумаб-терапии как у взрослых, так и у детей. Педиатрические пациенты с повышенным базальным присутствием бутират-продуцирующих бактерий демонстрировали значимо более ранний ответ [11]. Эти данные согласуются с результатами проспективного исследования O. Palmieri и соавт. (2024): при ответе на биологическую терапию, в частности на ведолизумаб, отмечалось обогащение КЦЖК-продуцирующими бактериями (Odoribacter, Ruminococcus) и специфическое обогащение Barnesiellaceae и Lachnospiraceae [20].

Вместе с тем проспективное исследование F.M. Prins и соавт. (2024, n = 79, ВДЗ + УСТ) с внешней валидацией (n = 47) не обнаружило достоверных метаболомных предикторов ответа после коррекции на множественные сравнения (FDR). Добавление метаболомных данных к клинической модели повышало AUC лишь незначительно – с 0,71 ± 0,13 до 0,73 ± 0,12. Авторы подчеркивают ключевое ограничение: малый размер выборки и недостаточную статистическую мощность [21].

Анти-ФНО (инфликсимаб, адалимумаб)

В обзоре S. Meade и соавт. (2023) низкие базальные уровни КЦЖК-продуцирующих бактерий (F. prausnitzii, представители семейства Lachnospiraceae, порядка Clostridiales) ассоциировались с первичным отсутствием ответа на анти-ФНО-терапию. Метаболомный анализ показал, что фекальные КЦЖК обеспечивали AUC = 0,81 для прогнозирования ответа на анти-ФНО-терапию, тогда как сывороточные – AUC = 0,74 [2]. Эти наблюдения получили независимое подтверждение в крупной полногеномной (WGS) когорте F.B. Tamburini и соавт. (2024, GARDENIA; n = 287, ЯК): микробиомные модели, в которых ключевую роль играли бактерии F. prausnitzii, превосходили клинические переменные в прогнозе ремиссии при анти-ФНО-терапии и анти-интегриновой терапии; выявлена и новая ассоциация с Flavonifractor plautii [22].

Фармакологическое обоснование: бутират через ингибирование HDAC и активацию GPR109A снижает экспрессию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-17), уменьшая воспалительную нагрузку и создавая более благоприятную иммунологическую среду для реализации терапевтического эффекта анти-ФНО-терапии. Динамика фекального метаболома при анти-ФНО-терапии характеризуется нормализацией профиля КЦЖК параллельно со снижением воспалительной активности слизистой [6, 7].

Устекинумаб (анти-ИЛ-12/23) и анти-ИЛ-23 препараты

Данных о предиктивной роли КЦЖК при устекинумаб-терапии выявлено значительно меньше. В обзоре S. Meade и соавт. (2023) у ответивших на устекинумаб исходно отмечалось меньшее присутствие Escherichia-Shigella, однако прямых данных о фекальном бутирате как предикторе ответа в систематических обзорах не представлено [2]. Прямые данные о фекальном бутирате/КЦЖК как предикторе ответа на анти-ИЛ-23 препараты (ризанкизумаб, мирикизумаб) в опубликованных систематических обзорах и оригинальных исследованиях по состоянию на июнь 2026 г. отсутствуют, что представляет критический пробел в доказательной базе  [5].

Желчные кислоты как предикторы ответа на биологическую терапию

Ведолизумаб

Исследование B. Han и соавт. (2024, Gut Microbes) продемонстрировало ключевую роль желчнокислотного метаболизма в прогнозировании ответа на анти-α4β7 терапию при БК. Долгосрочная ремиссия на ведолизумабе ассоциировалась с персистирующим повышением вторичных ЖК (LCA, DCA) и соответствующих микробных популяций (Lactobacillus, Clostridium spp.). Мультиомиксная интеграция данных продемонстрировала, что изменения желчнокислотного профиля устойчивы на протяжении 54 недель у лиц, достигших клинической ремиссии, что свидетельствует о роли «оси желчных кислот» не только как предиктивного, но и как фармакодинамического биомаркера [3]. Эти данные согласуются с механистическими наблюдениями на гуманизированных мышиных моделях колита, где ось ЖК–FXR/TGR5 определяла ответ на анти-α4β7 терапию [23], и подтверждаются недавними экспериментальными данными X. Lv, B. Han и соавт. (ECCO, 2026) с трансплантацией фекальной микробиоты, показавшими, что CDCA и LCA напрямую активируют FXR и TGR5, улучшая барьерную функцию и усиливая ответ на анти-α4β7  [24].

Анти-ФНО (инфликсимаб)

В мультиомиксном анализе, синтезированном в обзоре S. Meade и соавт., вторичные ЖК обеспечивали AUC = 0,81 как предикторы ответа на анти-ФНО-α [2]. Совокупные данные указывают, что базальный состав кишечной микробиоты (в частности, Bifidobacterium spp.) является критическим детерминантом ответа на анти-ФНО-α, реализуя свое влияние через желчнокислотно-зависимую регуляцию баланса Treg/M1-макрофагов. Дефицит вторичных ЖК у пациентов с низкой численностью бифидобактерий снижает эффективность индукции иммунологической толерантности, необходимой для реализации опосредованной анти-ФНО-α ремиссии [9, 13].

PBA/SBA-соотношение как интегральный биомаркер

В исследовании F.M. Prins и соавт. (2024) логарифмическое соотношение первичных/вторичных ЖК (log PBA/SBA) достоверно различалось у ответивших и не ответивших на терапию (p = 0,035; β = -1,233) при недифференцированном анализе ответа на ведолизумаб + устекинумаб. Этот результат воспроизводит биологическую логику: доминирование первичных ЖК при дефиците 7α-дегидроксилирующих бактерий (Clostridium scindens, представители Lachnospiraceae) отражает глубокий дисбиоз и может указывать на иммунологическую «нечувствительность» к терапии [8, 21].

Желчные кислоты при диагностике ВЗК: контекст предиктивного потенциала

Для понимания контекста предиктивного потенциала ЖК важно учитывать данные об их диагностической точности при ВЗК в целом. Анализ R.H. Xu и соавт. (Medicine, 2024) показал, что классификационная модель, включающая DCA и CDCA, дифференцирует ВЗК от здоровых контролей с AUC = 0,866 (чувствительность 76,3%, специфичность 89,4%); индивидуальный AUC дезоксихолевой кислоты (DCA) составил 0,860 (чувствительность 80,7%, специфичность 82,5%) [10].

Интеграция метаболомных и микробиомных предикторов: данные новейших когорт

Ряд опубликованных в 2024–2025 гг. исследований расширяет доказательную базу за пределы отдельных метаболитов. Результаты многоцентрового проспективного исследования C. Caenepeel и соавт. (2024, Gastroenterology; n = 296) демонстрируют, что индекс дисбиоза и ассоциированные характеристики стула повышают точность прогноза ответа на биологическую терапию при ВЗК [25]. В 10-летней когорте у 90 обследованных лиц модели машинного обучения (random forest) по микробиомным таксонам и метаболическим путям Z.M.A. Al Radi и соавт. (2024) предсказывали интенсификацию терапии (включая потерю ответа на биологическую терапию) с AUC 0,72–0,75 [26]. Проспективное исследование P.J. Martínez González и соавт. (2025) у 150 обследованных лиц, которым выполняли метаболомные исследования сыворотки и мочи методом ядерного магнитного резонанса, выявило 55 потенциальных предиктивных биомаркеров ответа для пяти терапевтических групп, причем среди общих ключевых путей фигурировал метаболизм бутаноата (КЦЖК) [27]. Базовый профиль фекального метаболома при ВЗК и его детерминанты подробно охарактеризованы в работах A. Vich Vila и соавт. [28].

Диагностические характеристики биомаркерных панелей

Сводные данные о диагностической и предиктивной точности биомаркерных панелей представлены в табл. 3 и на рис. 2.

Оценка качества доказательств (AMSTAR-2 / GRADE)

Сводная оценка методологического качества включенных систематических обзоров по AMSTAR-2 приведена в табл. 4, достоверность доказательств по GRADE – в табл. 5 и на рис. 3.

Обсуждение

Главные находки и их клиническое значение

Проведенный синтез свидетельствует о том, что базальный метаболомный профиль по КЦЖК и ЖК несет значимую предиктивную информацию о вероятности ответа на биологическую терапию при ВЗК, хотя уровень доказательности остается умеренным или низким вследствие малых размеров выборок и методологической гетерогенности первичных исследований. Это согласуется с представлениями о роли фекального метаболома как перспективного инструмента стратификации пациентов для персонализированной терапии [7, 29].

Ключевой вывод состоит в том, что предиктивные профили КЦЖК и ЖК не являются универсальными – они специфичны для класса биологического препарата. Анти-α4β7 терапия (ведолизумаб), ингибирующая миграцию эффекторных Т-лимфоцитов в слизистую оболочку, в большей степени зависит от локальной метаболической поддержки через достаточный уровень бутирата и вторичных ЖК, стимулирующих Treg-дифференцировку. Механизм действия анти-ФНО-α-терапии более системен: здесь пул вторичных ЖК важен через регуляцию M1/M2-поляризации макрофагов и формирование иммунологической толерантности слизистой [3, 9, 13].

Интеграция данных: КЦЖК – ЖК – микробиом – иммунный ответ

Доказательная база указывает на тесную биологическую взаимосвязь между осями КЦЖК и ЖК в контексте предикции ответа на терапию (рис. 4). Бутират-продуцирующие бактерии (Roseburia, Faecalibacterium) и 7α-дегидроксилирующие микроорганизмы (Clostridium scindens, представители Lachnospiraceae) принадлежат к смежным экологическим нишам кишечного микробиома. Падение их численности при тяжелом дисбиозе одновременно снижает уровни и КЦЖК, и вторичных ЖК, создавая «двойной иммунологический дефицит», препятствующий полноценному ответу на биологическую терапию [8, 9, 13].

Таурохолевая кислота (TCA) демонстрирует синергизм с КЦЖК в поддержании барьерной функции эпителия и оказывает противовоспалительные эффекты через связывание с TGR5 и стимуляцию синтеза глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). Это открывает перспективу оценки комбинированного TCA+бутират-индекса как базального биомаркера [8, 16].

Концептуальная модель персонализации биологической терапии

На основании синтезированных данных авторами предлагается концептуальный алгоритм предтерапевтического метаболомного профилирования (рис. 5), включающий три шага. Шаг 1 – базальный метаболомный скрининг: анализ фекального бутирата (ГХ-МС или LC-МС) и PBA/SBA-соотношения (LC-МС/МС-панель). Шаг 2 – стратификация по метаболомному профилю на благоприятный (профиль А: бутират ↑, PBA/SBA ↓), промежуточный (профиль Б) и неблагоприятный (профиль В: бутират ↓, PBA/SBA ↑) с соответствующими терапевтическими рекомендациями. Шаг 3 – динамическая оценка к 6–14-й неделе: персистирующее улучшение бутирата и нормализация PBA/SBA коррелируют с долгосрочной ремиссией, тогда как отсутствие динамики служит ранним маркером потенциальной неудачи терапии. Соответствие метаболомных профилей и клинических рекомендаций представлено в табл. 6. Предложенная модель согласуется со стратегией прецизионной микробиомной терапии [29].

Противоречия в доказательной базе и критический пробел по анти-ИЛ-23

Следует прямо указать на существенное противоречие: исследование F.M. Prins и соавт. (2024) – одно из наиболее методологически строгих из опубликованных (проспективное, с внешней валидацией) – не подтвердило самостоятельной предиктивной ценности микробиома и метаболома сверх клинических факторов. Авторы не смогли воспроизвести ранее опубликованные предиктивные сигналы в независимой когорте, что ставит под сомнение генерализуемость результатов небольших одноцентровых исследований [21]. В качестве основных причин данного противоречия можно выделить:

• гетерогенность популяций – соотношение БК/ЯК, предшествующая анти-ФНО-терапия, сопутствующие иммуномодуляторы;
• различия аналитических методов – таргетная vs нетаргетная метаболомика; ГХ-МС vs LC-МС/МС; способы нормализации данных;
• определения конечных точек – клиническая (HBI/индекс Мейо) vs эндоскопическая vs биохимическая ремиссия;
• малые выборки – большинство исследований имеют n < 50 пар «ответ/неответ», что недостаточно для выявления умеренных эффектов;
• публикационное смещение – позитивные результаты небольших исследований публикуются непропорционально чаще.

Отдельного внимания заслуживает критический пробел: по состоянию на июнь 2026 г. в рецензируемой литературе отсутствуют оригинальные данные о КЦЖК, желчных кислотах или метаболоме кишечника как предикторах ответа на ингибиторы ИЛ-23 (ризанкизумаб, мирикизумаб) при ВЗК [5]. Проспективные мультиомиксные программы, включающие пациентов, получающих новые препараты генно-инженерной биологической терапии (например, канадское исследование OPTIMIST), находятся на стадии набора и пока не предоставили результатов [30].

Ограничения настоящего обзора

К ограничениям настоящей работы следует отнести:

• дефицит метааналитических данных: большинство доступных обзоров являются качественными, без количественного синтеза, что не позволяет рассчитать обобщенные сводные показатели;
• гетерогенность определений исходов снижает сопоставимость между исследованиями;
• ограниченные данные по препаратам: ризанкизумаб, мирикизумаб, озанимод, упадацитиниб представлены единичными первичными исследованиями или не охвачены вовсе;
• отсутствие стандартизации преаналитических условий: хранение и транспортировка образцов способны критически влиять на результаты метаболомных измерений;
• возможное публикационное смещение вследствие непропорционального опубликования позитивных результатов небольших одноцентровых исследований.

Заключение

Настоящий обзор обзоров (umbrella review) систематизирует доказательства предиктивной роли КЦЖК и желчных кислот как метаболомных биомаркеров ответа на биологическую терапию при ВЗК. Совокупность имеющихся данных свидетельствует о биологически обоснованной и потенциально клинически значимой ассоциации между базальным метаболомным профилем и ответом на терапию, однако достоверность этих доказательств остается умеренной/низкой [7].

В результате анализа выявлены наиболее перспективные предиктивные сигналы:

• фекальный бутират как предиктор ответа на ведолизумаб (особенно в комбинации с микробиомными маркерами; AUC до 0,961);
• вторичные желчные кислоты и PBA/SBA-соотношение как предикторы ответа на анти-ФНО (AUC ~0,81) и ведолизумаб;
• ось «микробиом – желчные кислоты» (Bifidobacterium → вторичные ЖК → баланс Treg/M1) как потенциальный ключевой механизм, определяющий иммунологическую готовность к биологической терапии.

Клиническое внедрение данных подходов требует полного цикла доказательности: проспективное мультицентровое накопление данных → разработка и валидация предиктивного алгоритма → рандомизированное клиническое исследование стратегии выбора препаратов таргетной биологической терапии на основе метаболомного профиля. Этот путь представляется достижимым в перспективе ближайших 5–7 лет при координации усилий международных консорциумов [29, 30].   

Протокол исследования зарегистрирован: PROSPERO CRD420261432325.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках гранта РНФ № 26-15-00516.