Новая эра терапии псориаза: меняем траекторию заболевания

Рис. 1. Псориатическая ониходистрофия стоп: А – онихолизис, Б – онихолизис и лейконихии

Рис. 2. Псориатическая ониходистрофия кистей: А – онихолизис, Б – онихолизис

Рис. 3. Псориаз волосистой части головы, стадия обострения

Рис. 4. Псориаз волосистой части головы, лица, ушных раковин, шеи, стадия обострения

Рис. 5. Псориаз волосистой части головы, стадия обострения

Рис. 6. Распространенный псориаз туловища, стадия обострения

Рис. 7. Распространенный псориаз туловища, верхних конечностей, стадия обострения

Рис. 8. Распространенный псориаз, стадия разрешения

Рис. 9. Псориаз волосистой части головы, стадия разрешения

Рис. 10. Псориаз волосистой части головы, стадия ремиссии

Рис. 11. Распространенный псориаз, стадия ремиссии, «суперответ»

Рис. 12. Распространенный псориаз, стадия ремиссии, «чистая кожа»

Введение

Псориаз в настоящее время признан одним из наиболее распространенных иммуноопосредованных заболеваний с преимущественным поражением кожи и опорно-двигательного аппарата [1]. Хроническое течение и необходимость лечения на протяжении всей жизни, существенные экономические затраты, связанные с псориазом, обусловливают необходимость понимания эпидемиологических и клинических особенностей данной категории пациентов [2]. Приоритетными задачами являются ранняя диагностика, быстрый доступ к высокоэффективным методам терапии и дисциплинированное ведение пациентов до достижения цели, что может способствовать стойкой иммунологической ремиссии [3]. Для каких групп пациентов с псориазом контроль заболевания может быть наиболее актуален? В первую очередь это молодые пациенты репродуктивного возраста, поскольку псориаз может оказывать влияние не только на фертильность и репродуктивное здоровье мужчин, но и на фертильность, течение беременности и общее репродуктивное здоровье женщин [4]. Еще одна группа – пациенты с коморбидными заболеваниями. Хронический воспалительный процесс при псориазе со временем распространяется не только на кожный покров, способствуя увеличению коморбидных состояний (сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, сахарный диабет, воспалительные заболевания кишечника, увеиты, тревожность, депрессия), что имеет существенное значение при выборе своевременной и безопасной тактики лечения с учетом широкого спектра коморбидных патологий у пациентов с псориазом [5]. Снижение воспалительной активности при адекватной терапии может способствовать улучшению общего состояния здоровья.

К особой группе относятся пациенты с высоким риском развития псориатического артрита. Накапливаются данные о потенциальных критических периодах, на протяжении которых ранняя диагностика и своевременное терапевтическое вмешательство меняют траекторию заболевания, предотвращая неблагоприятные исходы псориаза и необратимые изменения со стороны опорно-двигательного аппарата. В настоящее время концепция «окна возможностей» становится приоритетной задачей при псориазе и псориатическом артрите [6].

Представленный клинический случай иллюстрирует опыт ведения молодой пациентки репродуктивного возраста с тяжелым течением распространенного вульгарного псориаза, осложненного псориатическим артритом. Особое внимание уделено роли биологической терапии в модификации заболевания.

Клинический случай

Пациентка, 32 года, с диагнозом «распространенный бляшечный псориаз, тяжелое непрерывно рецидивирующее течение» обратилась за консультацией по поводу распространенных высыпаний, в том числе с вовлечением кожи лица, сопровождающихся выраженной болезненностью, зудом, нарушением сна, сниженным качеством жизни; больна на протяжении 22 лет. Впервые высыпания появились на коже волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей в возрасте 16 лет. Получала амбулаторное и стационарное лечение дезинтоксикационными препаратами, гепатопротекторами, топическими глюкокортикостероидами, ПУВА-терапию с незначительным эффектом. В 2014 г. пациентка отметила ухудшение кожного процесса; она самостоятельно использовала наружные глюкокортикостероидные препараты (с незначительным эффектом). Кожный процесс неуклонно прогрессировал. В 2015 г. получала лечение метотрексатом в дозе 20 мг подкожно в течение года. В январе 2016 г. пациентка самостоятельно отменила метотрексат из-за плохой переносимости и неэффективности проводимой терапии, использовала топические глюкокортикостероидные препараты (с незначительным эффектом). С апреля 2016 г. получала лечение ингибитором фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) адалимумабом в течение шести месяцев (с кратковременным положительным эффектом), отменено из-за ускользания ответа. В марте 2017 г. в рамках клинического исследования был назначен ингибитор интерлейкина (ИЛ) 17А нетакимаб (с кратковременным положительным эффектом), отменен через шесть месяцев из-за ускользания эффекта. В 2018 г. в рамках клинического исследования был назначен ингибитор ИЛ-17А бимекизумаб (с кратковременным положительным эффектом), отменен через 10 месяцев из-за ускользания ответа. Самостоятельно использовала топические глюкокортикостероидные препараты (с незначительным эффектом). Кожный процесс неуклонно прогрессировал. В январе 2019 г. был назначен ингибитор ИЛ-12/23 устекинумаб (с положительным эффектом), удалось достичь ремиссии псориатического процесса, пациентка продолжала терапию в течение 1,5 года (с сохранением ответа на проводимую терапию). В августе 2020 г. лечение ингибитором ИЛ-12/23 было отменено, так как пациентка сообщила, что планирует беременность. Пациентке были даны строгие рекомендации по срокам выведения препарата и последующей возможности планирования беременности, также были даны рекомендации по использованию эмолентов как средств базового ухода. Системная и топическая терапия была отменена полностью. Через девять месяцев после отмены системной биологической терапии у пациентки естественным путем наступила планируемая беременность, которая протекала без осложнений, на протяжении всего периода беременности псориатический процесс был в стадии ремиссии. Беременность благополучно и своевременно завершилась естественным родоразрешением. Через семь дней после родов началось агрессивное обострение псориатического процесса с еще более тяжелым течением.

Пациентка обратилась к дерматовенерологу. По результатам осмотра: состояние удовлетворительное, сознание ясное, масса тела 66 кг, рост 164 см, индекс массы тела – 24,5. Кожный процесс носил распространенный характер, захватывал кожу лица в области лба, носа, щек, подбородка, височных, заушных зон, кожу шеи, волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей. Поражение кожи было представлено псориатическими бляшками, местами сливающимися в очаги гиперемии ярко-красного цвета с выраженной инфильтрацией, шелушением на поверхности, наслоением чешуйко-корок; ногтевые пластинки кистей с единичными точечными вдавлениями, в области матрикса деформированы; ногтевые пластинки I пальцев стоп желтого цвета в области матрикса, незначительно деформированы (рис. 1, 2), значение Psoriasis Area and Severity Index (PASI) на момент обращения – 20,7 балла; Body Surface Area (BSA) – 27%; Static Physician Global Assessment (sPGA) – 3 балла, интенсивность зуда по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) – 8 баллов, дерматологический индекс качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI) – 30 баллов (рис. 3–7).

Лабораторные данные: общий клинический анализ крови: гемоглобин – 129 г/л, лейкоциты – 11,65 × 10⁹/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 37 мм/ч; в биохимическом анализе крови: липидограмма – в пределах нормы, С-реактивный белок (СРБ) – 15,7 мг/л (< 5), аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 19,3 Ед/л (1–42), аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 22,9 Ед/л (1–38), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) – 26 Ед/л (1–38), ревматоидный фактор – 3,01 МЕ/мл, витамин 25(ОН)D – 19,21 нг/мл (20–30 – недостаток), HLA-B27 – не обнаружен, типирование HLA-Cw6 – обнаружен. Заключение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пояснично-крестцового отдела позвоночника: на серии МРТ-снимков крестца и крестцово-подвздошных сочленений получены изображения в сагиттальной, аксиальной и корональной проекциях. Данные о наличии энтезитов, остеитов – не выявлено. Окружающая жировая клетчатка не изменена. Заключение: МРТ-признаки воспалительных изменений в области крестцово-подвздошных сочленений.

Диагноз: «Распространенный вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия, тяжелое течение. Псориатический спондилит, HLA-B27-не ассоциированный, HLA-Cw6-ассоциированный, двусторонний сакроилеит I степени с внеаксиальными проявлениями (артрит) высокой степени активности (BASDAI – 5,2), функциональный класс (ФК) 2».

Сопутствующие заболевания: дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника (ДДЗП), остеохондроз поясничного отдела позвоночника.

В связи с тяжестью процесса пациентке назначен системный биологический препарат – ингибитор ИЛ-23 гуселькумаб в дозе 100 мг в виде подкожных инъекций на 0-й и 4-й неделях и далее один раз в восемь недель. Сопутствующая терапия: гель с кальципотриолом и бетаметазоном один раз в день (14 дней), наружная терапия базовыми препаратами (липикар масло, липикар бальзам). После первой инъекции гуселькумаба снижение: PASI – до 7,2; BSA – до 20%; sPGA – до 1 балла (легкое); BASDAI – до 4,6; уменьшение интенсивности зуда – до 4 баллов по ВАШ; улучшение качества жизни пациента по DLQI – до 7 баллов (рис. 8, 9). Полное очищение кожных покровов было достигнуто к восьмой неделе терапии: PASI – 100, DLQI – 0/1, ВАШ – 0 (рис. 10, 11).

Через год терапии: PASI – 100, чистая кожа. Лабораторные данные: общий клинический анализ крови: гемоглобин – 136 г/л, лейкоциты – 7,65 × 10⁹/л, СОЭ – 13 мм/ч; в биохимическом анализе крови: липидограмма – в пределах нормы, СРБ – 1,7 мг/л (< 5), АЛТ – 12,2 Ед/л (1–42), АСТ – 17,6 Ед/л (1–38), ГГТП – 17 Ед/л (1–38), ревматоидный фактор – 3,01 МЕ/мл, витамин 25(ОН)D – 38,48 нг/мл (20–30), HLA-B27 – не обнаружен, типирование HLA-Cw6 – обнаружен. Заключение МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника: на серии МРТ-снимков крестца и крестцово-подвздошных сочленений получены изображения в сагиттальной, аксиальной и корональной проекциях. Суставные щели обоих крестцово-подвздошных сочленений имеют равномерную ширину. Контуры суставных поверхностей сочленяющихся костей достаточно четкие, ровные. Данные о наличии энтезитов, остеитов – не выявлено. Окружающая жировая клетчатка не изменена. Заключение: МРТ-признаков воспалительных изменений в области крестцово-подвздошных сочленений не выявлено.

Диагноз: «Распространенный вульгарный псориаз, стадия ремиссии.

Псориатический спондилит, HLA-B27-не ассоциированный, HLA-Cw6-ассоциированный, двусторонний сакроилеит I степени, с внеаксиальными проявлениями (артрит), низкой степени активности (BASDAI – 1,2; DAPSA – 4,18; ASDAS – 1,56), ФК 2».

Сопутствующие заболевания: ДДЗП, остеохондроз поясничного отдела позвоночника.

Пациентка продолжает получать инъекции ингибитором ИЛ-23 гуселькумабом по настоящее время (5-й год терапии), с сохранением суперответа (рис. 12).

Обсуждение

Прогресс в понимании механизмов, лежащих в основе распространенного хронического воспалительного заболевания – псориаза, в сочетании с увеличением новых одобренных методов лечения и существующим терапевтическим портфелем предоставляют возможности для модификации заболевания как достижимой цели терапии [7]. Результаты недавних исследований подтверждают принцип раннего назначения эффективной таргетной терапии, что может улучшить результаты, включая контроль псориаза, достижение ремиссии и даже поддержание ремиссии без применения лекарственной терапии. В настоящее время наблюдается тенденция к изменению подходов к лечению псориаза и псориатического артрита: от реактивного к проактивному [8]. Ориентация клинической практики на раннее выявление псориаза и раннее определение псориатического артрита, прогноз прогрессирования псориаза и интеграцию терапевтических опций в алгоритмы лечения, основанные на масштабных доказательствах, – приоритетная задача современного здравоохранения [8].

Основная цель модификации заболевания – достижение длительной ремиссии без терапии. В качестве первичной конечной точки можно использовать полный контроль воспаления кожи, измеряемый с помощью PASI, в качестве вторичной конечной точки – влияние терапии на развитие коморбидных заболеваний путем предотвращения их возникновения или снижения прогрессирования уже существующих [9]. Примерно у 30% больных псориазом различной активности и распространенности может развиться псориатический артрит, при котором в патологический процесс могут быть вовлечены как периферические суставы, так и аксиальные структуры и энтезы [10–12].

В последние годы было одобрено множество новых системных лекарственных препаратов для лечения псориаза и псориатического артрита. Согласно эпидемиологическим исследованиям, пик заболеваемости псориазом приходится на возраст от 20 до 29 лет [13], поэтому многие пациенты с псориазом – это женщины репродуктивного возраста, которым, в зависимости от степени тяжести заболевания, необходима системная терапия. Также молодые женщины с псориазом отмечают, что заболевание оказывает существенное влияние на планирование семьи и выбор лекарственной терапии [14].

В представленном клиническом случае молодая пациентка репродуктивного возраста с 22 лет получала системную базисную противовоспалительную терапию, с переходом на системную биологическую терапию и последующей неоднократной сменой биологических препаратов из-за ускользания ответа (ингибиторы ФНО-α, ингибиторы ИЛ-17А и 17F). В результате назначенного лечения ингибитором ИЛ-12/23 устекинумабом (Стелара) прогрессирование псориатического процесса удалось сдержать – была достигнута стойкая медикаментозная ремиссия в течение 1,5  года и значимое улучшение качества жизни. Однако терапию по объективным причинам пришлось отменить (пациентка планировала беременность). Существующая информация о влиянии беременности на течение псориаза и о влиянии псориатического процесса на беременность ограниченна, несмотря на высокую частоту заболевания в общей популяции, в том числе у женщин репродуктивного возраста [15].

Согласно клиническим рекомендациям, системная терапия, в том числе биологическая, должна быть временно прекращена перед зачатием (в зависимости от периода полувыведения и длительности биологической активности препарата), а также на весь период беременности и кормления грудью [16]. Эти принципы были соблюдены в описанном клиническом случае. С учетом анамнеза и врач, и пациентка испытывали опасения относительно отмены терапии, так как спрогнозировать дальнейшее течение псориаза в период беременности и, наоборот, влияние беременности на развитие аутоиммунного заболевания не представлялось возможным. По данным когортных исследований, течение псориаза во время беременности улучшалось примерно у 60% женщин, сохранялось стабильным у 20% и ухудшалось также у 20% пациенток [17].

По опубликованным данным [18], беременность, как правило, не оказывает негативного влияния на тяжесть и течение псориаза, что наблюдалось и в описанном нами клиническом случае, а количество пациенток с псориазом, у которых отмечалось улучшение во время беременности, втрое больше, чем пациенток с ухудшением течения псориаза. Улучшение течения псориаза или сохранение безлекарственной ремиссии во время беременности происходит благодаря высокому уровню прогестерона и эстрогенов, которые, подавляя иммунный ответ Т-клеток, снижают выработку цитокинов и хемокинов кератиноцитами, восстанавливая баланс окислительно-восстановительных процессов, и укрепляют кожный барьер [19, 20]. В то же время эстроген может ухудшать течение псориаза, стимулируя пролиферацию кератиноцитов и способствуя ангиогенезу. Неоднозначная роль эстрогена в патогенезе псориаза может прояснить сосуществование двух противоположных влияний беременности на течение псориаза [20]. Сразу после родов примерно 65% женщин сообщали о более тяжелом течении псориаза или псориатического артрита [21]. В ретроспективном исследовании G.A. Vena и соавт. продемонстрировали послеродовое обострение у 87,7% женщин, особенно в течение четырех месяцев после родов, связанное с резким падением уровня эстрогенов и прогестерона [22]. В представленном нами случае молниеносное обострение псориаза случилось через семь дней после родов. J.E. Gudjonsson и соавт. в генетическом исследовании показали, что из когорты в 1019 пациентов с псориазом у 654 (64,2%) пациентов был положительный результат на HLA-Cw6 [23], что было подтверждено и у нашей пациентки. Авторы подтвердили [23], что у пациентов с положительным результатом на HLA-Cw*0602 чаще имеют место более молодой возраст дебюта псориаза (17,5 против 24,3 года, p < 0,0001), более высокая частота феномена Кебнера (p = 0,01) и более обширное поражение кожного покрова (p = 0,03), что наблюдалось в описанном нами клиническом случае. По данным авторов, у женщин с положительным результатом на HLA-Cw*0602 чаще наблюдалась ремиссия во время беременности (p < 0,0001) [23], как и у нашей пациентки. Полученные данные показывают, что генетический фактор на хромосоме 6 влияет на фенотип заболевания, и подчеркивают, что различия в клинических признаках псориаза могут быть генетически обусловлены [23].

Относительно выбора терапии после обострения псориатического процесса стоит отметить, что ингибитор ИЛ-23p19 гуселькумаб (Тремфея) хорошо зарекомендовал себя при псориазе и псориатическом артрите: долгосрочные исследования DISCOVER-1 и DISCOVER-2 подтвердили его устойчивую эффективность и благоприятную безопасность [24, 25], что подтверждает целесообразность назначения блокатора ИЛ-23 гуселькумаба в данной клинической ситуации (особенно с учетом предыдущего опыта назначенных препаратов у нашей пациентки). Новые стратегии лечения псориаза на протяжении всего континуума заболевания – от псориаза и очень ранних (субклинических) признаков псориатического артрита до установленного или рефрактерного псориатического артрита – это обоснование быстрого терапевтического вмешательства с применением новых биологических препаратов. Понимание тонкостей иммунопатогенеза (ось ИЛ-23 – T-хелперы 17 – ФНО-α) псориаза лежит в основе применения биологической терапии. Воздействие на цитокиновые цепи на ранних стадиях позволяет подавить системное воспаление и предотвратить необратимое повреждение суставов или энтезов [26, 27], меняя таким образом траекторию всего заболевания. В исследовании GUIDE с гуселькумабом было показано, что пациенты, получавшие лечение на более ранних стадиях заболевания, быстрее достигали стабильного контроля псориаза и дольше сохраняли ремиссию по сравнению с пациентами с более длительным стажем болезни [28].

В представленном нами клиническом случае пациентка с молодых лет страдала псориазом, трудно поддающимся контролю от назначаемой терапии, без коморбидной патологии, с достаточно тяжелым течением псориатического процесса на коже, без вовлечения в процесс опорно-двигательного аппарата. В результате стремительного обострения после родов (семь дней) появились жалобы на начальные изменения ногтевых пластин кистей и стоп, что является предиктором развития псориатического артрита (рис. 1, 2), жалоб со стороны суставов пациентка не предъявляла. При обследовании и консультации ревматолога был установлен псориатический артрит (псориатический спондилит, HLA-B27-не ассоциированный, HLA-Cw6-ассоциированный, двусторонний сакроилеит I степени, с внеаксиальными проявлениями (артрит), высокой степени активности (BASDAI – 5,2), ФК 2). На фоне быстрого и своевременного назначения ингибитора ИЛ-23 гуселькумба (Тремфея) уже после первой инъекции удалось подавить мощный системный воспалительный процесс, а через восемь недель терапии была достигнута стойкая ремиссия по кожному процессу – PASI 100, DLQI 0/1, шкала зуда 0 и стабилизация по псориатическому артриту. Через год терапии ингибитором ИЛ-23 гуселькумабом сохранялась стойкая ремиссия – «чистая кожа» и отсутствие жалоб и клинических проявлений со стороны суставов (псориатический спондилит, HLA-B27-не ассоциированный, HLA-Cw6-ассоциированный, двусторонний сакроилеит I степени с внеаксиальными проявлениями (артрит), низкой степени активности (BASDAI – 1,2)) и без МРТ-признаков воспалительных изменений в области крестцово-подвздошных сочленений.

Заключение

Будущее терапии псориаза и псориатического артрита заключается не в бесконечном расширении доступных препаратов, а в их разумном и рациональном использовании – в нужное время, для конкретного пациента и для определенной цели. Ориентиром для цели терапии является концепция «окна возможностей». Центральным звеном является стратегия лечения до достижения цели. Сопутствующие заболевания, соображения безопасности и персонифицированный подход к каждому пациенту остаются критически важными в принятии терапевтических решений для получения оптимальных результатов.  

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.