Международный опыт использования иммунодепрессантов с узким терапевтическим диапазоном

Замена одного препарата на другой в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) считается приемлемой для большинства лекарств. Однако существуют лекарственные средства, замена которых в рамках МНН без контроля врача и соблюдения целого ряда правил приводит к тяжелым осложнениям. К таким препаратам относятся иммунодепрессанты с узким терапевтическим диапазоном такролимус и циклоспорин. Эти лекарства обычно принимают пожизненно. Узкий терапевтический диапазон означает, что грань между безопасной (терапевтической) и жизнеугрожающей (токсичной) концентрацией лекарства в крови очень мала. Поэтому дозы препаратов циклоспорина и такролимуса подбираются врачом отдельно для каждого больного, при этом в обязательном порядке на специальном оборудовании измеряется концентрация лекарства в крови.

Замена одного препарата на другой с тем же МНН приводит к изменению концентраций такролимуса или циклоспорина. Подобные изменения концентраций очень опасны. И врачу, если ещё не начались осложнения, срочно необходимо вновь подбирать дозу.

Понимая опасность изменений концентраций такролимуса и циклоспорина в крови, врачи всячески стремятся избегать замены этих препаратов без имеющихся на то показаний. Основная врачебная рекомендация для препаратов такролимуса и циклоспорина – постоянный прием одного и того же препарата в строго подобранной врачом дозе.

В Великобритании из-за выписки или выдачи препаратов такролимуса и циклоспорина по международному непатентованному наименованию в последние несколько лет были зарегистрированы сообщения о серьезных ошибках и осложнениях (токсичность, отторжение трансплантата). [1]

Факт значительной дестабилизации концентраций такролимуса после замены одного препарата на другой был установлен и в клинических исследованиях. Так в одном из исследований после замены оригинального препарата такролимуса на другой препарат такролимуса доза была изменена у 43 из 103 больных (у 51,2% повышена, у 48,8% снижена). [2] В другом исследовании врачи повторно подбирали дозу такролимуса примерно у 21% больных. [3]

Суточная доза такролимуса и циклоспорина индивидуальна и может меняться только врачом в процессе лечения. Например, такролимус обычно применяется 2 раза в сутки в равных дозах. Также существуют 3 различные дозировки препарата (0,5мг, 1,0мг и 5,0мг), из комбинации которых складывается суточная доза. В условиях закупки и выдачи лекарственного средства по МНН практически невозможно обеспечить наличие на руках у больного всех необходимых ему дозировок препарата такролимуса одного производителя. В подобной ситуации больной вынужден комбинировать в суточной дозе препараты такролимуса разных производителей. Так как комбинации разных препаратов такролимуса не изучались, лечение больного становится непредсказуемым. Поэтому, несмотря на установленную биоэквивалентность и возможность взаимной замены препаратов такролимуса врачом, замена одного препарата на другой аптечным работником представляет опасность для жизни и здоровья больного.

Учитывая данный факт Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) присвоило препаратам такролимуса код AB, что предполагает наличие проблем с биоэквивалентностью, несмотря на соответствие препаратов такролимуса установленным критериям биоэквивалентности.[4]

Европейское трансплантологическое общество (ESOT) в 2011 году опубликовало Рекомендации по замене иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом, включая такролимус, где также поднимается вопрос о необходимости принятия профилактических мер, предотвращающих необоснованную и неконтролируемую замену иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом в рамках одного международного непатентованного наименования. [5] В частности, говорится, что «перевод пациентов с оригинального препарата на дженерик, а также с одного дженерика на другой должен инициироваться только трансплантологом или врачом, занимающимся проведением иммуносупрессивной терапии у трансплантированных больных. При проведении процедуры перевода пациента на альтернативный препарат с тем же действующим веществом необходимо добиться, чтобы концентрация действующего вещества находилась в рамках целевого терапевтического диапазона. Следует избегать одновременного использования пациентом различных препаратов. Некоторые больные принимают разные дозировки препарата, которые подбираются исходя из концентрации действующего вещества в крови или побочных эффектов. Вследствие этого, многие пациенты вынуждены принимать различные дозировки для получения правильной дозы. Таким образом, возможно, что один пациент одновременно принимает различные аналоги одного препарата, соответствующие назначенной дозе (например, из-за различных схем выписанных рецептов и потребностей, смены аптеки и смены поставщика медицинского страховщика). Очевидно, что это может привести к путанице (на уровне пациента) и непредсказуемой фармакокинетике. Неосведомленность лечащего врача, выписавшего рецепт, о фактической схеме дозирования может в дальнейшем привести к неразумным изменениям дозировок и ошибочным предположениям. Кроме того, одновременный прием разных препаратов лекарственного средства повышает риск колебаний экспозиции препарата, что влияет на результаты лечения. Вследствие этого важно отметить, что при замене на аналоги препарата, следует менять и все дозировки. Повторные переводы пациента на другие дженерики не рекомендуются. Во избежание повторной замены одного дженерика на другой при их назначении и выписке следует употреблять торговое наименование».

Канадское трансплантологическое общество, Трансплантологическое общество Испании также разработали соответствующие рекомендации. [6, 7]

С целью снижения риска осложнений у такой уязвимой категории больных как реципиенты трансплантированных органов Медицинское агентство Дании приняло решение о невозможности взаимной замены препаратов такролимуса или циклоспорина. [8]

В связи тем, что в Великобритании были зарегистрированы ошибки и осложнения при замене препаратов такролимуса, выписанных по международному непатентованному наименованию, Министерство здравоохранения Великобритании настоятельно рекомендует врачам осуществлять выписку препаратов такролимуса и циклоспорина только по торговому наименованию. [9]

Учитывая представленные выше факты и накопленный опыт зарубежных стран, можно заключить, что неконтролируемая и необоснованная замена препаратов такролимуса или циклоспорина, связанная с выпиской, выдачей и закупкой препаратов такролимуса или циклоспорина по международному непатентованному наименованию, представляет опасность для трансплантированных пациентов. Включение препаратов такролимуса и циклоспорина в Перечень лекарственных средств, размещение заказа на поставку которых для нужд заказчиков осуществляется в соответствии с их торговыми наименованиями, позволит решить эту проблему в РФ.