Микробиом кишечника и болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. Его основные клинические проявления – замедленность движений, тремор покоя, мышечная ригидность, постуральные нарушения – связаны с гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции, которая в свою очередь вызвана накоплением агрегатов альфа-синуклеина с образованием в телах нейронов округлых эозинофильных цитоплазматических включений (тельца Леви). В последние годы подробно описаны многочисленные немоторные симптомы БП, такие как когнитивные расстройства, тревога и депрессия, сенсорная и вегетативная дисфункция, которые часто появляются за десятилетия до развития классических двигательных симптомов и могут быть связаны с иными участками нервной системы и нейромедиаторными коллизиями [1, 2].

Мозг не единственный орган, несущий бремя патологии БП. У пациентов с БП часто наблюдается сопутствующая желудочно-кишечная дисфункция. При этом примерно 80% пациентов с БП страдают запором, обусловленным накоплением альфа-синуклеина и нейродегенерацией в энтеральной нервной системе, повышенным местным воспалением, окислительным стрессом и повышенной проницаемостью кишечника [3].

Дисфункция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при БП может сопровождаться изменением микробиоты кишечника. Высокая частота и раннее начало дисфункции ставят вопрос о роли ЖКТ в патогенезе БП [4].

Микробиом кишечника и болезнь Паркинсона

С генетической точки зрения тело человека более чем на 99% состоит из микробов. Микробиота – сложное экологическое сообщество, включающее все микроорганизмы, находящиеся в кишечнике. Альтернативный термин «микробиом» был введен для обозначения совокупности генетического материала (генома) микробиоты. Такие факторы, как генетика, стресс, воздействие окружающей среды, возраст, метаболизм, физическая активность, прием антибиотиков и диета, способны влиять на стабильность микробиоты кишечника человека [5]. В период с 1900 по 2000 г. потребление растительной клетчатки сократилось на 90%, в то время как использование животного жира и рафинированного сахара увеличилось в четыре раза, что не могло не привести к кардиальным изменениям микробиоты.

Большинство исследований кишечных микроорганизмов сегодня сосредоточены на кишечных бактериях. Кишечные бактерии в основном подразделяют на семь ветвей: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia и Cyanobacteria. При этом на долю Bacteroidetes и Firmicutes приходится свыше 90% бактериальной популяции. Дисбактериоз кишечника определяется как нарушение нормального баланса между микробиотой ЖКТ и хозяином. Результаты ряда клинических исследований указывают на более частое возникновение дисбактериоза кишечника у пациентов c БП по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Кроме того, показано, что у пациентов с БП изменяется состав как фекальных, так и слизистых микроорганизмов [6].

В настоящее время взаимодействие микробиоты и мозга рассматривается в рамках оси «кишечник – мозг» через различные механизмы. Наиболее важным из них является модуляция кишечного барьера. Ось «кишечник – мозг» функционирует как двунаправленная связь между центральной и энтеральной нервной системами. В более широком смысле данная ось включает нейроэндокринную и нейроиммунную системы, в том числе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA-ось), симпатический и парасимпатический отделы вегетативной системы блуждающего нерва и микробиоту кишечника [7]. Согласно одной из гипотез, изменения кишечной микробиоты, связанные с воспалением кишечника, способствуют изменению конформации альфа-синуклеина, накопление которого запускает прогрессирующую нейродегенерацию при БП [8].

Альфа-синуклеин – природный белок, который в изобилии встречается в здоровых нервных клетках, особенно в пресинаптических окончаниях, где он участвует в регуляции функции синаптических везикул и высвобождении нейротрансмиттеров.

Хроническое воспаление кишечника сопровождается повышенным высвобождением провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 1-бета и 6, фактор некроза опухоли альфа, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) через ось «кишечник – мозг», вызывая нейровоспаление и гибель нейронов [9]. В настоящее время нейровоспаление считается одним из важнейших звеньев патофизиологии БП. Предполагают также, что дисбиоз микробиоты кишечника нарушает ГЭБ, изменяя белки плотных контактов, что способствует проникновению вредных веществ в центральную нервную систему.

Микробный состав в кишечнике изменяет количество побочных продуктов, продуцирующих бактерии. Бактериальные метаболиты, известные как SCFA (short-chain fatty acids, короткоцепочечные жирные кислоты), создаются бактериями, расщепляющими клетчатку и резистентный крахмал из рациона. Уровень SCFA при БП снижен, однако их роль остается спорной [10]. Показано, что альфа-синуклеин легче перемещается из желудка в мозг при дефиците SCFA, что может привести к повышенной проницаемости кишечника и патологическому распространению белка [11].

Перспективы микробной терапии при БП

Симптоматическое лечение пациентов с БП направлено прежде всего на улучшение клинических проявлений и повышение качества жизни. Леводопа остается основой терапии. Однако у пациентов с течением болезни клиническая картина выходит из-под дофаминергического контроля. Леводопа в первую очередь воздействует на двигательные симптомы и не останавливает прогрессирования заболевания. Кроме того, тяжелая дисфункция кишечника у пациентов с БП значительно ухудшает всасывание противопаркинсонических препаратов [7, 11].

Воздействовать на микробиоту можно с помощью диеты и лекарственных препаратов – пре-, про- и синбиотиков. Пробиотики более перспективны в отношении лечения БП [5]. Они состоят из живых бактерий, которые в адекватных количествах влияют на состав микробиоты, оказывают как долгосрочный, так и симптоматический эффект, уменьшая симптомы, связанные с дисфункцией ЖКТ [6].

Показано, что пробиотики, содержащие Lactobacillus и Bifidobacterium, усиливают продукцию гамма-аминомасляной кислоты – основного тормозного нейромедиатора головного мозга, связанного с депрессией и тревогой [12].

В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано положительное влияние пробиотиков на запор при БП. В одном из них ферментированное молоко с L. casei положительно влияло на консистенцию стула, дефекацию, вздутие и боль в животе [13]. Кроме того, замедление опорожнения желудка, у ряда больных играющее решающую роль в снижении эффективности препаратов леводопы, частично регрессирует после приема L. reuteri [14]. Пробиотики могут положительно влиять на аффективный статус, способствуя продукции провоспалительных маркеров, повышая серотонинергическую активность, способствуя продукции BDNF (brain-derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга) и снижению активности HPA-оси. Кроме того, могут применяться пребиотики, способствующие росту полезных бактерий, вещества, устраняющие вредные бактерии (антибиотики), перенос бактериальных экосистем (трансплантация фекальной микробиоты) [14].

Заключение

Анализ взаимосвязи между составом кишечной микробиоты и расстройством центральной нервной системы стал новой многообещающей областью исследований, результаты которых способны расширить понимание патогенеза заболеваний и подтолкнуть к поиску новых эффективных вариантов лечения. 

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.