Актуальные вопросы влияния микробиоты кишечника на репродуктивную функцию женщин с синдромом поликистозных яичников

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – гетерогенное эндокринное, нейроэндокринное и метаболическое расстройство, которое становится причиной осложнений течения беременности и бесплодия у 6,5–8,0% женщин репродуктивного возраста [1, 2]. СПКЯ характеризуется избытком андрогенов, овуляторной дисфункцией и поликистозом яичников [2, 3], часто сопровождается инсулинорезистентностью [4]. Механизм овуляторной дисфункции и резистентности к инсулину при СПКЯ до конца не изучен, что ограничивает разработку терапевтических средств для пациенток с данной патологией.

Изменения микробиома кишечника ассоциируются с развитием ожирения, резистентности к инсулину и слабовыраженного воспаления, нередко сопровождающих СПКЯ [5–8]. Улучшение метаболического здо­ровья связано с относительно высоким содержанием генов микробиоты и увеличением микробного разнообразия [9, 10]. Микробное разнообразие обычно оценивается с позиции альфа- и бета-разнообразия. Альфа-разнообразие считается мерой видового богатства (количества) и/или равномерности (распределения) в образце. Альфа-разнообразие измеряется как индекс Шеннона, который служит количественной мерой обилия и равномерности видов в пределах выборки. В то же время бета-разнообразие характеризует изменчивость микробного состава среди разных образцов. С помощью индексов альфа- и бета-разнообразия можно выявить широкие различия в составе микробиома. Изменения в соотношении этой бактериальной флоры и их нагрузки, особенно связанные с потерей полезных микробов, способны привести к «дисбактериозу кишечной микробиоты», а следовательно, к развитию различных патогенных заболеваний [11–14]. Микробиота кишечника человека в основном включает пять типов бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia [15]. Из популяции микробиоты кишечника на долю Firmicutes и Bacteroidetes приходится почти 90%, на Actinobacteria и Proteobacteria – 10% [16].

Материал и методы

Поиск соответствующих статей осуществлялся в научных базах PubMed, Cochrane Library, Scopus по ключевым словам: gut microbiota (микробиота кишечника), polycystic ovary syndrome (синдром поликистозных яичников), fertility (плодовитость). В итоге идентифицировано 493 статьи.

Патогенетические механизмы

По данным L. Wang и соавт., кишечные микробы влияют на прогрессирование СПКЯ, усиливая или подавляя секрецию гормонов, медиаторов кишечника и мозга, цитокинов и выработку метаболитов [17].

У пациенток с СПКЯ выявлены более высокие уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и соотношения ЛГ/фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Уровни этих гормонов резко снижаются на фоне применения пробиотиков. Пробиотики регулируют или реконструируют кишечный микробиом с помощью механизмов конкурентного исключения. Они способствуют росту бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), – Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium и Akkermansia. КЖК связываются со своими рецепторами на мембранах энтероэндокринных клеток и непосредственно стимулируют высвобождение медиаторов кишечника и головного мозга, таких как грелин и пептид YY (PYY). Увеличение уровней PYY и грелина влияет на секрецию половых гормонов. Повышенная продукция КЖК также способствует улучшению барьерной функции кишечника и уменьшает транслокацию эндотоксинов через стенку кишечника, что приводит к уменьшению воспаления и резистентности к инсулину [18].

В другом исследовании также установлена связь между микробиотой кишечника и медиаторами кишечника и мозга. Показано, что у пациенток с СПКЯ повышено содержание Bacteroides, Escherichia/Shigella и Streptococcus и снижен уровень Akkermansia. Bacteroides, Escherichia/Shigella и Blautia отрицательно коррелируют с грелином, Akkermansia – положительно. Таким образом, исследователи предположили, что кишечные микробы регулируют медиаторы оси «мозг – кишечник», что отражается на патогенезе СПКЯ. Кроме того, исследователи предложили еще один возможный механизм патогенеза: количество бактерий, продуцирующих липополисахариды (ЛПС), увеличивается, а количество защитных бактерий, таких как Akkermansia, снижается. По сравнению с контрольной группой у пациенток с СПКЯ наблюдается значительное снижение уровней серотонина, грелина и PYY. Это указывает на то, что медиаторы оси «мозг – кишечник» связаны с СПКЯ [19].

Согласно данным X. Qi и соавт., трансплантация фекальной микробиоты от женщин с СПКЯ или мышей-реципиентов, колонизированных Bacteroides vulgatus, приводит к нарушению функции яичников, резистентности к инсулину, изменению метаболизма желчных кислот, снижению секреции интерлейкина (ИЛ) 22 и бесплодию. Гликодезоксихолевая кислота индуцирует секрецию ИЛ-22 врожденных лимфоидных клеток кишечной группы через GATA-связывающий белок. Это согласуется со снижением уровня ИЛ-22 у женщин с СПКЯ.

Кроме того, введение ИЛ-22 эффективно в аспекте коррекции фенотипов СПКЯ, что может быть обусловлено двумя факторами: во-первых, ИЛ-22 повышает экспрессию генов, связанных с бурым жиром, таких как Ucp1, Pgc1a, Cited1 и Cox8b, во-вторых, ИЛ-22 способен воздействовать на гранулезные клетки яичников, уменьшая воспаление [20]. В связи с этим точная модуляция кишечных микробов, например с помощью пробиотических добавок, демонстрирует большой потенциал для клинического применения в целях снижения выраженности симптомов СПКЯ.

Гиперандрогенемия

У женщин с СПКЯ повышенный уровень ЛГ приводит к выработке избыточного количества андрогенов тека-клетками яичников, а низкий уровень ФСГ способствует нарушению фолликулогенеза и ановуляции, что является наиболее частой причиной бесплодия, вторичного по отношению к овуляторной дисфункции [2, 21]. Гипер­андрогенемия сопряжена с серьезными последствиями для здоровья. В частности, не исключены повышенный риск резистентности к инсулину, развитие сахарного диабета 2-го типа, гипертонии, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Тестостерон может влиять на состав микробиома кишечника у женщин. Регрессионный анализ показал, что снижение час­тоты родов коррелирует с более высоким уровнем циркулирующего тестостерона и нарушением метаболизма глюкозы у мышей с СПКЯ [22]. Удаление микробиоты увеличивает концентрацию циркулирующего тестостерона у самок мышей, но снижает концентрацию циркулирующего тестостерона у самцов, что свидетельствует о двунаправленном взаимодействии между количеством мужского полового гормона и микробиотой [23].

Разнообразная кишечная микробиота может экспрессировать ферменты, участвующие в метаболизме андрогенов, и способствовать их синтезу и трансформации. Деградация тестостерона посредством микробных процессов наблюдается в нескольких матрицах окружающей среды. Например, Actinobacteria и Proteobacteria способны разлагать андроген [24], а Clostridium scindens, геном которой кодирует 20-альфа-гидроксистероиддегидрогеназу, представляет собой кишечный микроб человека с высоким потенциалом превращения глюкокортикоидов в андрогены [25].

Большинство исследований, описывающих взаимосвязь между стероидными гормонами и микробиотой кишечника, сосредоточено на тестостероне. Показано, что концентрация тестостерона отрицательно коррелирует с альфа-разнообразием [26, 27]. Bacteroidaceae, Raoultella и Prevotella положительно коррелируют с общим тесто­стероном у женщин с СПКЯ [22, 28, 29]. Напротив, Prevotellaceae и семь других видов отрицательно коррелируют с общим тестостероном [28, 29].

Недавнее исследование продемонстрировало, что по сравнению с подростками с нормальным индексом массы тела у подростков с ожирением и СПКЯ кишечный микробиом изменен, причем изменения включают снижение альфа-разнообразия, которое тесно связано с более высокими концентрациями тестостерона [26].

Таким образом, избыток андрогенов может привести к дисбактериозу микробиоты кишечника, а изменения микробиома кишечника способны повлиять на развитие патологии эндокринной системы женщин, в том числе с СПКЯ.

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность и компенсаторная гипер­инсулинемия индуцируют избыток андрогенов и вызывают репродуктивные заболевания, такие как СПКЯ. Инсулин может индуцировать секрецию андрогенов надпочечниками и модулировать пульсацию ЛГ [30, 31]. И наоборот, гиперандрогенизм вызывает воспаление абдоминального и висцерального жира, резистентность к инсулину и метаболическую дисфункцию, тем самым формируя отрицательную обратную связь при СПКЯ [32]. Уровень Bacteroides повышен у пациенток с СПКЯ и отрицательно коррелирует с уровнем инсулина натощак [32]. Кроме того, у женщин с СПКЯ, особенно на фоне ожирения, снижается содержание Akkermansia и Ruminococcaceae, а также значительно увеличивается количество грамотрицательных бактерий, принадлежащих к родам Bacteroides и Escherichia/Shigella. Показано, что в этих условиях ЛПС, продуцируемые грамотрицательными бактериями, вызывают хроническое воспаление, ожирение и резистентность к инсулину у мышей.

Ожирение

Дисбиоз кишечной микробиоты при ожирении ассоци­ирован с репродуктивно-эндокринными заболеваниями. Недавнее исследование показало, что дигидротестостерон и диета с высоким содержанием жира меняют общий микробный состав кишечника. У крыс с СПКЯ регистрируются более низкие индексы Шеннона и Симпсона [32].

Установлено, что ожирение может нарушать процессы, связанные с женской фертильностью, включая секрецию половых гормонов, дифференцировку и созревание ооцитов и другие репродуктивные функции [33, 34].

Дисбаланс в микробиоме кишечника на фоне ожирения приводит к повышению уровней ЛПС, эндотоксемии, ИЛ-6 и ИЛ-1-бета, которые характеризуются провоспалительным эффектом [35]. Воспаление снижает качество ооцитов, нарушает мейотическое и цитоплазматичес­кое созревание и участвует в развитии репродуктивных заболеваний. Кроме того, микробиота кишечника при ожирении матери во время беременности влияет на колонизацию микробиоты и метаболизм у потомства [36].

В когорте, основанной на шведском общенациональном регистре, а также в чилийском клиническом исследовании обнаружено, что у потомков женского пола, чьи матери страдали ожирением и имели повышенный уровень андрогенов, с большей вероятностью диагностируется СПКЯ. Правда, роль кишечного микробиома остается неясной [37].

Состав кишечного микробиома и его метаболитов у лиц с ожирением отличается от такового у здоровых людей. Специфическая микробиота или метаболиты, полученные из микробиоты, могут влиять на патогенез ожирения и в дальнейшем вызывать нарушения репродуктивной эндокринной системы.

Трансплантация фекальной флоры и применение пробиотиков

Конкретная перспектива связана с управлением бактериальными популяциями, населяющими органы, с помощью терапевтических процедур, таких как трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), что уже продемонстрировано в разрешении инфекции Clostridium difficile [38]. Y. Guo и соавт. впервые сообщили, что эстральные циклы и морфология яичников крыс с СПКЯ улучшаются при лечении Lactobacillus и ТФМ от здоровых крыс [39].

В ряде исследований описано влияние пробиотиков на развитие фолликулов у женщин со здоровыми яичниками. Считается, что добавки с пробиотиками задерживают угасание яичников и выработку эстрадиола в менопаузе, помогая предотвратить сопутствующие симптомы, включая дислипидемию и ожирение [40, 41].

Использование пробиотиков рекомендовано для изменения состава микробиоты кишечника при СПКЯ [42]. Пищевые добавки с пробиотиками могут способствовать росту бактерий, продуцирующих КЖК, и одновременно уменьшать количество бактерий, продуцирующих ЛПС, тем самым снижая воспаление [18, 42].

Кроме того, пробиотические добавки могут улучшать резистентность к инсулину и липидный обмен у женщин с СПКЯ, снижая уровни глюкозы и инсулина в плазме натощак, а также холестерина и липопротеинов очень низкой плотности [42]. Имеются данные о потенциальной пользе пробиотиков в комплексе с витамином D и селеном при СПКЯ [44, 45].

Выводы

Стероиды и метаболические гормоны играют жизненно важную роль в гомеостазе кишечника, а дисбиотическая микробиота может вызывать дисфункцию кишечного барьера и влиять на другие органы, приводя к хроничес­кому слабовыраженному воспалению, метаболическим нарушениям и иммунной дисфункции [46–49].

Несмотря на то что роль кишечной микробиоты в женс­кой репродуктивной эндокринной системе установлена, необходимы дальнейшие исследования в данном направлении. Не исключено, что в ближайшей перспективе микробиоту кишечника начнут использовать в качестве биомаркера определенных заболеваний.

Пробиотическое вмешательство может быть переносимым, относительно доступным и эффективным способом улучшения репродуктивного здоровья, но однозначные выводы о целесообразности применения пробиотиков делать преждевременно. Подтвердить потенциальную роль пробиотиков в улучшении репродуктивного здоровья позволят результаты рандомизированных испытаний. 

Авторы заявляют об отсутствии финансирования и конфликта интересов.