Неврологические симптомы болезни Фабри у детей и подростков

Болезнь Фабри – редкое заболевание, которое встречается с частотой 1 случай на 40 000–120 000 живорожденных [1]. Интерес детских неврологов к болезни Фабри объясняется развивающимся при ней поражением нервной системы. Кроме того, в последние годы в нейропедиатрии уделяется особое внимание редким (орфанным) заболеваниям [2, 3].

Определение и терминология

Болезнь Фабри (англ. Fabry’s disease, или Fabry disease) – редкое наследственное лизосомное заболевание, сопровождающееся поражением многих органов и систем (нервной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и др.).

Это тяжелое, прогрессирующее заболевание из числа «врожденных ошибок метаболизма», в возникновении которого важную роль играют клеточная дисфункция и микрососудистые нарушения, вызываемые отложением и накоплением в организме лизосомных гликосфинголипидов.

В литературе встречаются и другие названия болезни Фабри:

• болезнь Андерсона – Фабри (англ. Anderson–Fabry disease);
• диффузная ангиокератома туловища (angiokeratoma corporis diffusum);
• недостаточность альфа-галактозидазы А (англ. alpha-galactosidase A deficiency);
• болезнь Свили – Клионски (англ. Sweeley–Klionsky disease);
• керамид-тригексозидоз (ceramide trihexosidosis);
• синдром Руитера – Помпена – Вайерса (англ. Ruiter–Pompen–Wyers syndrome).

Кроме того, один из открывателей болезни J. Fabry (1898) [4] изначально называл ее кожные проявления «папулезной геморрагической пурпурой Hebrae» (purpura papulosa hemorrhagica Hebrae).

Патогенез болезни Фабри

Недостаточность лизосомального фермента альфа-галактозидазы А (альфа-GAL A), кодируемого геном GLA, вызывает аккумуляцию нейтральных сфинголипидов с терминальными остатками альфа-галактозила в лизосомах различных тканей человеческого организма и физиологических жидкостях. Основным аккумулируемым сфинголипидом является глоботриаозилкерамид (Gb3, или GL-3); другое его название – тригексозид керамида. Глоботриаозилкерамид накапливается в кровеносных сосудах (эндотелиальных, периваскулярных и гладкомышечных клетках), ганглиоцитах вегетативной нервной системы, эпителиальных клетках почечных клубочков и канальцев, кардиомиоцитах, а также в других локусах (роговица, гистиоцитарные и ретикулярные клетки соединительной ткани), что приводит к нарушениям функций соответствующих органов и систем [1, 3].

M. Chévrier и соавт. [5] подчеркивают, что при болезни Фабри отмечается нарушение созревания аутофагосом (обнаружена избыточная экспрессия мРНК LC3 в культуре фибробластов), что может иметь патогенетическое значение.

В дополнение к этому D.F. Moore и соавт. [6], а также P.N. De Francesco и соавт. [7] выявили в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с болезнью Фабри повышенный апоптоз, обусловленный влиянием глоботриаoзилкерамида.

Генетические аспекты болезни Фабри

В базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man – Интерактивный каталог генетических маркеров у человека) болезни Фабри соответствует номер 301500 [8]. Тип наследования мутаций ДНК – Х-сцепленный, в связи с чем заболевание встречается в основном у геми- и гомозиготных представителей мужского пола, однако нередко диагностируется и у гетерозиготных женщин. У последних, в отличие от носителей хромосом XY, выраженная симптоматика, как правило, отсутствует, хотя в ряде случаев она не уступает таковой у мужчин. В этой связи D.P. Germain [1] подчеркивает некорректность использования термина «Х-сцепленный рецессивный тип наследования» применительно к болезни Фабри.

Ген альфа-галактозидазы А (альфа-GLA) локализован в длинном плече хромосомы Х (участок Xq22). Ген GLA состоит из 7 экзонов, которые распределены более чем по 12 парам нуклеотидов. В настоящее время известен ряд мутаций альфа-GLA, включая делеции, инсерции, нонсенс-мутации, сплайсинг-мутации, трансцизии и т.д.

Дефекты GLA чрезвычайно гетерогенны, описано около 600 мутаций. В подавляющем большинстве случаев указанные мутации превращают альфа-галактозидазу А в функционально неполноценную. К числу недавно описанных мутаций, ассоциированных с болезнью Фабри, D.P. Germain [1] причисляет следующие: p.Met42Arg (c.125T > G), p.Gly43Ser (c.127G > A), p.Gly132Glu (c.395G > A), p.Lys168Asn (c.504A > C), p.Gln212Stop (c.634C > T), p.Phe295Cys (c.884T > G), p.Leu300Pro (c.899T > C), а также p.Gly328Glu (c.983G > A).

E.I. Brokalaki и соавт. [9] сообщили об обнаружении точечной мутации de novo в положении 691 экзона 5, ассоциированной с болезнью Фабри, а K. Suzuki и соавт. [10] описали новую мутацию гена альфа-GLA – Leu311Arg (L311R).

A. Tuttolomondo и соавт. [11] обнаружили у женщины с рецидивирующими криптогенными инсультами новую мутацию гена альфа-галактозидазы А, ассоциированную с болезнью Фабри (секвенирующий анализ позволил выявить гетерозиготную точечную мутацию в нуклеотиде c.550T > A в экзоне 4 – p.Tyr184Asn).

Клинические проявления болезни Фабри

Первые проявления болезни Фабри обычно отмечаются в детском возрасте, хотя иногда они дебютируют и после 20 лет. Изначально болезнь Фабри у пациентов мужского пола рассматривалась в качестве классического варианта мультисистемного заболевания, но впоследствии были выделены такие атипичные варианты, как кардиологический, ренальный (почечный) и промежуточный (в зависимости от преимущественного поражения той или иной системы) [1]. Вполне естественно, что для детских неврологов основной интерес при болезни Фабри представляют симптомы поражения нервной системы [12]. Кроме того, в детском возрасте болезнь характеризуется рядом особенностей, что позволяет поставить именно неврологические ее проявления на первое место [13]. О значимости поражения центральной нервной системы при болезни Фабри у пациентов любого возраста сообщают L. Jardim и соавт. [14].

Обычно неврологические проявления болезни у мальчиков отмечаются в более раннем возрасте. Преимущественно поражаются мелкие нервные волокна периферической соматической и вегетативной нервной системы. Боль отмечается у 60–80% детей с классической формой болезни Фабри и является одним из ее первых симптомов [1, 2]. Описываются два основных вида боли: эпизодические кризы (жгучая боль, исходящая от конечностей к другим частям тела) и хроническая (жгучие, мучительные парестезии). Болевые кризы Фабри могут возникать вследствие гипертермии (лихорадки), физической нагрузки, усталости, стресса, а также быстрых изменений температуры воздуха [1].

Болевой синдром при болезни Фабри бывает как генерализованным, так и локальным, включая боли в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или акропарестезию в конечностях. Последняя, предположительно, является следствием поражения волокон периферических нервов. Акропарестезия считается наиболее постоянным (до 90% случаев) и ранним (развивается в первые 10 лет) признаком болезни Фабри у мальчиков. Боли в отделах ЖКТ ассоциированы с отложением липидов в мелких сосудах и их обструкцией [1–3].

Довольно частым симптомом болезни являются ангидроз и гипогидроз (низкое потоотделение, вплоть до полного его отсутствия); реже встречается гипергидроз (избыточное потоотделение). Гипогидроз обусловливается повреждениями периферических нервов и нарушениями их функций вследствие ишемии, отложением липидов в мелких кровеносных сосудах, окружающих железы внешней секреции, а также в самих экзокринных железах. Ангидроз и гипогидроз типичны для детей и подростков; у них обнаруживается выраженная дегенерация секреторных и миоэпителиальных клеток потовых желез (по данным электронной микроскопии). У части пациентов имеют место симптомы, напоминающие синдром Рейно, сочетающиеся с нейропатией [1–3, 13].

Нарушения слуха – частый феномен при болезни Фабри. Обычно отмечаются шум (звон) в ушах (одно- или двусторонний) и нейросенсорная потеря слуха. Высокочастотная нейросенсорная тугоухость встречается примерно у 50% пациентов. Предполагается, что выраженность тугоухости тесно связана с нарушениями функции почек [1–3, 13].

Неврологическими проявлениями болезни Фабри, помимо нейропатий со жжением в конечностях, служат усталость, головокружение, а также цереброваскулярные нарушения, сопровождающиеся повышенным риском инсульта.

В этой связи заслуживает внимания публикация A. Rolfs и соавт. [15], представивших данные исследования SIFAP (Stroke in Young Fabry Patients – Инсульт у молодых пациентов с болезнью Фабри). В ходе обследования 5023 пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом, а также транзиторными ишемическими атаками, проводившегося в 15 европейских странах по стандартному протоколу, диагноз «болезнь Фабри» был достоверно установлен у 27 (0,5%) больных, заподозрен еще в 18 (0,4%) случаях.

У пациентов с болезнью Фабри часто отмечаются депрессия (до 46% случаев), а также тревожность, что серьезно снижает качество жизни [1]. С возрастом у больных нередко появляются деменция, склонность к самоубийству и суицидальное поведение.

S. Pitz и соавт. [16] описали случаи оптического неврита (нейропатии) при болезни Фабри. Субклинический оптический неврит (нарушения в полях зрения с центральными скотомами) был обнаружен у 10 из 31 больного с подтвержденным диагнозом.

Наиболее типичными дерматологическими проявлениями болезни Фабри служат ангиокератомы, которые могут обнаруживаться у пациентов уже в раннем детском возрасте. Ангиокератомы представляют собой мелкие, безболезненные папулы, локализованные на любом участке тела, но преобладающие в области бедер, пупка, ягодиц, нижней части живота и промежности. Нередко встречаются лимфедема нижних конечностей, изменения плотности волос на теле, а также грубые и дисморфические черты лица (периорбитальная припухлость, кустистые брови, крупный нос, низкий лоб, выдающиеся мочки ушей, выступающие надбровные дуги, четкий угол носа, широкое крыловидное основание); последние у пациентов с болезнью Фабри появляются по мере течения болезни, а их выраженность уступает таковой при других лизосомных болезнях [1–3].

Помутнение роговицы (так называемая вортексная кератопатия, или cornea verticillata) встречается у асимптоматичных пациентов с болезнью Фабри и обычно не приводит к нарушениям зрения. К другим нарушениям со стороны органа зрения относятся конъюнктивальные аневризмы, катаракта, отек зрительной сетчатки и/или диска зрительного нерва, атрофия зрительного нерва, а также расширение ретинальных сосудов. У больных может усиливаться извитость сосудов конъюнктивы (особенно по заднему полюсу) [1–3, 13].

Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы при болезни Фабри довольно многообразны и вариабельны: аритмии, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, формирование гипертрофической кардиомиопатии, сердечной недостаточности. Кардиологические проявления болезни служат прямым отражением аккумуляции гликолипидов в различных клеточных структурах сердца [17–20]. Особенностью болезни Фабри является необычный фенотип холестерина с повышением фракции липопротеинов высокой плотности, нормальными уровнями триглицеридов и липопротеинов низкой плотности; при этом отмечается повышение общего уровня холестерина в крови до верхней границы возрастной нормы [1].

Поражение почек – наиболее серьезный симптом болезни Фабри. Одним из первых признаков дисфункции почек является протеинурия, далее следуют гематурия и цилиндрурия. Впоследствии у больных может формироваться хроническая почечная недостаточность, которая служит наиболее частой причиной летального исхода при этой разновидности лизосомных болезней [21, 22]. В этой связи B. Oqvist и соавт. [23] подчеркивают необходимость своевременного выявления нефропатий у пациентов с болезнью Фабри.

Гастроэнтерологические симптомы болезни (помимо боли в отделах ЖКТ) малоспецифичны; к ним относятся тошнота, рвота и отсутствие прибавки в массе тела [24]. У детей отмечаются также боли в боку после приема пищи [3].

J. Kleinert и соавт. [25] указывают, что одним из проявлений (осложнений) болезни Фабри служит анемия. Предполагается, что она сопряжена преимущественно с нарушением почечных функций, сердечно-сосудистой недостаточностью и хроническим воспалением [1–3].

Скелетные нарушения встречаются реже, хотя остеопения и остеопороз относятся к осложнениям болезни Фабри, ассоциированным с нарушением абсорбции и утилизации витамина D и кальция, а также с рядом других факторов (снижение физической активности вследствие наличествующего болевого синдрома, хроническая почечная недостаточность, эндотелиальная аккумуляция гликосфинголипидов и др.) [1].

Другими симптомами болезни Фабри служат различные признаки поражения слизистой оболочки полости рта: ангиокератомы (передней части слизистой оболочки щек, реже других участков – мягкого нёба, нёбных миндалин, десен и ретромолярного нижнечелюстного пространства), напоминающие телеангиэктазии; трещины и эритематозные изменения грибовидных сосочков на дорсальной поверхности языка; глоссит, гранулематозный хейлит и др. При болезни Фабри примерно в два раза чаще обычного встречаются кисты и псевдокисты максиллярных синусов [1–3, 13].

Признаки поражения респираторного тракта при болезни Фабри встречаются не слишком часто. Они преимущественно выражаются в развитии обструкции дыхательных путей (спирометрически выявляются снижение объема форсированного выдоха, а также повышение среднего значения остаточной емкости) [1].

Диагностика

Диагноз «болезнь Фабри» обычно устанавливается на основании наличия типичной симптоматики и исследования активности альфа-галактозидазы А в крови (лейкоциты), материале биопсии почек, культуре кожных фибробластов [26]. В биоптатах почек и коже обнаруживаются отложения липидов, а также многослойных миелиновых телец.

Cледует помнить, что для представителей мужского пола низкие уровни альфа-галактозидазы А в крови естественны, а у женщин они могут быть в норме даже при наличии клинических проявлений болезни Фабри вследствие процессов Х-инактивации [27]. В связи с этим наиболее точным диагностическим методом служит обнаружение специфических (патогенетических) мутаций в гене GLA, то есть хромосомный анализ.

Дополнительными методами диагностики при болезни Фабри являются конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (для дифференциации кератопатии от амиодарон-индуцированной); исследование вестибулоокулярного рефлекса в процессе ротации головы – так называемый импульс головы (англ. head-impulse для анализа вестибулярных функций); исследование содержания цистатина С (в качестве маркера ранних изменений почечных функций); метод метрономного дыхания (для анализа парасимпатических барорефлекторных функций); тканевое допплерографическое исследование (для выявления поражения сердца) и др. [28–32].

Поскольку отложение глоботриаозилкерамида начинается во внутриутробном периоде, существуют методы пренатальной диагностики болезни Фабри (путем исследования ворсинок хориона и/или культуры амниотических клеток – с выявлением низкой активности альфа-галактозидазы А).

Болевой синдром при болезни Фабри следует дифференцировать от такового при ревматоидном артрите, ревматизме, системной красной волчанке, болезни Рейно, а также от так называемых болей роста [1].

Диффузную ангиокератому туловища при болезни Фабри предлагается дифференцировать от таковой при GM1-ганглиозидозе, гликопротеинозах (аспартилгликозаминурия, фукозидоз, бета-маннозидоз, сиалидоз тип II), а также при множественных дефицитах ферментов (галактосиалидоз, болезнь Канзаки) [1–3].

По достижении подросткового возраста или совершеннолетия болезнь Фабри необходимо дифференцировать от таких аутоиммунных болезней, как целиакия и рассеянный склероз.

Вортексную кератопатию при болезни Фабри обязательно дифференцируют от сходного поражения роговицы вследствие отложения в ней некоторых лекарственных препаратов (амиодарон и др.).

Ангиокератома может наблюдаться не только при болезни Фабри, но и при некоторых других лизосомных болезнях (дефицит альфа-L-фукозидазы, недостаточность бета-галактозидазы) [3].

Прогноз

При болезни Фабри ближайший и отдаленный прогноз зависят от времени установления диагноза и назначения соответствующего лечения [33].

Если больному не проводились трансплантация почек или гемодиализ, летальный исход чаще всего наступает вследствие уремии [1].

По данным S. Waldek и соавт. [34], предполагаемая продолжительность жизни при болезни Фабри у мужчин составляет 40–60 лет, а у женщин – 40–70 лет. Соответственно, предполагаемое сокращение жизни при болезни Фабри составляет для мужчин около 20 лет, для женщин – около 15 лет.

Ферментозаместительная терапия при болезни Фабри

Для лечения болезни Фабри разработаны препараты Реплагал (агалсидаза альфа) и Фабразим (агалсидаза бета) [35–46].

Ферментозаместительная терапия позволяет нормализовать метаболические нарушения и частично замедлить прогрессирование болезни. Реплагал также способствует уменьшению выраженности симптомов со стороны разных органов и систем [47–63]. В частности, D. Hajioff и соавт. [64–66] и A. Palla и соавт. [67] сообщают об улучшении слуха на фоне применения препарата агалсидазы альфа у пациентов с нейросенсорной тугоухостью, вызванной болезнью Фабри.

Трансформация болевого синдрома в ходе ферментозаместительной терапии болезни Фабри отражена в работах B. Hoffmann и соавт. [68] и U. Ramaswami и соавт. [69]. Так, средние значения оценки выраженности боли до начала терапии составляли 5,1 балла, по прошествии 1 года лечения препаратом агалсидазы альфа болевой индекс уменьшился на 0,5 балла, а после 2 лет терапии – еще на 0,6 балла, различия достигли уровня статистической значимости (p < 0,05) [68]. Английские исследователи разработали и апробировали Фабри-специфичный опросник по состоянию здоровья и выраженности боли у детей (FPHPQ, Fabry-specific Paediatric Health and Pain Questionnaire) при обследовании 87 детей (возраст от 4 до 18 лет) на фоне терапии препаратом агалсидазы альфа и без таковой. У детей, получавших ферментозаместительную терапию, отмечено существенное улучшение в отношении болевого синдрома различных видов [69].

На протяжении последнего десятилетия наибольшее число публикаций по проблеме болезни Фабри посвящено влиянию ферментозаместительной терапии на функцию почек. В работах F. Dehout и соавт. [70], R. Schiffmann и соавт. [71, 72], A. Scwarting и соавт. [73], G.M. Pastores и соавт. [74], R. Mignani и соавт. [75], R. Torra и соавт. [76], F.C. Fervenza и соавт. [77], S. Feriozzi и соавт. [78, 79], M. West и соавт. [80], S. Thofehrn и соавт. [81], C. Tondel и соавт. [82] рассматривается влияние препаратов агалсидазы альфа на почечную функцию, скорость клубочковой фильтрации, гистологические характеристики почечных биоптатов, а также иные нефрологические аспекты болезни [70–82]. При этом разными исследователями подчеркивается, что применение альфа-галактозидазы А способствует замедлению снижения ренальных функций [72, 73, 75–78, 80].

Положительный эффект лечения агалсидазой альфа в отношении кардиологических проявлений болезни Фабри (клинические и экспериментальные данные о влиянии ферментозаместительной терапии на кардиомиопатию и другие проявления болезни со стороны сердечно-сосудистой системы) в полной мере отражен в публикациях D.A. Hughes и соавт. [83], C. Kampmann и соавт. [84], L. Caballero и соавт. [85], а также P.A. Rozenfeld и соавт. [86].

Об уменьшении гастроинтестинальных проявлений болезни Фабри на фоне ферментозаместительного лечения свидетельствуют данные, представленные в работах F. Dehout и соавт. [87], B. Hoffmann и соавт. [88].

В ситуациях, сопряженных с почечной недостаточностью, пациентам с болезнью Фабри необходима трансплантация почек [89].

В систематическом обзоре и метаанализе, выполненных T. Alegra и соавт. [90], указывается на эффективность препаратов агалсидазы альфа и бета в лечении болезни Фабри с позиций доказательной медицины.

Новейший систематический обзор по ферментозаместительной терапии болезни Фабри представили R.P. El Dib и соавт. [91], а ранее систематический обзор по аналогичной проблеме был опубликован R.P. El Dib и G.M. Pastores [92].

A. Mehta и соавт. [93], сопоставив данные о клинической эффективности препаратов агалсидазы альфа и бета, не обнаружили существенных различий между ними. Японские исследователи K. Tsuboi и H. Yamamoto [94] продемонстрировали отсутствие различий в состоянии пациентов с болезнью Фабри при переходе с терапии препаратом агалсидазы бета на агалсидазу альфа (Реплагал) по ряду базисных показателей (шкала боли, уровень клубочковой фильтрации, индекс массы миокарда левого желудочка, показатели качества жизни). Практически аналогичные данные приводят A. Pisani и соавт. [95], а также A.C. Vedder и соавт. [96].

Предполагается, что при проведении ферментозаместительной терапии болезни Фабри возможна выработка IgE-антител к препарату агалсидазы бета, но не агалсидазы альфа, что указывает на предпочтительность последнего. Это положение, высказанное A. Tanaka и соавт. [97], дискутируется в медицинской литературе (например, в работе G.E. Linthorst и J.M. Aerts [98]). В свою очередь, C. Tesmoingt и соавт. [99] сообщают о серьезном нежелательном явлении (анафилактоидная реакция), сопряженном с перекрестно-реактивными IgG-антителами к галактозидазе, при проведении ферментозаместительной терапии этой лизосомной болезни.

Неврологам, занимающимся лечением больных с рассеянным склерозом, знакома проблема нейтрализующих антител к препаратам интерферона-бета, которые препятствуют адекватной терапии этого тяжелого демиелинизирующего заболевания [100]. Оказалось, что формирование нейтрализующих антител отмечается и при применении препаратов для заместительной ферментотерапии при болезни Фабри.

Проблему образования нейтрализующих антител к агалсидазе альфа и бета обозначили G.E. Linthorst и соавт. [101]. Впоследствии внимание ей уделялось в публикациях S.M. Richards [102], A.C. Vedder и соавт. [103], C.E. Hollak и соавт. [104], а также P.B. Deegan [105]. В частности, P.B. Deegan [105] подчеркивает, что IgG-антитела чаще встречаются у пациентов с болезнью Фабри, получающих ферментозаместительную терапию препаратами агалсидазы бета, а IgE-антитела вообще не регистрируются при использовании препарата агалсидазы альфа (Реплагал).

Симптоматическая и паллиативная терапия при болезни Фабри

Симптоматическое лечение болевого синдрома при болезни Фабри предусматривает применение анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и антиконвульсантов (в дополнение к вышеупомянутой ферментозаместительной терапии, способствующей уменьшению выраженности боли у пациентов) [1–3, 69]. С этой целью используются препараты фенитоин, карбамазепин, габапентин и др. Наркотических анальгетиков рекомендуется избегать.

Антитромбоцитарная терапия и применение антикоагулянтов, нацеленные на профилактику (первичную и вторичную) инсультов и других сосудистых поражений (окклюзия артерий сетчатки и т.д.), возможны в комплексном лечении болезни Фабри (по соответствующим показаниям).

Для коррекции ассоциированных с болезнью Фабри нарушений слуха у детей и подростков применяют слуховые аппараты и проводят мероприятия по ограничению так называемой шумовой травмы.

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы используют дифференцированные терапевтические стратегии, включая антиаритмические и гипотензивные препараты, имплантацию искусственных водителей ритма, коронарное шунтирование и даже пересадку сердца.

Из фармакологических препаратов в коррекции гастроинтестинальных симптомов при болезни Фабри наиболее часто используют метоклопрамид и Панкрелипазу (панкреатин).

В паллиативном лечении ангиокератом применяют жидкий азот, электрокоагуляцию, хирургическое удаление, а также различные варианты лазеротерапии (лазеры неодимовый YAG, пульсовой на красителях, на парах меди, аргоновый, пучковый и др.).

При развитии у пациентов с болезнью Фабри почечной недостаточности возникает необходимость в проведении гемодиализа и/или трансплантации почек [89].

Реплагал – агалсидаза альфа

Реплагал (агалсидаза альфа) зарегистрирован на территории Российской Федерации в качестве лекарственного средства 29 января 2009 г. (ЛСР-000551/09). Реплагал относится к фармакологической группе «Ферменты и антиферменты»; АТХ A16AB03 «Агалсидаза альфа». Препарат выпускается в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора (1 мг/мл) во флаконах по 3,5 мл [106].

Реплагал вводится внутривенно медленно (в течение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг, 1 раз в 2 недели) под обязательным наблюдением обученного врача. Необходимый пациенту объем препарата перед введением разводят в 100 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида (в стерильных условиях), затем осторожно перемешивают (не встряхивая). Введение инфузионного раствора следует начинать не позднее 3 часов после разведения (препарат не содержит консервантов), используя инфузионную помпу со встроенным фильтром [106].

Реплагал предназначен для лечения пациентов с болезнью Фабри с 7-летнего возраста. Его применению у детей посвящены публикации S. Illsinger и соавт. [107], M. Ries и соавт. [108, 109], U. Ramaswami и соавт. [110–112], M.P. Gelderman и соавт. [113], G. Pintos-Morell и M. Beck [114], R. Schiffmann и соавт. [115], I. Martin-Suárez и C. Suárez-Marrero [116].

О том, что применение препарата Реплагал возможно и безопасно при лечении детей в возрасте младше 7 лет, сообщается в работе U. Ramaswami и соавт. [117], наблюдавших 8 пациентов (средний возраст составил 5,0 ± 1,6 года) с болезнью Фабри в течение 1,2–6,7 года (в среднем 4,2 года).

Клинический пример

В качестве клинического примера мы приводим краткое описание истории болезни пациента Л.М. (возраст 14 лет) с болезнью Фабри; диагноз подтвержден на основании снижения уровня альфа-D-галактозидазы в крови (в ФГБУ МГНЦ РАМН), а также по результатам молекулярно-генетического исследования (в ФГБУ НЦЗД РАМН).

Беременность и роды у матери пациента протекали физиологически; развитие ребенка до дебюта болезни соответствовало возрасту. Дебют заболевания отмечался в возрасте 10 лет (2009 г.), когда после физической нагрузки (занятия теннисом) у мальчика впервые появились боли в ногах. Боли носили нейропатический характер – жгучие, с локализацией на тыльной поверхности стоп, а впоследствии, при переходе на верхние конечности, – на тыльной поверхности кистей рук. После отдыха боли прошли, но после возобновления занятий теннисом снова появились в нижних конечностях, также отмечалось повышение температуры тела. Описываемые симптомы купировались после сна и отдыха.

Ребенок проконсультирован рядом специалистов в профильных медицинских учреждениях (ревматологом, педиатром, неврологом); ревматологического заболевания не выявлено, установлены диагнозы «рецидивирующая вирусная инфекция» и «термоневроз». Назначенная терапия седативными и сосудистыми препаратами не дала положительного эффекта.

В течение последующих 2 лет боли в конечностях стали возникать чаще и купировались только на фоне приема НПВС. С октября 2012 г. ребенок регулярно принимал нимесулид (по 50 мг 3 р/сут); при попытке отмены этого НПВС описываемые боли возникали постоянно, а их выраженность была интенсивной. В связи с дальнейшим усилением болей родители снова обратились к неврологу. Ребенок проконсультирован в ГКУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии Департамента здравоохранения города Москвы», где боли интерпретировали как акропарестезии, вследствие чего была заподозрена болезнь Фабри.

В лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБУ МГНЦ РАМН проведена энзимодиагностика, в ходе которой было обнаружено снижение активности альфа-D-галактозидазы, что явилось лабораторным подтверждением диагноза «болезнь Фабри». Таким образом, длительность диагностического поиска составила около 3 лет (диагноз «болезнь Фабри» установлен лишь по достижении ребенком возраста 13 лет 10 месяцев).

Молекулярно-генетическое исследование было проведено в лаборатории молекулярно-генетической диагностики ФГБУ НЦЗД РАМН. При этом у пациента и его матери обнаружена мутация с.1163Т > A в экзоне 7 гена GLA.

В дальнейшем мальчик обследовался и получал ферментозаместительную (агалсидаза альфа) и симптоматическую терапию в клинике ФГБУ НЦЗД РАМН. Перед началом лечения мальчик предъявлял следующие жалобы: жгучие боли в ладонях и стопах, ежедневные, очень интенсивные, купирующиеся приемом НПВС (нимесулид) на 6–8 часов или помещением рук и ног в холодную воду на короткое время; периодические подъемы температуры тела, сопровождающие боли в конечностях; снижение фона настроения, повышенная тревожность.

В ходе физикального осмотра у пациента была выявлена единственная ангиокератома (размером 1 × 1 мм) на левом плече, а при офтальмоскопии обнаружены дистрофические изменения роговицы. В биохимическом анализе мочи однократно зарегистрирована микропротеинурия.

При проведении целого комплекса лабораторно-инструментальных исследований (общий анализ крови и мочи, магнитно-резонансная томография головного мозга, эхокардиография, ультразвуковое исследование внутренних органов брюшной полости и почек, стимуляционная электронейромиография верхних и нижних конечностей) других патологических изменений со стороны различных органов и систем у пациента не выявлено.

Основой лечения болезни Фабри у описываемого пациента стало назначение препарата Реплагал. Реплагал вводили внутривенно, медленно, в дозе 0,2 мг/кг/сут (1 раз в 2 недели). В качестве средств симптоматической терапии использовали препараты прегабалин (Лирика) и нимесулид (Найз).

На фоне ферментозаместительной терапии Реплагалом у пациента зарегистрировано значительное уменьшение выраженности болевого и гипертермического синдромов, что позволило существенно снизить дозировку используемого НПВС (нимесулид), а затем полностью от него отказаться. Кроме того, у пациента отмечалось улучшение настроения, снижение уровня тревожности. Немаловажно, что у мальчика появилась возможность для продолжения обучения в общеобразовательной школе (до болезни ребенок был отличником), то есть имел место важный элемент социальной адаптации. Переносимость препарата была удовлетворительной, а нежелательных явлений, ассоциированных с его использованием, не зарегистрировано. В настоящее время состояние пациента удовлетворительное, он продолжает получать ферментозаместительную терапию препаратом агалсидазы альфа (Реплагал).

Альтернативные и эспериментальные виды лечения болезни Фабри

В настоящее время в стадии разработки находится так называемая сопровождающая молекулярная терапия, нацеленная на повышение активности дефицитарного фермента (альфа-галактозидаза А). При этом используются небольшие молекулы (пероральный путь введения), способствующие высвобождению из лизосом ошибочно захваченных ферментов, а также их транспортировке в эндоплазматический ретикулум. Следует отметить, что описываемый метод терапии считается эффективным лишь в отношении пациентов с остаточным уровнем активности специфического фермента [118].

В качестве других подходов к лечению болезни Фабри следует рассматривать генную терапию, трансплантацию гемопоэтических клеток, инфузионное введение галактозы, а также субстратредуцирующее лечение (ингибирование ранней стадии синтеза гликофосфолипидов) [119–123].

Все описываемые виды альтернативного лечения болезни Фабри остаются потенциальными терапевтическими стратегиями будущего, не верифицированными с позиций доказательной медицины. Основой доступного лечения является ферментозаместительная терапия препаратами альфа-галактозидазы А (агалсидаза альфа).

Заключение

Неврологическая составляющая болезни Фабри не менее значима, чем при других лизосомных заболеваниях. Для неврологов несомненный интерес представляют ранее опубликованные сообщения R. Schiffmann и соавт. [124] и L.B. Jardim и соавт. [125] об улучшении плотности интраэпидермальной иннервации и симпатических кожных рефлексов на фоне применения ферментозаместительной терапии болезни Фабри.

Необходим мультидисциплинарный подход к диагностике и терапии болезни Фабри у детей и подростков. При этой патологии пациентам требуется всестороннее обследование с привлечением детских неврологов, кардиологов, нефрологов, офтальмологов, дерматологов, генетиков и представителей других специальностей. Примером такого подхода является «Атлас редких болезней» [126], подготовленный коллективом сотрудников ФГБУ НЦЗД РАМН.